Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 15
1.1 Аллергические заболевания в группе часто болеющих детей 14
1.2 Патогенез аллергических заболеваний в группе часто болеющих детей 23
1.3 Диагностика и современные тенденции в лечении часто болеющих детей с аллергическими заболеваниями и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки 27
Глава II. Материалы и методы 40
2.1 Клиническая характеристика обследованных детей 40
2.2 Программа- и этапы обследования 46
2.3 Методы лечения 52
2.4 Статистические методы-исследования 56
Глава III. Результаты исследований 57
3.1 Особенности преморбидного фона и заболеваний матерей часто болеющих детей с сезонным аллергическим ринитом, и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. Результаты ретроспективного анализа медицинской документации 57
3.2 Клинико-иммунологическая характеристика часто болеющих детей с сезонным аллергическим ринитом легкой и средней степени тяжести и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки до лечения 61
3.3 Влияние иммунотропных препаратов на клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей с сезонным аллергическим ринитом и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки 80
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 118
Выводы 130
Практические рекомендации 133
Список литературы 135
- Аллергические заболевания в группе часто болеющих детей
- Диагностика и современные тенденции в лечении часто болеющих детей с аллергическими заболеваниями и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки
- Особенности преморбидного фона и заболеваний матерей часто болеющих детей с сезонным аллергическим ринитом, и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. Результаты ретроспективного анализа медицинской документации
- Влияние иммунотропных препаратов на клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей с сезонным аллергическим ринитом и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки
Введение к работе
Актуальность темы. Группа ЧБД включает детей с частыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) в течение года, так и детей, страдающих повторными ОРЗ в течение длительного периода (Иванова В.В. и др., 1982; Коровина Н.А. и др., 2001). По классификации Института гигиены детей и подростков Министерства Здравоохранения РФ ЧБД относятся ко II группе здоровья (с отягощенным биологическим анамнезом, функциональными и морфологическими особенностями, то есть с риском развития хронического заболевания). ЧБД составляют от 20% до 65% детской популяции (Альбицкий В.Ю., Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 1998; 2004), при этом максимальный удельный вес приходится на детей младшего возраста до 7 лет. Частота аллергического ринита (АР) неуклонно растет (С.З.Пискунов, Г.З.Пискунов, 1991; Н.И.Ильина, 1996; В.Sibbald, 1993; H.Sampson, 1999 и др.), он диагностируется у 12-40% населения разных стран. У 35-40% больных АР диагностируется в сочетании с бронхиальной астмой (Н.И. Ильина, 2000; А.В.Емельянов, 2001; R.M.Sly, 1999; J.Corren, 1999).
Stachan (1989) считает, что инфекции в раннем возрасте тренируют иммунную систему, формируют Th1-тип иммунного ответа, оказывая защитный эффект против развития аллергии («гигиеническая гипотеза»). Дети с АЗ входят в группу риска не только по реализации аллергического генотипа, но и по рецидивированию вирусных и бактериальных инфекций (Takafuji S. et all., 2000; Баранов А.А., 1999; Таточенко и др., 2000, 2004; Аллахвердиева Л.И., 2006). Наиболее часто у ЧБД встречается патология верхних дыхательных путей (до 80%), за счет ОРЗ и ЛОР-заболеваний (Сорокин О.В., 2007; Стефании Д.В., 1996; Богомильский М.Р., 2007). Аллергическое воспаление, изменяя проницаемость слизистых, особенности врожденного иммунитета у детей, преобладание ответа Тh2-типа - способствуют частым ОРЗ (Гущин И.С., 1998; Ильина Н.И., 2000; Косарев В.В. и др., 2002; Myging N., 2000; Horak F., 2001). Для ответа Тh2-типа характерна выработка ИЛ-4, стимулирующего cинтез IgЕ, а для ответа Тh1-типа - синтез гамма-ИФН и ИЛ-2, необходимых для продукции IgG и клеток иммунологической памяти. Между Тh1- и Тh2-клетками существуют реципрокные отношения, реализуемые с участием гамма-ИФН и ИЛ-4 или ИЛ-10 (Reiner S.I. et all., 1995; Хаитов Р.М., 2002).
У детей с повторными ОРЗ возможна активация персистирующей инфекции (Бейсембаева Е.А.; 2000; Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2004). Показана активность антигенов (супераллергены) сапрофитных микроорганизмов (золотистый стафилококк, стрептококки, грибы кандида, нейссерия) (Балаболкин И.И., 1999, 2005; Булкина О.З., 2005; Busse W., 1997).
Факторами риска в развитии АЗ являются: повторные ОРЗ, искусственное вскармливание, дисбактериоз и нарушения желудочно-кишечного тракта, дисбиоз слизистых с очагами инфекции рото- и носоглотки, способствующие формированию бактериальной сенсибилизации (Смирнов Г.И. 1998, Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. 1999; Булгакова В.А., 2008г).
Этиологическими агентами у ЧБД могут быть аденовирусная, риносинцитиальная инфекция, вирусы гриппа и парагриппа, способствующие формированию повторных инфекций рото- и носоглотки и респираторного тракта (Егорова Н.Б. и др., 1987). Нарушение экологии, запаздывание развития иммунной системы, нарушения местного иммунитета, сенсибилизация к бактериальным аллергенам создают фон для развития повторных ОРЗ. Происходит формирование гиперреактивности бронхов, повышение синтеза IgE (Авербах М.М. 1995; Альбицкий В.Ю., Баранов А.А., 1986; Сизякина Л.П. и др., 2002).
