Введение к работе
Актуальность темы
Вульгарные угри - самое распространенное заболевание кожи, поражающее 80-85% лиц в возрасте от 12 до 32 лет и 11% лиц в возрасте старше 25 лет с пиком заболеваемости между 16-20 годами (Адаскевич В П,2000), отличающееся хроническим, часто репидивирующим течением, гнойным воспалением сальных желез, формированием комедонов, папул, поверхностных и глубоких пустул, кистозных образований, приводящих нередко к выраженным косметическим дефектам с формированием стойких рубцов (Иванов О Л, 2007, Zaenglein A et al ,2003) Даже легкие случаи заболевания вызывают эмоциональный стресс и значительно снижают качество жизни больных (Аравийская Е Р, Соколовский Е В ,1998, Сафарова Г В ,1998)
Причины акне могут быть эндогенные и экзогенные (Альтмайер П, 2003), при этом у мужчин и женщин основную роль в их развитии отводят дисбалансу половых стероидных гормонов, в большей степени происходящем у женщин, и в меньшей - у мужчин (Ахтямов С.Н, 1998, Котова Н В , 1999, Кушлинский Н Е и др 1998, Шишкова MB, 2001, GP Redmond, 1998, Zaenglein A., Thibouter DM,2003) Основное патогенетическое значение принадлежит андрогензависимому процессу гиперсекреции кожного сала с дисбалансом липидов и изменением его физико-химических свойств, обладающих раздражающим действием, патологическому фолликулярному гиперкератозу и воспалению, вследствие размножения в блокированной сальной железе Propiombactenum acnes, продуцирующих хемотаксические факторы и протеолитические ферменты, ведущие к разрушению фолликулярного эпителия (Takayasu S et al ,1980, Thiboutot D et al, 1997)
В развитии акне большое значение имеет дисбаланс иммунной системы, в частности Т-клеточного звена иммунитета В воспалительной реакции, вызванной размножением Р acnes, сравнительно быстро ведущим звеном иммунной системы становится макрофагально-фагоцитарное звено, со значительным изменением цитокинового профиля (Баринова А Н, 2003, Котова Н В ,1999, Kim Н et al,2002, Miller L, Hant JS ,1996, Bauman A 2004)
Несмотря на весьма широкий спектр используемых лекарственных препаратов (антибиотики, синтетические ретиноиды, антиандрогенные и иммунотропные препараты н т д ), эффективность лечения, особенно тяжелых форм этого заболевания, остается низкой, о чем свидетельствуют данные о нарастании (до 65%) резистентных к лечению форм акне (Ross JI, Snelhng A M, 2001; Cunhfe W ,2002), при высокой частоте побочных эффектов (Wiskowski D, Pettis D Et ai, 2001; Cunhfe W., 1997, 2002) Существенные различия в
vaV3
патогенезе акне у мужчин и женщин свидетельствуют о необходимости обоснования подходов к тактике лечения этого заболевания с учетом пола больного
В настоящее время иммунотропные средства по составу, механизму действия и спектру активности разделены на химиопрепараты, интерфероны (ИФН), индукторы ИФН, иммуномодуляторы (ИМ) ИФН и индукторы ИФН, занимая промежуточное положение, могут быть химического, растительного, биологического происхождения, а также природными и рекомбинантными ИФН, влияющими на состояние различных звеньев иммунной системы (Ершов Ф И ,2003,2006, Пенегин Б В ,2003, Хаитов Р М ,2003) Однако широкое использование индукторов ИФН (циклоферон, полудан и др) ограничивается рядом недостатков, такими как парентеральное введение, высокая токсичность некоторых их них, а также развитие фазы гипореактивности иммунной системы с отсутствием продукции ИФН Использование природных ИФН связано с потребностью в дорогом и дефицитном сырье, что сдерживает их массовое применение, а также в необходимости контроля этого сырья на наличие как уже известных, так и инфекционных агентов На современном этапе применяют различные иммунотропные препараты в лечении акне, например лейкинферон, содержащий природный ИФН и нитокины (Котова Н В ,1999), гепон - синтетический иммуномодулятор (Орлова Н А ,2006), однако, их результаты противоречивы и неоднозначны Широкое применение в медицине получили рекомбинантные ИФН (реаферон, интрон-А), способные активировать фагоцитоз и антител-зависимую цитотоксическую активность моноцитов и нейтрофилов, стимулировать выработку иммунорегуляторного ИФНу, модулировать системы естественной питотоксичности, участвовать в регуляции цитокинового статуса Данные препараты вводятся в больших дозах (1млн ME и более), парентерально, что вызывает существенные побочные эффекты (гриппоподобный синдром, депрессивное состояние, артралгии, образование антител к ИФН) Виферон, являясь альфа-2Ь-ИФН и обладая всеми качествами интерферонов, содержит в своем составе мембранстабшшзирующие препараты - антиоксиданти (витамин Е и С), выпускается в виде суппозиторий При введении больших доз (более 1 млн ME в сутки) не вызывает побочных эффектов, удобен в использовании (Малиновская В В ,1989) Он лишен многих недостатков химиопрепаратов, природных ИФН и индукторов ИФН (Ершов Ф И ,2005,2006, Малиновская В В ,1989,2004) Клинические исследования по изучению Виферона показали его терапевтическую активность не только при вирусных, но и при лечении гнойно-септических заболеваний (Чеботарева Т А ,2002, Тареева Т.Г ,2000). Однако в литературе нет данных о клинико-иммунологическях исследованиях, посвященных оценке эффективности лечения вифероном больных с вульгарными угрями, что и послужило основанием для проведения настоящей работы
