Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние десятилетия злокачественные новообразования детского возраста перестали рассматриваться как абсолютно фатальные (Румянцев А.Г, Владимирская Е.Б., 1995; Pui С.Н. etal., 1984; Reihm Н. etal., 1990;ReiterA. etal., 1994; Rivera G.K. etal., 1991). В результате внедрения в отечественную онкопедиатрическую практику современной программной полихимиотерапии (ПХТ) пятилетняя безрецидивная выживаемость пациентов в большинстве Российских клиник стала приближаться к международным показателям (Карачунский АИ., 1999; МаяковаН.В. идр., 2002; СамочатоваЕ.В. идр., 1999; Тигано-ва ОА. и др., 2001). Летальные исходы детей с гемобластозами связаны как с прогрессированием основного заболевания, таки развитием инфекционных и геморрагических осложнений. При переходе к более интенсивным схемам лечения инфекционные осложнения стали преобладать в структуре летальности детей с острым лейкозом (ОЛ) и лимфомами (Лф) (Smith S. et al., 1995). В течение последних 20 лет отмечается изменение спектра микроорганизмов, ответственных за инфекционный процесс у иммунокомпромитированных больных (Кля-соваГ.А идр., 2001). Неоднозначный теоретический и практический подходы к диагностике и лечению сепсиса у данной категории больных обусловливают значительные трудности при разработке адекватного терапевтического алгоритма.
Одной из наиболее успешных и репродуцируемых программ ПХТ
оказалась схема немецкой группы BFM, применяемая в оригиналь
ном виде в странах Западной Европы, а также с различными модифи
кациями в странах Латинской Америки, Азии и в странах бывшего
СССР, в том числе и в России. Однако, наряду со значительным объе
мом публикаций в зарубежной печати, посвященном анализу резуль
татов терапии по данным схемам, сообщений о комплексном иссле
довании инфекционных осложнений и о состоянии иммунной систе
мы ребенка на фоне такой терапии, крайне мало. В оригинальном про
токоле BFM-ALL-90 не предусматривался глубокий и комплексный
анализ иммунного статуса пациентов. Модификация протокола BFM-
ALL-90(M), применяющаяся на территории России, является ориги
нальной и отличается от других модификаций --
Все это подтверждает актуальность проведения клинико-имму-нологических исследований, а новые технологии лечения детей с ге-мобластозами диктуют необходимость разработки адекватных подходов кдиагностике и прогнозу развития инфекционных осложнений цитостатической терапии. Поиск путей решения этих вопросов и составил цель данной работы.
Цель исследования
На основании изучения особенностей инфекционных осложнений и сдвигов в иммунной системе удетей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и не-В-клеточными неходжкинскими лимфомами (не-В-НХЛ), получающих химиотерапию по протоколам BFM-ALL-90(M), разработать критерии прогноза развития инфекционных осложнений у этих детей.
Задачиисследования
Рассмотреть структуру, частоту и особенности инфекционных осложнений удетей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), в зависимости от пола, возрастай этапа лечения.
Выявить зависимость дебютов инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), от выраженности нейтропении и этапале-чения.
Исследовать этиологию инфекционных осложнений цитостатической терапии удетей с ОЛЛ и не-В-НХЛ.
Изучить изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), и их взаимосвязь с наличием инфекционных осложнений цитостатической терапии и выра-женностьюнейтропении.
Разработать математическую модель прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии удетей с ОЛЛ и не-В-НХЛ на фоне агранулоцитоза.
Научная новизна
В работе впервые рассмотрены структура, частота и особенности инфекционных осложнений удетей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), взависи-мостиотпола, возраста и этапа лечения. Выявлена зависимость дебю-
тов инфекционных осложнений цитостатической терапии у таких детей от выраженности нейтропении (НП) и этапа лечения. Исследована этиология инфекционных осложнений у данной категории детей.
Впервые изучены изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), и их взаимосвязь с наличием инфекции и выраженностью НП.
Обнаружено, что у детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, независимо от наличия инфекционного осложнения и выраженности НП, достоверно снижено количество лейкоцитов, Т-лимфоцитов и их субпопуляций, CD95, CD1 lb, CD 16, CD56 и HLA-DR-клеток, активность фагоцитоза, индуцированного НСТ-теста и лизосом нейтрофилов и повышено количество фенотипически незрелых клеток, содержание С2, СЗ, С4-компонентов комплемента и активность спонтанного НСТ-теста нейтрофилов. В случае развития инфекции у таких детей, независимо от содержания нейтрофилов в их крови, достоверно повышается относительное количество С034-КЛЄТОКИ уровень С5-компонента комплемента и снижается содержание IgG. Если инфекционное осложнение возникает на фоне выраженной НП, то у таких детей повышается относительное число С034-КЛЄТОК, общая гемолитическая активность комплемента и лизосом нейтрофилов и снижается интенсивность фагоцитоза нейтрофилов.
