Оптимизация комплексного лечения круглогодичного аллергического ринита, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки Булкина Ольга Зауровна

Содержание к диссертации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Патогенез аллергического ринита
1.2. Клиника и диагностика аллергического ринита
1.3. Комплексное лечение аллергического ринита
1.4. Применение топических иммунотропных препаратов в комплексном лечении аллергического ринита
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика больных
2.2. Программа и этапы обследования
2.3. Методы лечения больных
2.4. Статистические методы исследования
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Клинико-иммунологическая характеристика больных КАР до лечения
3.2. Данные клинического и функционального обследования больных КАР до лечения
3.2.1. Данные бактериологического обследования
3.2.2. Результаты лабораторных методов аллергодиагностики
3.2.3. Результаты оптической эндоскопии
3.2.4. Исследование эозинофилов в периферической крови и назальном секрете
3.2.5. Исследование функции носового дыхания
3.3. Клинико-иммунологическая характеристика больных КАР, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, получавших дезлоратадин
3.3.1. Выраженность симптомов аллергического ринита
3.3.2. Данные клинического наблюдения за эффективностью лечения у больных, получавших дезлоратадин
3.3.3. Иммунологические показатели периферической крови и слюны у больных, получавших дезлоратадин
3.4. Клинико-иммунологическая характеристика больных КАР, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, получавших сочетанное лечение дезлоратадином и имудоном
3.4.1. Выраженность симптомов аллергического ринита
3.4.2. Данные клинического наблюдения за эффективностью лечения больных, получавших дезлоратадин и имудон
3.4.3. Иммунологические показатели периферической крови и слюны у больных, получавших дезлоратадин и имудон
3.5. Клинико-иммунологическая характеристика больных КАР, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, получавших сочетанное лечение дезлоратадином, имудоном и беклометазона пропионатом
3.5.1. Выраженность симптомов аллергического ринита
3.5.2. Данные клинического наблюдения за эффективностью лечения больных, получавших дезлоратадин, имудон и беклометазона пропионат
3.5.3. Иммунологические показатели периферической крови и слюны у больных, получавших дезлоратадин, имудон и беклометазона пропионат
3.6. Сравнительная оценка эффективности лечения больных, получавших в комплексном лечении дезлоратадин, или дезлоратадин и имудон, или дезлоратадин, имудон и беклометазона пропионат

Введение к работе

Актуальность темы.

Частота аллергического ринита (АР) неуклонно растет, по данным литературы (А.Д.Адо, 1983; З.Пискунов, Г.З.Пискунов, 1991; Н.И.Ильина, 1999; B.Sibbald, 1993; H.Sampson, 1999 и др.) АР встречается у 12-40% населения в разных странах. За последние 20 лет заболеваемость среди взрослого населения возросла в три раза (M.N. Upton et all, 2000). АР, по мнению ряда авторов (А.Д.Адо, 1978; Y.Maccay, 1991; N.Mygind et all, 1997; H.A.Sampson, 1999) является заболеванием цивилизованного общества, выявлена предрасположенность у людей с высоким материальным уровнем жизни, заболевание широко распространено среди городского населения. АР диагностирован у 20-30% населения Великобритании, 40% населения Австралии (B.Lundback, 1998). «Эпидемический» рост аллергических заболеваний очевиден (Н.И.Ильина, 2004; Pauwels К., 1978; Mygind N., Lidyold Т., 1997). Ряд исследователей полагают, что повышение заболеваемости может быть связано с воздействием аллергенов, содержащихся в различных пищевых добавках. Уменьшение в пищевом рационе антиоксидантов способствует снижению продукции гамма-ИФН, а преобладание в пище омега-6 над омега-3 жирными кислотами способствует усилению продукции ПГ Е-2, что приводит к сдвигу иммунного ответа в сторону Th-2 типа (Т. Hirsch, G.Kempe, 1999). Экологические факторы и загрязнение окружающей среды, создавая триггерный эффект, могут усиливать IgE-опосредованную сенсибилизацию (S.Takafuji et all, 2000).

Strachan (1989) считает, что инфекции в раннем детстве оказывают защитный эффект против развития аллергии в более старшем возрасте («гигиеническая гипотеза»). N. Migind (1997) предложил гипотезу дисбаланса Th-l/Th-2, объясняющую быстрый рост аллергических заболеваний в городах с высоким уровнем жизни и низким уровнем загрязнения и инфекций. С другой стороны, нарастание синтеза и уровня прогестерона в популяции способствует преобладанию Th-2 типа иммунного ответа, что теоретически может способствовать развитию аллергии (М.Р. Piccini et all, 1995).