Необходимость комплексной терапии ЧБД с АЗ подтверждена многочисленными исследованиями (Дайняк Л.Д., 1997; Быкова В.П., 1993, Гаращенко Т.И., 1999; Паттерсон Р., 2000; Винницкий М.Н., 2001; Хаитов Р.М., 2002). В последние годы в лечении АЗ изучают антигистаминный и противовоспалительный эффекты цетиризина, левоцетиризина, дезлоратадина (Arnold R. et all., 2005; Wang Y.H. et all., 2005;). Прием цетиризина (9-12 месяцев) снижает у детей с АД развитие бронхообструктивного синдрома, частоту бронхиальной астмы в 2,3 раза (Балаболкин И.И., 2004; Огородова Л.М. и соавт., 2005). В работе мы выбрали цетиризин (зиртек), который действует на обе фазы аллергологического ответа, обладает противовоспалительным эффектом, а в случае сочетания повторных ОРЗ с АР, АД, гиперреактивностью бронхов – уменьшает их проявления (Лусс Л.В., 2006; Kowalski M.L., Lewandowska A., Wozniak J. et all., 2005; Wang Y.H., Tache Y., Harris A.G., 2005). У обследованных ЧБД была выражена заложенность носа, зуд, чихание в период цветения, что потребовало назначения цетиризина, а у детей с САР средней степени тяжести (САР) – в сочетании с мометазон фуроатом. Были выбраны препараты, влияющие на синтез альфа- и гамма-ИФН или обладающие эффектом заместительной терапии: виферон, альфа-2-ИФН, как препарат системного действия с противовирусным и иммуномодулирующим действием; имудон, как топический иммуномодулятор, учитывая дисбиоз слизистых и персистенцию Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Candida albicans, и суперлимф, новый иммунотропный препарат, влияющий на синтез цитокинов и природных антибиотиков (Пчелинок С.В. и др., 2007). Имудон выбран, как препарат группы сравнения. Его прием повышает уровень ИФН в крови и гамма-ИФН в слюне (Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2001; Намазова Л.С. с соавт., 2005; Булкина О.З., 2009). Оценивалось влияние препаратов на иммунологические показатели, профилактику ОРЗ, обострение сопутствующих заболеваний и возможность назначения в комплексной терапии САР у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.
Безопасность и возможности назначения имудона и виферона в комплексной терапии САР у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки не изучены. Не найдено исследований о возможности применения суперлимфа у данного контингента детей.
Цель исследования: разработка схем применения иммуномодуляторов имудона, виферона, суперлимфа в комплексном лечении ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и интермиттирующим (сезонным) АР легкой и средней степени тяжести (САР).
Для решения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
-
Провести изучение преморбидного фона и особенностей раннего постнатального
периода у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести.
2. Изучить причинно-значимые аллергены при САР легкой и средней степени тяжести в группе ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.
3. Изучить показатели иммунной системы (субпопуляции лимфоцитов CD16+-, CD3+/CD4+-, СD3+/CD8+-, CD20+-, CD95+-, CD25+-, HLA-DR+-клетки), сывороточные IgA IgM IgG и IgЕ, уровни ФНО-альфа, альфа-ИФН и гамма-ИНФ в крови; показатели мукозального иммунитета (уровни в слюне s-IgA, IgA) и дисбиотические особенности слизистой рото- и носоглотки у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести до начала комплексной терапии.
4. Изучить клинические особенности и иммунологические показатели (CD16+-, CD3+/CD4+-, СD3+/CD8+-, CD20+-, CD95+-, CD25+-, HLA-DR+-клетки), сывороточные IgA IgM IgG и IgЕ, уровни ФНО-альфа, альфа-ИФН и гамма-ИНФ в крови; показатели мукозального иммунитета (уровни в слюне s-IgA, IgA) и дисбиотические особенности слизистой рото- и носоглотки у ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести при различных методах проводимой терапии: стандартной и комплексной с включением иммуномодулятора суперлимф.
5. В сравнительном исследовании оценить эффективность комплексного лечения ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести при различных методах проводимой терапии: стандартной и комплексной с включением иммунотропных препаратов (имудон, суперлимф, виферон).
6. Разработать предложения по оптимизации комплексного лечения ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести с включением иммунотропных препаратов (имудон, суперлимф, виферон).
Научная новизна. Впервые, на основании анализа, углубленного комплексного
клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования охарактеризованы ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести.
Выявлена роль преморбидного фона у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР: повышение у матерей частоты хронического тонзиллита, пиелонефрита, гастродуоденита, хронической герпес- вирусной инфекции, гинекологических заболеваний, отягощенного акушерского анамнеза. У 50% матерей наблюдались аллергические заболевания (поллиноз – 20%, АД - 12,5%, персистирующий АР – 30,0%, пищевая непереносимость – 10,0%).
Установлено, что в раннем постнатальном периоде 62% ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР были отнесены к группе риска, из них: перинатальное поражение ЦНС - у 69%; экссудативная (15%) и лимфатическая аномалии конституции - у 29%; функциональные расстройства кишечника - у 12,5% из них. У 31,6% ЧБД преобладало раннее искусственное вскармливание, у 45% ЧБД - отсутствие закаливания на 1-ом году жизни.
Показано, что в возрасте 5-7 лет эти дети составили группу ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР, характеризующуюся персистенцией инфекции и достоверным нарушением микробиоценоза слизистой. Микробный пейзаж рото- и носоглотки характеризуется преобладанием персистенции Staphylococcus aureus – у 71,2%, Сandida albicans – у 28,8%, Streptococcus hаemolуticus – у 50% пациентов. У 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 2-х и 3-х возбудителей.
Выявлено, что в спектре причинно-значимых аллергенов при САР легкой и средней степени тяжести у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки преобладают пыльцевые (100%) и аллергены домашней пыли и постельного клеща (69%).
У ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР нарушения иммунной системы характеризуются снижением количества Т-клеток (CD3+-, CD4+-клетки) - у 35-48%, сывороточного IgA – у 62,5%, гамма-ИФН – у 80%, альфа-ИФН – у 60%, повышением сывороточного IgG – у 62,5%, ФНО-альфа – 80,0% и IgE - у 100% детей. Мукозальный иммунитет характеризовался снижением s-IgA – у 85% детей.
Определены показатели для включения в комплексную терапию ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР, иммуномодулятора суперлимф, и показано его нормализующее влияние на клинические проявления и показатели иммунной системы: повышение CD4+-клеток, уровень спонтанного НСТ-теста, s-IgA в слюне, IgA, гамма- и альфа-ИФН, снижение уровня ФНО-альфа в крови и микробный пейзаж (в 3 раза cнижается высеваемость Staphylococcus aureus и Сandida albicans).
Впервые показана возможность профилактики прогрессирования очагов хронической инфекции рото- и носоглотки при включении в комплексное лечение иммуномодулятора суперлимф (уменьшение воспаления слизистых, гипертрофии аденоидов, уровня ФНО-альфа), снижение частоты ОРЗ в 2,5 раза, в 2,3 раза - частоты обострений хронического фарингита, в 2,2 раза – хронического тонзиллита, в 2,7 раза – хронического синусита.
Практическая значимость. Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Впервые охарактеризована группа ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, очагами хронической инфекции рото - и носоглотки и САР легкой и средней степени тяжести, требующая патогенетически обоснованных методов терапии. Показана роль преморбидного фона и особенностей раннего постнатального периода на формирование группы риска у детей по развитию повторных ОРЗ и САР на фоне нарушений иммунной системы.
Установлено, что при САР легкой и средней степени тяжести у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки показана комплексная терапия согласно рекомендациям ARIA.
Разработаны показания к назначению иммуномодулятора суперлимф в комплексной терапии ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР легкой и средней степени. Представлены клинико-лабораторные признаки эффективности комплексной терапии, характеризующиеся снижением частоты ОРЗ в 2,5 раза, обострений хронического фарингита - в 2,3 раза, хронического тонзиллита - в 2,2 раза, хронического синусита - в 2,7 раза, персистенции Staphylococcus aureus и Сandida albicans в 3 раза.
Важным для практического здравоохранения являются данные о том, что только после проведения адекватной комплексной терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, иммуномодулятор суперлимф, цетиризин и топический стероид мометазона фуроат (средняя степень тяжести САР), у ЧБД с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и САР, становится возможным проведение АСИТ – единственно эффективного и патогенетически обоснованного метода лечения АЗ.
Важное практическое значение имеют данные о возможности уменьшения прогрессирования очагов хронической инфекции рото- и носоглотки, воспаления слизистых рото- и носоглотки, гипертрофии аденоидов, уровня ФНО-альфа при включении в комплексное лечение иммуномодулятора суперлимф.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 7 научных статей и тезисов, включая 2 статьи в научных журналах и 5 тезисов, из них 1 тезисы в зарубежных изданиях. Материалы диссертации доложены и обсуждены на V съезде аллергологов и иммунологов СНГ ( 24-26 сентября 2006г., г. Пятигорск); XXVI международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (9-13 июня 2007г., Гетеборг, Швеция); III Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (22-23 сентября 2009г., г.Москва); VIII Конгрессе детских инфекционистов России (16–18 декабря 2009г., г. Москва).
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Диссертация напечатана на 155 страницах машинописного текста, включает 30 таблиц, 10 рисунков, 200 литературных источников, в том числе 148 отечественных и 52 зарубежных.
Аллергические заболевания в группе часто болеющих детей
Результаты многочисленных эпидемиологических исследований свидетельствуют, что каждый ребенок в среднем переносит от 3 до 5 эпизодов острого респираторного заболевания в год (ОРЗ), при этом определенная часть детской популяции подвержена повторным респираторным инфекциям. У детей с аллергией ОРЗ бывают чаще, чем у детей без аллергии, находящихся в тех же условиях, хотя большинство из них, даже без частых контактов, болеют ОРЗ, начиная со второго полугодия жизни, когда исчезают полученные от матери антитела к респираторным вирусам (К. Таточенко, 2006).
Детей, с повторными ОРЗ, принято выделять в группу диспансерного наблюдения - часто болеющих (ЧБД), при условии, что повторные вирусно-бактериальными респираторные инфекции не связаны со стойкими врожденными, наследственными или приобретенными патологическими состояниями (Альбицкий В.Ю., Баранов А.А., 1986; Маркова Т.П:, Чувиров Д.Г., 2001; Альбицкий В.Ю. и соавт., 2003; Котлуков В.К. и соавт., 2007; Самсыгина Г.А., 2005; Симованьян Э.Н. и соавт., 2007; Bellanti J.A., 1997; Hendley J.O., 1998). Согласно классификации Альбицкого В.Ю., Баранова А.А. (1986) группа ЧБД была выделена по критерию количества ОРЗ в различных возрастных группах. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. (2001) представили клинико-иммунологическую характеристику ЧБД,. с эпизодами ОРЗ. 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки. Эти дети заслуживают особого внимания, так как частые респираторные инфекции могут привести к срыву адаптационных механизмов, к функциональным нарушениям и способствовать раннему развитию хронической патологии.
