Введение к работе
Актуальності, проблемы. Лечение приобретенных апластических анемий (АА) до настоящего времени остается неразрешенной проблемой детской гематологии. Оптиматьпым методом лечения, при использовании которого удается полностью вылечим. >7()о больных , является аллогенная трансплантация костного мозіа і'ГКМ) от HLA-совместимого сиблинга (Bacigalupo A. 19X8)
Проведение грансплантации, однако, реально возможно только у 20-30 % пациентов, остальные не подлежат трансплантации п качесіве лечения "первой линии'' из-за отсутствия родственных HLA-совместимых доноров Использование для грансплантации альтернативных источников полипотеигных стволовых клеток (например, от HLA- идентичных неродственных доноров или гаплоидснт ичных несовместимых по 2-3 антигенам родственных допоров), сопряжены с высоким риском осложнений и пока не обеспечивают высокой выживаемости. Кроме того, поиск и подбор неродственного донора в системе национальных регистров доноров костного мозга занимает не менее полугода - время, которого у большинства пациентов с АА нет.
Применение иммуносупрессивной терапии с использованием антитимоцитарного глобулина (АТГ) началось после сообщения Malhe о восстановлении аутологичного гемопо'ла у больного, кондиционированного АТГ для ТКМ. АТГ оказался эффективным в 50% случаев при лечении больных с апластической анемией (Locasciulli А ,1990). Однако его исплользование связано со множеством проблем: препарат достаточно сложен в применении и может использоваться только в крупных гематологических центрах, имеющих опыт его применения; при введении препарата возможно развитие тяжелых осложнений; преїшрап.і, выпускаемые различными фирмами, пе стандартизованы и последнее, чіо также немаловажно, препарат достаточно дорогой и не всегда доступен а наших клиниках.
Таким образом, возникает острая необходимость в препарате, который был бы легко доступен, мог бы использоваться в клиниках различною уровня п >ффектигпосп, которого была бы сравнима с другими копсервашшы-и мл одами л^ :епи>' приобретенной апластической анемии Такчм пр.,- ::v .о-- і-' г::: ц-<' гнкл-ч'мо' с
(CsA), действие которого является специфичным в отношении предполагаемых патогенетических механизмов развития апластической анемии.
Сообщения об эффективности циклоспорина А появились в середине 80-х годов и к настоящему времени результаты его применения при АА совпадают с таковыми для АТГ: у 40-50% , получавших ионотерапию циклоспорином А, удается добиться полной или частичной гематологической ремиссии (Tong J, 1991). Однако, несмотря на уже достаточно длительный опыт применения циклоспорина А при АА, остается множество нерешенных вопросов в тактике его использования. К этим вопросам относятся:
эффективность циклоспорина А в педиатрической когорте больных
оптимальные дозы циклоспорина А и концентрации его в крови
тактика коррекции доз при возникновении побочных явлений
необходимая длительность применения циклоспорина А и тактика снижения доз целесообразность комбинации с другими препаратами, потенциально активными в лечении АА
Цель и задачи исследования: Целью настоящего исследования является проведение
клинико-лабораторной оценки эффективности использования циклоспорина А в
лечении приобретенной апластической анемии у детей и разработка на основании этого
оптимального режима его применения.
Поставленная цель определила необходимость решения следующих задач:
1.Оценить результаты лечения циклоспорином А детей с приобретенной АА
(частоту гематологического ответа, скорость ответа на терапию, общую выживаемость,
прогностические факторы, определяющие вероятность гематологического
ответа , частота рецидивов АА у ответивших больных).
2.Выявить оптимальную длительность лечения CsA.
3.Изучить возможности терапии циклоспорином А при рецидиве АА и специфические
особенности группы рецидивировавших пациентов.
4.Сравнить результаты лечения в группах больных, получавших монотерапию
циклоспорином А и комбинированное лечение с использованием CsA, преднизолона и
андрогенов.
5.0ценить токсичность терапии CsA.
Научная новизна. В проведенном исследовании впервые в мире оценена большая
группа детей (40 больных) с приобретенной апластической анемией, которые получили
полный курс лечения циклоспорином А или циклоспорином А в комбинации с низкими
дозами преднизолоиа и метандросіенолона в Научно-Исследовательском Институте
Детской Гематологии (НИИ ДГ) с момента начала применения циклоспорина Л в 1991
г. Проведенное исследование демонстрирует эффективность терапии ЛА
циклоспорином А, впервые оценивает долгосрочную выживаемость на
репрезентативной когоріе бо ч.ных. Показано, что неблагоприятными
прогностическими факторами, \ \\ дшаюшими выживаемость при приобретенной апластической анемии являются м .алший возраст пациентов (младше 5 лет) и диагноз сверхтяжелой апластической міемии. Доказана идентичная эффективность монотерапии CsA и комбинировагного лечения CsA, малыми дозами преднизолоиа и метандростенолоном. Выработан;- тактика коррекции дозировки препарата при выраженных проявлениях токсичности, что дает возможность применять его с минимальным риском побочных реакций. Впервые на большой группе пациентов изучены рецидивы апласгическои анемии после эффективной иммуносупрессивной терапии и разработана тактика лечения в случае рецидивов.
Научно-практическая ценность. Результаты проведенного исследования имеют важное значение для решения практических вопросов педиатрии и гематологии. Разработанные тактика терапии и режим постепенного длительного снижения доз позволяют достичь гематологического ответа на терапию в большем проценте случаев, чем при малой длительности лечения, а также избежать развития рецидивов. Временная отмена препарата при выявлении признаков угрожающей токсичности, особенно пефротоксичпости и возобновление его приема после купирования токсических явлений позволяет избежать серьезных осложнений и продолжить терапию до необходимого для гематологического эффекта срока без выраженных побочных реакций. Разработан.) тактика ведения пациентов с рецидивами, развивающимися на фоне отмены .течения или снижения дозы препарата. На основании сравнения групп, получавших монотерапию циклоспорином А и комбинированную терапию, преднизолон и метандростеиолон, с применением которых 'ч;чз:чім значительные побочные эффекты. ; еключень1 из терапии первого р« т.1
Разработанный протокол терапии приобретенных апластических анемий у детей с использованием циклоспорина А внедрен в практику и используется в отделении общей гематологии Республиканской Детской Клинической Больницы, отделении гематологии (N 14) ДКБ N1 и региональных гематологических центрах и гематологических отделениях гг. Пензы, Екатеринбурга и Хабаровска для лечения пациентов с АА, не подлежащих трансплантации костного мозга.
Апробация работы. Основные положения работы обсуждались в коллективах гематологических отделений РДКБ и ДКБ N1, а также были представлены на Первом конгрессе Европейской Гематологической Ассоциации (Брюссель, Бельгия, 1994 ), Международном конгрессе по иммуноинтервенции (Рим, Италия, 1996). Объем и структура работы. Диссертация построена по общепринятому типу, изложена на 98 страницах. Работа состоит из введения, литературного обзора, главы "Пациенты и методы", "Результаты исследования", обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал представлен 21 таблицей, 9 рисунками и 3 клиническими примерами. Список литературы содержит 125 источников (11 отечественных и 114 зарубежных).