АР относится к заболеваниям, которые, хотя и не приводят к стойкой утрате трудоспособности, но развивается в молодом возрасте и отрицательно влияет на качество жизни (Н.А. Арефьева, 1996; И.П. Балмасова, А.В.Жестков, 2000; E.F Juniper, 1998; B.Cuffel et all,1999). У 35-40% больных АР сочетается с бронхиальной астмой (Н.И. Ильина, 2001; А.В.Емельянов, 2001; R.M.Sly, 1999; J.Corren, 1999). Сочетание этих заболеваний может варьировать: при атопической бронхиальной астме АР диагностируется у
95,5% больных, при АР астма встречается в 35-40% случаев (Б.М.Блохин, 1997; А.В.Жестков, 1999; Н.И.Ильина, 2001; J.Bousquet et all, 1999). АР предшествует бронхиальной астме в 45,3-83,3%, дебютом является бронхиальная астма — в 1,1-20%, а в 5,3-6,6% случаев оба заболевания развиваются одновременно (СИ. Овчаренко и др., 1997; М.М.Омеров, 1999; Н.И. Ильина, 2001; А.В.Емельянов, 2001; N.Mygind, 1993; J.Bousquet et all, У больных персистирующим АР (круглогодичный АР, КАР) часто выявляется полисенсибилизация к нескольким группам аллергенов — бытовым, пыльцевым, эпидермальным, грибковым, бактериальным. Такой аллергический фон определяет более тяжелое и длительное течение болезни, торпидность к лечению, выраженность аллергического воспаления. Известно, что провоцирующим обострение фактором может быть инфекция. Кокковая флора, оказывая цитопатическое действие на слизистые оболочки дыхательных путей, способствует поддержанию местного воспалительного процесса (М.Я.Студеникин, И.И.Балаболкин, 1998). Стафилококковый протеин A (SP А) и стафилококковый энтеротоксин (TSST-1) в качестве суперантигенов могут стимулировать синтез IgE (M.F. Hofer, RJ. Harbeck, P.M. Schlievert, D.Y. Leung, 1999; GJ. Silverman, C.S. Goodyear, 2002).

Традиционно лечение аллергических заболеваний связано с базисной терапией (антигистаминные препараты, кромоны, назальные
кортикостероиды), направленной на подавление аллергического процесса в шоковом органе, но такая терапия не оказывает влияния на течение сопутствующих инфекций, часто осложняющих течение АР. Перспективны методы иммунотерапии, влияющие на Th-l/Th-2 дисбаланс.

Патогенетическим методом является аллерген специфическая иммунотерапия (АСИТ), эффективность которой может достигать 80-90% и более (И.С. Гущин, 2002). АСИТ необходимо проводить в течение нескольких лет, соблюдая строгий протокол лечения. Проведение АСИТ часто невозможно у пациентов, имеющих очаги инфекции, живущих в отдаленных районах или имеющих другие противопоказания. Такие больные нуждаются в разработке методов иммунофармакотерапии. Например, бактериальные лизаты, модулируя иммунный ответ, повышая активность Th- 1 лимфоцитов и снижая активность Th-2 лимфоцитов, могут способствовать снижению продукции общего и аллергенспецифических IgE и выраженности клинических проявлений атопии (И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова и др., Несмотря на многообразие методов лечения, не всегда удается достигнуть стойкого клинического эффекта, что усугубляется сложностью патогенеза АР (И.С. Гущин, 1997; Р.Г. Василов, 1997; И.П. Балмасова, А.В.Жестков, 2000; П.Брандтзэг, 1996 и др.). Необходимость комплексной терапии АР подтверждена многочисленными клиническими, функциональными и морфологическими исследованиями (Л.Б. Дайняк, 1979; В.П. Быкова, 1993; Г.З. Пискунов, А.С. Лопатин, 1999; Т.И. Гаращенко, 1999; М.Е. Виницкий, 2001 и др.). Разработка адекватного и комплексного лечения АР, которое, наряду с эффективностью, было бы максимально безопасным, является актуальной проблемой.

По данным Кейт П. и Лусиук Д. (2006), применение дезлоратадина или сочетания дезлоратадина и назального кортикостероида эффективно при лечении сезонного аллергического ринита. Течение аллергического заболевания сопровождается развитием аллергического воспаления, а при сочетании с инфекциями присоединяется инфекционное воспаление, которое усугубляет тяжесть и затрудняет лечение. В последние годы в комплексе изучаются антигистаминный и противоспалительный эффекты дезлоратадина, цетиризина, левоцетиризина (R.Arnold et al., 2004; M.L.