По данным медицинской статистики количество детей из группы ЧБД составляет 15-40% (Альбицкий В.Ю. и соавт., 1986; Мигачева Н.Б., 2005; Самсыгина Г.А., 2002; Таточенко В.К., 1998). В зависимости от возраста, эпидемиологических и социальных условий удельный вес ЧБД в детской популяции может достигать 30-50% (Таточенко В.К., 1999; Коровина Н.А. и соавт., 2003; Mackin M.L., 1992). По современным эпидемиологическим данным, распространенность болезней органов дыхания у детей и подростков в 3-6 раз выше, чем у взрослых (Чучалин А.Г., 2000; Баранов А.А., 2003). Ежегодно в мире регистрируется более миллиарда случаев острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), которые, помимо непосредственного негативного влияния на организм, способствуют формированию хронической патологии. В структуре инфекционных болезней у детей удельный вес ОРЗ достигает 90% (Таточенко В.К., 2001)
Среди основных причин повышения частоты ОРЗ можно выделить две группы (Котлуков В.К. и соавт., 2007; Мигачева Н.Б. и соавт.,2005; Саидов М.З. и соавт., 2006):
а) связанные с изменениями иммунной- системы (курение родителей, особенно матерей, болезни- матери во время, беременности, наличие аллергического анамнеза в семье и предрасположенность к ТЬ2-типу иммунного ответа;
б) связанные с увеличением контактов с потенциальными возбудителями, которые в комплексе с изменениями иммунной системы приводят к очередному эпизоду ОРЗ (раннее начало посещения детского сада; широкие контакты внутри семьи и контакты семьи с окружающими; неоправданное назначение антибиотиков и антипиретиков; низкая санитарная культура и дефекты ухода за детьми; неблагоприятные социально-бытовые условия.
Исследования в, области. иммунопатогенеза гриппа и других- ОРЗ, убедительно доказали, что вирусы влияют на Т -, В-клетки, макрофаги, ЕК-клетки и нарушают сбалансированную систему цитокинов. Обусловленное гриппом, снижение показателей врожденного иммунитета и подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводят в свою очередь к обострению хронических заболеваний, а также к активации и возникновению вторичных бактериальных осложнений, что дает возможность рассматривать ОРЗ, как один из факторов, значительно повышающий заболеваемость и хронизацию сопутствующей патологии, и придает проблеме лечения и профилактики ОРЗ особую значимость и актуальность (Котлуков В.К. и соавт., 2007; Самсыгина Г.А., 2005; Самсыгина Г.А. и соавт., 2006; Симованьян Э.Н. и соавт., 2007). У детей повторные ОРЗ способствуют формированию хронической бронхолегочной патологии, гайморитов, тонзиллитов, отитов; обострению A3, могут быть причиной задержки психомоторного и физического развития, приводят к возникновению иммунологической недостаточности (Ершов Ф.И. и соавт., 2001). Новорожденные и дети первых месяцев жизни защищены полученными от матери антителами ко многим инфекциям и врожденным иммунитетом. Нейтрофильные лейкоциты детей первых месяцев жизни способны к фагоцитозу, но их мобилизация при воспалении в 2-3 раза ниже, чем у взрослых. В этом возрасте менее выражены цитотоксическая активность ЕК-клеток, продукция гамма-интерферона (гамма-ИФН), альтернативный путь активации системы комплемента. Продукция иммуноглобулинов (Ig) класса М у новорожденных мало отличается от таковой у взрослых, но продукция IgG и IgA снижена. У новорожденных и детей первых месяцев жизни иммунный ответ развивается преимущественно по Тп2-типу; в ответ на патоген у них вырабатывается в 10 раз меньше гамма-ИФН, чем у взрослых. У новорожденных также снижена продукция ИЛ-2; в то же время, продукция ИЛ-4 и ИЛ-5, стимулирующих синтез IgE выше, чем у взрослых (Ройт А. и соавт., 2000; Софронов В. В. и соавт, 2007; Ярилин А. А., 1999).
Считается, что частые ОРЗ у детей младшего возраста связаны с особенностью функционирования иммунной системы и периодом формирования адаптивного иммунитета. Некоторые авторы считают, что дети, с эпизодами ОРЗ до 10-24 раз в год, имеют признаки иммунодефицита, в частности, нарушения в гуморальном звене иммунитета (поликлональная активация В-лимфоцитов) в сочетании с дефектами функции нейтрофильных лейкоцитов, или дефицит Т-лимфоцитов (CD3+-, С04+-клетки). Другие исследователи считают, что имеет место лишь дисбаланс иммунной системы без признаков иммунной недостаточности. Факторы нарушения иммунитета у ЧБД можно разделить на эндогенные и экзогенные. К эндогенным, или медико-биологическим факторам, вызывающим нарушения в иммунной системе и способствующим формированию инфекционного синдрома в виде частых ОРЗ относятся: отягощенность в генетическом и акушерском анамнезе; хронические и острые инфекции у матери во время беременности; патологические роды; патология периода новорожденности; ранний переход на искусственное вскармливание низкоадаптированными смесями; частые заболевания на первом году жизни; наличие патологического преморбидного г фона; аллергические реакции и заболевания; длительный прием антибиотиков; инфекционные вирусные заболевания (Альбицкий В .Ю. и соавт., 2003; Борисов И.В., 2008; Балаболкин И.И . и соавт., 2005; Пальчик А.Б. и соавт., 2000; Коровина Н.А. и соавт.,2001; Тютюнник В.Л. и соавт., 2002; Тимощук Г.И. и соавт., 2004; Котлуков В.К. и соавт., 2007; Мигачева ч Н.Б. и соавт., 2005).