Впервые разработана математическая модель прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у данной категории больных. Отмечено, что наиболее информативными для прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии удетей с ОЛЛ и не-В-НХЛ с выраженной НП являются показатели, отражающие функциональную активность нейтрофилов, абсолютное количество лимфоцитов и их популяций - CD4/CD8, CD 16, CD25, CD95, HLA-DR-лимфоцитов, содержание СІ и С2 компонентов комплемента и уровень IgG.
Теоретическая и практическая значимость работы
На основании полученных данных об изменениях клеточного и гуморального звеньев иммунной системы удетей с ОЛЛ и не-В-НХЛ разработана математическая модель прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии. Этот метод дал возможность осуществлять раннюю диагностику и профилактику инфекционных
осложнений цитостатической терапии. Своевременное подключение сопроводительной терапии может уменьшить частоту и тяжесть инфекций у данной категории больных, снизить летальность, улучшить качество жизни детей в период лечения, уменьшить затраты на лечение, сократить сроки госпитализации, избежать задержек химиотерапии и увеличшь ее эффективность.
Положения, выносимые на защиту
У всехдетей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), развиваются инфекционные осложнения. При этом их дебют чаще возникает при нейтропении 1-Й степени, чем на фоне агранулоцитоза. Наиболее частыми возбудителями таких инфекций являются грампол ожительные кокки (из них чаще Streptococcus "viridans" group, Enterococcus spp., S. pyogenes.), реже - грамотрицательные палочки (из них чаще P. aeruginosa и Е. coli) и дрожжеподобные грибы.
У всехдетей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), независимо от наличия инфекционного осложнения и выраженности нейтропении, развиваются типичные сдвиги в иммунной системе, характеризующиеся снижением числа лейкоцитов, Т-лимфоцитов и их основных субпопуляций, поражением функций нейтрофилов и повышением числа фенотипи-ческинезрелыхклетокиуровняС2, СЗ, С4-компонентов комплемента. Характерной реакцией иммунной системы на инфекцию у таких больных является нарастание в крови количества С034-клеток, содержания С5-компонентакомплементаиснижение уровня IgG.
У детей с ОЛЛ и не-В-НХЛ, получающих программное лечение по протоколам BFM-ALL-90(M), с инфекционными осложнениями, возникшими на фоне агранулоцитоза, по сравнению с детьми с инфекционными осложнениями без агранулоцитоза, наблюдались более значительные изменения со стороны иммунной системы.
Наиболее информативными для прогноза развития инфекционных осложнений цитостатической терапии у детей с ОЛЛ и не-ВНХЛ с выраженной нейтропенией являются показатели, отражающие функциональную активность нейтрофилов, абсолютное количество лимфоцитов и ихпопуляций - CD4/CD8, CD 16, CD25, CD95, HIA-DR-лимфоцитов, содержание С1 и С2 компонентов комплемента и уровень IgG.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследований внедрены в клиническую практику онкогематологического центра Челябинской областной детской клинической больницы. Магериалы работы используются в учебном процессе на кафедрах микробиологии с курсом клинической лабораторной диагностики; детских болезней №2 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия МинистерстваЗдра-воохранения Российской Федерации».
Апробация работы и публикации
Основные положения работы доложены, обсуждены и опубликованы наХГУ Российской научной конференции "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологическихсостояниях" (Челябинск, 2000); конференции, посвященной 40-летию инфекционного отделения ЧелГМА "Актуальные вопросы инфекционной патологии" (Челябинск, 2001); VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002); Уконгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2002); IVмеждународной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2003); научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины" (Санкт-Петербург, 2003); 1-ой итоговой научно-практической конференции молодыхученых (Челябинск, 2003); Российско-Норвежской конференции по гематологии (Санкт-Петербург, 2003); III конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2003); International Society of Pediatric Oncology SIOP XXXV meeting (Cairo, Egypt, 2003); Н-ой итоговой научно-практической конференции молодыхученых, посвященной 60-летию образования ЧелГМА (Челябинск, 2004).
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.
Объем и структура диссертации