Kowalski et al., 2005; Y.H. Wang et al., 2005).

Актуальной проблемой является разработка методов лечения КАР средне-тяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, когда проведение АСИТ невозможно, а фармакотерапия разработана недостаточно. Часть обследованных нами больных проживает в Самарской области, что затрудняет проведение АСИТ. Не изучены особенности мукозального иммунитета, цитокиновый профиль, выраженность воспаления и заложенности носа в сравнении с КАР, не осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

В комплексное лечение больных КАР средне-тяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, нами были включены дезлоратадин, беклометазона пропионат и имудон. В 2003г., начало нашего исследования совпало с клиническими испытаниями в нашей стране, и мы впервые изучили возможность применения дезлоратадина при КАР средней и тяжелой степени тяжести с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки. Было отдано предпочтение дезлоратадину, который действует на обе фазы аллергического ответа, подавляет заложенность носа, обладает противовоспалительным эффектом, а в случае сочетания АР с гиперреактивностью бронхов уменьшает ее (M.L.

Kowalski, A. Lewandowska, J. Wozniak et al., 2005; Y.H. Wang, Y. Tache, A.G.

Harris, 2005;). При КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки противовоспалительный эффект препарата не изучен.

Применение топических стероидов для лечения АР средней тяжести и тяжелого течения известно, но применение препаратов в комплексе с дезлоратадином при сочетании АР и инфекций не изучено. Мы выбрали беклометазона пропионат, учитывая выраженный противовоспалительный эффект, что важно при сочетании аллергического и инфекционного воспаления, а также учитывая экономические возможности больных. В доступной литературе мы не нашли данных о сочетанном назначении дезлоратадина и назального кортикостероида в комплексном лечении КАР, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки и дисбиозом слизистых.

Последние годы изучается возможность влияния бактериальных лизатов на Thl/Th2 тип иммунного ответа при аллергических заболеваниях.

Изучение возможности назначения имудона в комплексной терапии КАР и его влияния на цитокиновый профиль, Thl/Th2 тип иммунного ответа актуально и при КАР с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки не изучено. Имудон был включен в комплексное лечение, как топический иммуномодулятор, механизм действия которого направлен на профилактику повторных эпизодов инфекций ротоглотки и уменьшение инфекционного воспаления. В состав имудона входят лиофилизированные микробные лизаты, в том числе стрептококки группы A (S 107, S170), группы В (S 218), группы В (S 19, S 226), Staphylococcus aureus, Candida albicans, что показано нашим пациентам для формирования специфического иммунитета против этих возбудителей, активации врожденного иммунитета через TLR рецепторы, а наличие в препарате лизатов Lactobacillus acidophilus, L.helveticus, L.lactis, L.fermentatum способствует нормализации дисбиоза слизистых.

Цель исследования — оценка клинической эффективности комплексной терапии с включением топического иммуномодулятора у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить частоту встречаемости КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки по обращаемости в СОКБ им. М.И. Калинина.

2. Изучить особенности спектра причинно-значимых аллергенов и клиническую характеристику больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

3. Исследовать показатели мукозального иммунитета и дисбиотические особенности слизистой рото- и носоглотки у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки до и после различных методов терапии: стандартной и комплексной с включением топического иммуномодулятора имудона.

4. Изучить особенности иммунологических показателей (субпопуляции лимфоцитов CD3+-, CD3+/CD4+- CD3+/CD8+-, СОЗ+/ОЭ19+-клетки, сывороточные IgA, IgG IgM и IgE, показатели фагоцитоза, уровни в слюне s-IgA, IgA, IgG, ФНО-альфа, ИЛ-4, гамма-ИФН, соотношение гаммаИФН/ИЛ-4;) у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки при различных вариантах течения заболевания и методах проводимой терапии.

5. Изучить особенности микробного пейзажа у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки при различных вариантах течения заболевания и методах проводимой терапии.

6. В сравнительном исследовании оценить эффективность применения различных схем терапии в комплексном лечении больных КАР различной степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

7. Разработать предложения по оптимизации комплексного лечения больных КАР средней и тяжелой степени тяжести с очагами хронической инфекции рото-и носоглотки.

Научная новизна Впервые, на основании анализа, углубленного комплексного клиниколабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования, установлено, что у 22% больных КАР средней и тяжелой степени тяжести заболевание протекает с осложнениями, характеризующимися очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Отмечается достоверное нарушение микробиоценоза слизистой в сравнении с больными, не имеющими очагов хронической инфекции.