У 60-80% ЧБД с САР отмечается отягощенная наследственность со стороны родителей по хроническим заболеваниям ЛОР-органов или респираторного тракта, аллергическим или аутоиммунным заболеваниям. У них отмечена повышенная частота встречаемости группы крови Bs (III), особенно Rh-положительной, гаптоглобина HI-I, фенотипа HLA-B8; пролонгированные и частые ОРЗ, осложненные респираторными заболеваниями в 2 раза чаще выявляются у мальчиков носителей гена А (Н) группы крови, чем у девочек; снижение абсолютного количества CD4+-, CD3+-KneTOK и ИРИ отмечается у 34,6% ЧБД, в генотипе которых определяется HLA-B8. В организме таких детей в период клинической ремиссии остается выраженная воспалительная реакция, поддерживаемая персистенцией инфекционных агентов, что подтверждается ПЦР-диагностикой по выявлению ДНК-вирусов, повышением реакции клеток иммунной системы на митогены (поликлональная активация), а также высокими уровнями спонтанной и индуцированной продукции воспалительных цитокинов (ИЛ-1р\ ИЛ-6 и ФНО-альфа). В формировании иммунологических отклонений у детей определенную роль играет наличие той или иной антигенной детерминанты в фенотипе (HLA-A9, HLA-B7, HLA-В8; HLA-B35; HLA-DR2, HLA-DR3) (Котлуков В.К. и соавт., 2007; Самсыгина Г.А., 2005; Чебуркин А.В. и соавт., 1994; Огородова Л.М. и соавт., 2005; Александрова Ю.Н., 2007; Machura Е.И и соавт., 2007; Sehra S. и соавт, 2008; Караулов А.В., 1998; Локшина Э.Э. и соавт., 2006; Blumental M.N., 2004). Кроме того, доказано, что 36,4% ЧБД и 57% детей, имеющих патологию ЛОР-органов, были гомозиготами, тогда как гетерозиготность-обеспечивает стойкость организма к неблагоприятным факторам окружающей среды (Болдырева М.Н. и соавт., 2006; Александрова; Ю.Н.,, 2007; Локшина Э.Э. и соавт., 2006).
Диагностика и современные тенденции в лечении часто болеющих детей с аллергическими заболеваниями и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки
Диагностика САР легкой и средней степени тяжести включает сбор аллергологического анамнеза, клинические, функциональные и лабораторные методы обследования. При сборе анамнеза выявляется: наследственная предрасположенность к A3, связь с эндогенными и/или экзогенными факторами, определяются причинно-значимые аллергены (Алексеенко В.А., 2007; Фесенко Е.С., 2005; Лусс Л.В., 2005; Латышева Т.В., 2005; Пыцкий В.И., 1991; Балаболкин И.И., 2004; Балаболкин И.И. и соавт., 2005). Этапом диагностики являются кожные аллергологические пробы -предпочтительно прик-тесты или скарификационные пробы с неинфекционными аллергенами. Кожные пробы не проводят в период обострения A3 и любого другого хронического соматического заболевания, при острых инфекционных заболеваниях, длительной терапии кортикостероидами, при приеме антигистаминных препаратов и детям до 5 лет.
Провокационные тесты - способ диагностики A3, базирующийся на воспроизведении аллергической реакции на введение аллергена в шоковый орган. Выделяют следующие виды провокационных тестов: конъюнктивальный, интраназальный, ингаляционный, холодовой, тепловой, лейкоцитопенический, тромбоцитопенический- и экспозиционный. В педиатрической практике получил распространение элиминационный, тест — способ диагностики, основанный на прекращении контакта с предполагаемым аллергеном.
Лабораторные методы включают общеклиническое обследование: общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, определение общего и специфических IgE в сыворотке крови, а также специфических IgG к пищевым аллергенам (Балаболкин И.И., 2002; Боровик Т.Э. и соавт., 2007).
Определение сывороточных цитокинов, синтезируемых ТЪ2-клетками (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) указывает на развитие аллергического воспаления и прогноз A3 (Локшина Э.Э. и соавт., 2005).
Цитологическое исследование отделяемого из носа, глаз, мокроты выявляет наличие эозинофилов, что является косвенным подтверждением аллергической природы заболевания (Лусс Л.В., 2005).
Выбор протокола лечения зависит от нозологической формы A3, хотя существует единая концепция терапии, которая основывается на следующих принципах (Алексеенко В.А., 2007):
1. установление причинно-значимых факторов;
2. элиминация причинно-значимых аллергенов при их определении;
3. проведение мероприятий, направленных на купирование острого состояния;
4. базисная терапия антигистаминными препаратами последнего поколения и топическими кортикостероидами;
5. симптоматическое лечение;
Золотым стандартом этиотропной терапии A3 является аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) при наличии IgE-опосредованного аллергического воспаления, которая приводит к уменьшению клинических проявлений, потребности в лекарственных препаратах, снижению тканевой (органной) чувствительности к аллергену и неспецифической тканевой! гиперреактивности; уменьшению аллергического воспаления.
Существуют следующие методы АСИТ - пероральный, сублингвальныйп интраназальный, эндобронхиальный. В последние годы появились рекомбйнантные аллергены (в основном, пыльцевые), отдельные пептиды, аллергены в комплексе с адъювантами, аллерготропины на основе полиэлектролитов, аллергоиды. Разрабатываются методы терапии и профилактики аллергии на основе вакцин с использованием моноклональных антител: aHTH-IgE-антитела, анти-1Ь-4-антитела (Aires J.G. и соавт., 2004; Vignola A.M. и соавт., 2004; Левина Ю.Г., 2008; Н.П. Княжеская А.С. и соавт., 2007).
Проведение АСИТ у детей младшего возраста невозможно из-за возрастных особенностей организма; поэтому в педиатрии используют фармакотерапию, включая антигистаминные препараты и топические кортикостероиды. Длительный прием цетиризина (9-12 месяцев) предотвращает у детей с АД прогрессию бронхообструктивного синдрома, формирование БА, сокращая ее частоту в 2,3 раза (ЕТАС, 2007; Балаболкин И.И., 2004; Огородова Л.М. и соавт., 2005). В ряде исследований показана эффективность кромонов в педиатрической практике (Балаболкин И.И. и соавт., 2006). Проведение АСИТ затруднено у пациентов с очагами инфекции или сопутствующими заболеваниями.