Микробный пейзаж больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, характеризуется преобладанием персистенции Staphylococcus aureus — у
71,2%, Candida albicans - у 68,2%, Streptococcus haemolyticus - у 50% пациентов. У 67,4% больных преобладают микробные ассоциации из 2-х и
3-х возбудителей.

Выявлено, что у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, отмечается нарушение мукозального иммунитета, характеризующееся достоверным снижением содержания гамма-ИФН, s-IgA, повышением ИЛ-4 и ФНО-альфа в слюне в сравнении с больными КАР без очагов хронической инфекции.

Показано, что в спектре причинно-значимых аллергенов у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести не зависимо от наличия или отсутствия очагов хронической инфекции рото- и носоглотки, преобладают аллергены домашней пыли (79%) и постельного клеща (95%).

Определены показатели для включения в комплексную терапию КАР средней и тяжелой степени тяжести, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, топического иммуномодулятора имудона, и показано его нормализующее влияние на клинические показатели, показатели мукозального иммунитета (повышение в слюне уровней s-IgA и IgA, гамма-ИФН, соотношения гамма-ИФН/ИЛ-4, уменьшение уровня ФНОальфа в слюне), микробный пейзаж (в 4 раза снижается высеваемость Staphylococcus aureus и Candida albicans).

Впервые показана возможность профилактики прогрессирования полипообразного отека слизистой среднего носового хода при сочетанном применении дезлоратадина, бекламетазона пропионата и имудона у больных КАР средней и тяжелой степени тяжести, что имеет социальное значение, учитывая молодой возраст больных и профилактику полипоза носа.

Практическая значимость Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения.

Впервые представлены данные о распространенности тяжелых форм КАР, осложненных очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, требующих различных патогенетически обоснованных методов терапии.

Установлено, что больным КАР средней и тяжелой степени тяжести, не осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, показана комплексная терапия согласно рекомендациям ARIA.

Показано, что клиническая эффективность при назначении только антигистаминных препаратов отмечена у больных КАР средней тяжести с очагами инфекции к 21-28-му дню терапии. У больных тяжелой формой заболевания применение только антигистаминных препаратов не эффективно, необходимо проведение комплексной терапии с включением топического стероида (беклометазона пропионата).

Больным КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненным очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, рекомендовано комплексное лечение, включающее санацию очагов хронической инфекции, топический иммуномодулятор имудон, дезлоратадин и топический стероид беклометазона пропионата.

Разработаны показания, схема и дозы к назначению топического иммуномодулятора имудона в комплексной терапии КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки.

Представлены клинико-лабораторные признаки эффективности комплексной терапии КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, характеризующиеся снижением частоты обострений хронического фарингита в 2,7 раза, хронического тонзиллита в 1,7 раза, хронического синусита в 2 раза , уменьшением персистенции инфекции Staphylococcus aureus и Candida albicans в 4 раза.

Важным для практического здравоохранения являются данные о том, что только после проведения адекватной комплексной терапии, включающей санацию очагов хронической инфекции, топический иммуномодулятор имудон, дезлоратадин и топический стероид беклометазона пропионат, у больных КАР среднетяжелого и тяжелого течения, осложненного очагами хронической инфекции рото- и носоглотки, возможно успешное проведение АСИТ - единственно эффективного и патогенетически обоснованного метода лечения аллергических заболеваний.

Важное практическое значение имеют данные о возможности снизить риск прогрессирования полипообразного отека слизистой и возможного полипообразования с 22,7 % до 6,8% при своевременном включении в комплексное лечение топического стероида, а включение имудона уменьшает обсемененность слизистой активными формами грибов Candida albicans, снижая вероятность развития фарингомикоза при его назначении.

Диссертациия напечатана на 166 страницах машинописного текста, включает 36 таблиц, 16 рисунков, 195 литературных источников, в том числе 128 отечественных и 67 зарубежных. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, включая 1 статью в научном журнале и 5 тезисов в зарубежных изданиях. Материалы диссертации доложены на V-OM Национальном конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), г. Москва, 2005г.; на XXII международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 7-11 июня 2003г., Париж, Франция), XXIII международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 12-14 июня 2005г., Амстердам,
Голландия), XXV международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI 10-14 июня 2006г., Вена,
Австрия), XXVII международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI 7-11 июня 2008г., Барселона, Испания), на 2-м конгрессе ассоциации детских аллергологовиммунологов (АДАИР), г. Москва, 2008 г.

Апробация диссертации проведена на заседании секции № 3 Ученого совета ГНЦ «Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства» 08 декабря 2008г.