В лечении АР и АД не всегда удается достигнуть стойкого клинического эффекта, что связано с особенностями патогенеза (Гущин И.С., 1997; Василов Р.Г., 1997; Балмасова И.П., Жестков А.В., 2000). Необходимость комплексной терапии A3 подтверждена клиническими, функциональными и морфологическими исследованиями (Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2002; Гаращенко Т.И., 2005; Винницкий М.Н., 2001).
Необходимость и актуальность разработки методов комплексного лечения не вызывает сомнений при сочетания A3 с инфекциями, включая методы иммунофармакотерапии для стабилизации состояния ребенка и подготовки к АСИТ. По данным Балаболкина И.И. и соавт. (2001) бактериальные лизаты снижают активность Th-2 лимфоцитов и способствуют снижению продукции общего и аллергенспецифических IgE, выраженности клинических проявлений A3.
В лечении инфекций у ЧБД с САР широко и часто неоправданно используется большое количество медикаментов, в том числе антипиретики и антибиотики, обладающие иммуносупрессивным действием и вызывающие дисбиоз слизистых. На фоне нарушений в иммунной системе назначение антибиотиков, противовирусных, противогрибковых и других химиотерапевтических средств не всегда эффективно, так как лекарственные препараты подавляют размножение возбудителя, а его полная ликвидация и выведение из организма происходит с участием иммунной системы. Учитывая роль иммунной системы в патогенезе повторных инфекций респираторного тракта, целесообразно проведение иммунореабилитационных мероприятий (Матеева А.Ю. и соавт., 2005; Перевощикова Н.К. и соавт., 2006; Самсыгина Г.А., 2004; Самсыгина Г.А. и соавт., 2005; Симваньян Э.Н., 2007; Стефани Д.В. и соавт., 1996). Иммунотропные препараты используют для профилактики частых ОРЗ у ЧБД (Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И., 1999; 2000; Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2008).
Большое внимание исследователи уделяют местному иммунитету, лимфоэпителиальным органам, составляющим систему MALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками), включая лимфаденоидное кольцо Вальдейера-Пирогова, глоточную и небные миндалины (Быкова В.П., 1999; Гаращенко Т.И., 2005). Показана роль лимфаденоидной ткани в обеспечении противоинфекционной защиты слизистых оболочек верхних дыхательных путей. У большинства детей обострению хронического аденоидита и тонзиллита предшествует ОРЗ, чаще аденовирусная инфекция. Специфическое аллергологическое обследование у 95% взрослых людей с хроническим аденоидитом и тонзиллитом показало сенсибилизацию к стафилококку (Пискунов Г.З., 1991).
В табл. 1 представлены иммунотропные препараты, разрешенные к применению в педиатрии (Т.П.Маркова, 2008). К иммунотропным препаратам относятся бактериальные лизаты, препараты тимуса естественного и синтетического происхождения, интерфероны, индукторы синтеза интерферонов и т.д. Механизм действия препаратов различных групп имеет ряд особенностей. Препараты тимического происхождения нормализуют количество и функциональное состояние Т-клеточного звена, стимулируют синтез цитокинов. Препараты тимического происхождения показаны в комплексной терапии при иммунодефицитных состояниях с нарушениями Т-клеточного звена, "включая первичные, так и вторичные иммунодефицита, на фоне хирургических вмешательств, травм, химио- или радиотерапии (Козлов В.А.,2004; Петров С.С. и соавт, 2005; Хаитов P.M. и соавт., 2005; Щербак В.А. и соавт., 2005). Назначение иммунотропных препаратов без учета механизма их действия и патогенеза заболевания может привести к дисбалансу иммунной системы. При выборе схемы терапии в конкретной клинической ситуации следует учитывать индивидуальные особенности организма ребенка, анамнез, клиническое состояние и анализ иммунологических нарушений (Козлов В.А., 2004; Петров С.С. и соавт, 2005).
Особенности преморбидного фона и заболеваний матерей часто болеющих детей с сезонным аллергическим ринитом, и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. Результаты ретроспективного анализа медицинской документации
Нами обследовано 120 детей в возрасте от 5 до 7 лет страдающих САР легкой и средней степени тяжести, из группы ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. По половому признаку контингент обследованных детей состоял из 58 мальчиков (48,4 %) и 62 девочек (51,6 %). Все дети находились на диспансерном наблюдении.
При анализе анамнестических данных обнаружено, что у подавляющего большинства детей (90%) имеется отягощенный преморбидный фон. Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт, осмотр и опрос матерей основной и контрольной группы.
Наиболее часто у матерей обследуемого контингента детей было зарегистрировано: отягощенный акушерский анамнез в 100%; соматические заболевания - в 70%; инфекционные заболевания - в 60% и аллергические заболевания - в 50% случаев, см. рис. 1.
В табл. 3 представлены сопутствующие заболевания матерей у ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки в сравнении с контрольной группой. Необходимо отметить склонность матерей к ОРЗ (20%), более частый прием антибиотиков (16,6%) в период беременности, разница достоверна (%" 3,8; р 0,05) при сравнении с контрольной группой. Достоверна разница в частоте хронического тонзиллита (23,3%), пиелонефрита (12,5%), гастродуоденита (12,5%), хронической герпес вирусной инфекции (50%), гинекологических заболеваний и отягощенного акушерского анамнеза (100%) при сравнении с контрольной группой (%2 3,8; р 0,05). У 50% матерей детей с САР из группы ЧБД, наблюдались A3 (поллиноз (в 20% случаев), АД, круглогодичный аллергический ринит, пищевая непереносимость), разница достоверна при сравнении с матерями детей контрольной группы.
В контрольной группе детей у 20% матерей диагностированы A3, в том числе поллиноз - в 10% случаев (х 3,8; р 0,05). В постнатальном периоде 75 (62%) детей были отнесены к группе риска, см. табл. 4. С наибольшей частотой регистрировались: перинатальное поражение ЦНС (в 57,5%), экссудативная (в 15%) и лимфатическая аномалии конституции (в 29%), функциональные расстройства кишечника (в 12,5%), раннее искусственное вскармливание (в 31,6%), нерегулярность прогулок (40%) (х 3,8; р 0,05). Следует отметить, что в 52,5% случаев было выявлено сочетание нескольких неблагоприятных факторов у детей с САР из группы ЧДБ. Статистически достоверно, что большее количество ЧБД с САР, повторными респираторными инфекциями и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки относится к группам риска по сравнению с контрольной группой, включая перинатальное поражение ЦНС, лимфатическую аномалию конституции, анемию, патологию желудочно-кишечного тракта, см. рис. 2.
Особенности преморбидного фона у детей с САР, повторными респираторными инфекциями и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. Таким образом для ЧБД с САР легкой и средней степени тяжести, частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции носо- и ротоглотки характерен преморбидный фон, более частые заболевания матерей: гинекологические заболевания и отягощенный акушерский анамнез (100%), хроническая герпес вирусная инфекция (50%), наличие аллергических заболеваний (50%) (поллиноз, АД, круглогодичный АР, пищевая непереносимость). Поллиноз наблюдали только у 20% матерей детей контрольной группы. Необходимо отметить склонность матерей ЧБД к ОРЗ (20% ), более частый прием антибиотиков в период беременности (16,6%) при сравнении с контрольной группой детей. Достоверна разница в частоте хронического тонзиллита, пиелонефрита, гастродуоденита, гинекологических заболеваний. В постнатальном периоде 62% детей были отнесены к группе риска: перинатальное поражение ЦНС - в 57,5%; экссудативная (15%) и лимфатическая аномалии конституции - в 29%;. функциональные расстройства кишечника - в 12,5%; раннее искусственное вскармливание - в 31,6%-случаев. В 52,5% случаев было выявлено сочетание нескольких неблагоприятных факторов. У 31,6% преобладало раннее искусственное вскармливание, у 45% ЧБД - отсутствие закаливания на 1-ом году жизни. Учитывая полученные результаты целесообразно формирование группы диспансерного наблюдения с учетом особенностей преморбидного фона и постнатального периода детей.
Влияние иммунотропных препаратов на клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей с сезонным аллергическим ринитом и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки
Учитывая изменения показателей иммунной системы у ЧБД с САР и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, целесообразно изучение возможностей назначения в системе комплексного лечения иммунотропных препаратов, влияющих на синтез цитокинов, альфа-ИФН и гамма-ИФН или заместительной терапии ИФН. Были выбраны: имудон, как препарат группы сравнения, он повышает уровень ИФН в крови и гамма-ИФН в слюне (Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2001; Намазова Л.С. с соавт., 2005; Булкина О.З., 2009) и его получали дети 1-ой подгруппы; суперлимф, как препарат, влияющий на синтез цитокинов и природных антибиотиков, его получали дети 2-ой подгруппы; виферон, как препарат, содержащий альфа-2-ИФН,, получали дети 3-ьей подгруппы. Оценивалось влияние препаратов- на иммунологические показатели, профилактический эффект на частоту ОРЗ и обострения сопутствующих заболеваний и возможность назначения иммуномодуляторов в комплексной терапии ЧБД с САР. Профилактический эффект препаратов оценивали при диспансерном наблюдении детей через 3 (1 курс иммунотропных препаратов), 6 месяцев (2 курса) и через год (3 курса) наблюдения. В табл. 14 представлена динамика показателей клеточного иммунитета у ЧБД с САР в сравнении с показателями до лечения и клинически здоровыми детьми. В 1-3-ьей подгруппе, получавших имудон, виферон или суперлимф, не отмечено существенной динамики гематологических, биохимических показателей и результатов общего анализа мочи. Не отмечено выраженной динамики показателей клеточного иммунитета в 1-3-ьей подгруппах после курса иммунотропных препаратов. Относительное и абсолютное количество CD25+- и СБ95+-клеток в 1-3-ьей подгруппах и группе сравнения у ЧБД с САР остается выше, чем в контрольной группе клинически здоровых детей. Показатели в 1-3-ьей подгруппах между собой значительно не отличались. Сохраняется тенденция к снижению абсолютного количества CD3+- и С04+-клеток в 1-3-ьей подгруппах и группе сравнения, но разница не была статистически достоверна. В табл. 15 представлена динамика показателей гуморального и мукозального иммунитета у ЧБД с САР и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, получавших имудон или суперлимф, или виферон до лечения и через 3 месяца наблюдения (1 курс иммунокоррекции), показатели группы сравнения и клинически здоровых детей.
Уровень IgA (р 0,05) и slgA (разница не достоверна) в крови повышался во 2-ой и 3-ьей подгруппах в сравнении с показателями до лечения и группой сравнения. В 1-2-ой подгруппе и группе сравнения уровень IgA и slgA, IgM остаются ниже контрольной, группы (р 0$5). Уровень JgM в крови повышается в-3-ьей подгруппе (разница не достоверна) в сравнении с показателями до лечения. Динамика сывороточного IgG была незначительной. Динамика общего IgE была не достоверна, уровень остается выше, чем у клинически здоровых детей (р 0,05). Динамика уровня ЦИК так же не была достоверной, уровень во всех подгруппах выше, чем у клинически здоровых детей. Уровень IgA и slgA в слюне выше показателей до лечения в 1-3-ьей подгруппах (р 0,05), но не в группе сравнения.
Во всех подгруппах и группе сравнения IgA и slgA ниже, чем у клинически здоровых детей (р 0,05). Уровень IgG в слюне ниже показателей до лечения в 1-3-ьей подгруппах (р 0,05), в группе сравнения снижения не наблюдалось. В табл. 16 продемонстрировано влияние имудона, суперлимфа и виферона на показатели макрофагально-фагоцитарного звена у детей с САР, частыми респираторными заболеваниями и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки через 3 месяца наблюдения. Показатели спонтанного НСТ-теста нейтрофильных лейкоцитов в подгруппах и группе сравнения значительно не изменялись и оставались выше, а показатели стимулированного НСТ-теста и коэффициента стимуляции нейтрофильных лейкоцитов - ниже показателей клинически здоровых детей (р 0,05). Показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста моноцитов, коэффициента стимуляции в 1-2-ой подгруппах и группе сравнения значительно не изменялись и оставались ниже показателей клинически здоровых детей (р 0,05). В 3-ьей подгруппе, получавшей виферон показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста моноцитов (р 0,05), коэффициента стимуляции (разница не достоверна) были выше, чем до лечения.
В табл. 17 показана частота эпизодов ОРЗ в 1-3-ьей подгруппах и группе сравнения за 3 месяца наблюдения. В 1-3-ьей подгруппах эпизодов ОРЗ не было у большего количества детей, чем в группе сравнения (%2 3,8; р 0,05). Количество детей с 3 и 4 эпизодами ОРЗ было больше, асі эпизодом» ОРЗ — меньше в группе сравнения за 3 месяца наблюдения (%2 3,8; р 0,05). Обострения САР в 1-3-ьей подгруппах были связаны с периодом цветения, в группе сравнения число детей с обострением было больше (х2 3,8; р 0,05), что связано со сроками проявления САР. Выраженных обострений АД, требовавших назначения кортикостероидных мазей за 3 месяца в 1-3-ьей подгруппах и группе сравнения не наблюдалось.
В табл. 18 представлена динамика показателей клеточного иммунитета у ЧБД с САР и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки через 6 месяцев наблюдения (2 курса иммунокоррекции) в сравнении с показателями до лечения и клинически здоровыми детьми. У детей в 1-3-ьей подгруппах, получавших имудон, виферон или суперлимф, не отмечено существенной динамики гематологических показателей. Отмечена тенденция повышения относительного и абсолютного количества CD3+-iaieTOK в 1-3-ьей подгруппах после курса иммунотропных препаратов (разница не достоверна). Относительное количество CD4 -клеток в 3-ьей подгруппе достоверно повышалось после 2-х курсов виферона, в 1-2-ой подгруппах динамика не достоверна. Относительное и абсолютное количество CD25+- и СБ95+-клеток у ЧБД с САР в 1-3-ей подгруппах и группе сравнения остается выше, чем в контрольной группе клинически здоровых детей. Относительное и абсолютное количество CD25 -клеток в 3-ьей подгруппе снизилось по сравнению с показателями до лечения (р 0,05). Остальные показатели в 1-3-ьей подгруппах ЧБД с САР между собой значительно не отличались. Сохраняется тенденция к снижению абсолютного количества CD4+-iaieTOK в 1-3-ьей подгруппах и группе сравнения, но разница не была достоверна.
Табл. 19 демонстрирует динамику показателей гуморального и мукозального иммунитета у ЧБД с САР и очагами хронической инфекции рото - и носоглотки через 6 месяцев наблюдения. Уровень IgA в 2-3-ьей подгруппах и уровень slgA в 1-3-ьей подгруппах - выше начальных и показателей в группе сравнения (р 0,05). Уровень сывороточного IgM и IgG значительно не изменялись. Уровень сывороточных IgA, s-IgA, IgM и IgG в группе сравнения остается ниже контрольной группы (р 0,05). Отмечается тенденция к снижению общего IgE во всех подгруппах и группе сравнения, разница не достоверна. Уровень ЦИК во 2-ой и 3-ьей подгруппе (разница не достоверна) снизился по сравнению с начальными показателями. В 1-2-ой подгруппах и группе сравнения уровень ЦИК остается выше, чем в контрольной группе (р 0,05). Уровень IgA и s-IgA в слюне выше показателей до лечения в 1-Зьей подгруппах (р 0,05), но не в группе сравнения. Во всех подгруппах и группе сравнения IgA и s-IgA ниже, чем у клинически здоровых детей (р 0,05). IgG,в слюне через 6 месяцев ниже, чем до лечения в 1-3-ьей подгруппах (р 0,05), в группе сравнения не снижался.
В табл. 20 отражена динамика показателей макрофагально-фагоцитарного звена у ЧБД с САР и очагами хронической инфекции рото- и носоглотки через 6 месяцев наблюдения. Показатели спонтанного НСТ-теста нейтрофильных лейкоцитов в 1-ой и 3-ьей подгруппах снизились по сравнению с начальными (р 0,05), в 3-ьей подгруппе приблизились, а в 1-ой и 2-ой подгруппах превышают показатели клинически здоровых детей. В группе сравнения показатели оставались выше нормы. Показатели стимулированного НСТ-теста и коэффициента стимуляции нейтрофильных лейкоцитов остаются ниже клинически здоровых детей (р 0,05). Показатели стимулированного НСТ-теста моноцитов в 1-3-ьей подгруппах, коэффициента стимуляции в 1-2-ой подгруппах и группе сравнения оставались ниже показателей клинически здоровых детей (р 0,05). В 3-ьей подгруппе, получавшей виферон показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста моноцитов, коэффициента стимуляции (р 0,05), чем до лечения.