Цель исследования: обоснование тактики применения виферона в комплексной терапии тяжелых формах вульгарных угрей на основании оценки нарушения иммунной системы
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи
1 Оценить степень влияния тяжелых форм вульгарных угрей на показатели качества
жизни больных
2 Изучить особенности нарушений клеточного и гуморального звеньев иммунитета,
системы фагоцитов у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей
3 Оценить состояние цитокинового, в том числе и интерферонового статуса у мужчин и
женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей
4 Обосновать и разработать патогенетически обоснованный метод лечения вульгарных
угрей с включением в комплексную терапию рекомбинантного интерферона-а2Ь -
«виферона» у мужчин и женщин
5 Провести сравнительный анализ клинической эффективности общепринятой терапии
и комплексной с препаратом «виферон» у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей
Научная новизна исследования
-Впервые у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей при комплексном иммунологическом обследовании выявлены различия в иммунном реагировании между мужчинами и женщинами Для мужчин характерно формирование вторичной иммунной недостаточности смешанного типа за счет снижения иммунорегуляции, дефицита Т-клеточного и гуморального иммунитета, с активацией макрофагально-моноцитарного звена и естественных киллеров, тогда как у женщин преобладает активация иммунной системы, повышение цитотоксического потенциала, IgM и оксидативной активности нейтрофилов
-Впервые у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей выявлен дисбаланс цитокиновой системы, в том числе и недостаточность интерфероновой системы, который выражался в повышении продукции провоспалительных цитокинов в 2,5-3,5 раза по сравнению с контролем Как у мужчин, так и у женщин снижена продукция ИФНа и ИФНу
-В отличие от женщин, у мужчин с Т-клеточным дисбалансом снижается соотношение ИФНу/ИЛ4, что свидетельствует о дисбалансе в системе Тх1/Тх2, с преобладанием Тх2 (гуморального) типа иммунного ответа.
-Впервые при лечении больных с тяжелыми формами вульгарных угрей выявлен иммуномодулирующий эффект виферона, который проявлялся активацией фагоцитоза, поглотительной и оксидазной функцией моноцитов и нейтрофилов, усилением экспрессии
HLA DR АГ моноцитами, повышением продукции ИФНу, что приводило к восстановлению цитокинового баланса Практическая значимость.
Выявлены различия иммунных реакций у мужчин и женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей, что послужило основанием для выбора тактики иммунокоррекции при их комплексном лечении у мужчин она должна быть направлена на нормализацию клеточного и гуморального звена и системы фагоцитов, тогда как у женщин -на снижение показателей иммунорегуляторного звена и воспалительной реакции
Обоснована целесообразность включения интерфероновых препаратов, в частности виферона, в комплекс общепринятой терапии с тяжелыми формами вульгарных угрей как у мужчин, так и у женщин, на основании его иммуномодулирующего эффекта
Впервые показано, что включение виферона в комплесное лечение больных с тяжелыми формами вульгарных угрей повышало эффективность лечения за счет устойчивой коррекции иммунного дисбаланса
Предложена патогенетически обоснованная новая схема лечения тяжелых форм вульгарных угрей у мужчин, позволяющая не только существенно сократить сроки лечения, но и увеличить экономическую рентабельность за счет уменьшения суммарно курсовой дозы роаккутана в 2,6 раза
Апробация работы
Основные результаты исследования представлены на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (Москва, 2004, 2006), V научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболевания в дерматологии» (Москва, 2005), VI научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии Диагностика, терапия, профилактика» (Москва, 2006) Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ им М Ф Владимирского, лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферонов ГУ НИИЭМ им Н Ф Гамалеи 15 01 2007г
Результаты работы внедрены в лечебную практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ (2007), в практическую работу врачей дерматовенерологов Лобненской ЦГБ (2007), в курс лекций и практических занятий кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ и дерматовенерологии ФППО ММА им И М Сеченова
Публикация материалов исследования. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ
Структура и объем диссертация. Диссертация состоит из введения, обзора литературы и
5 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы Список
литературы включает 239 работ (104 отечественные и 135 зарубежные) Диссертация
изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами, 10
рисунками
Материалы: характеристика больных
За период с 2000 по 2006 год под нашим наблюдением находился 81 человек с тяжелыми формами вульгарных угрей, в том числе 40 мужчин и 41 женщина в возрасте от 14 до 43 лет (средний возраст 21 год), которым провели комплексное клинико-лабораторное обследование Больные находились на лечении в клинике дерматовенерологии и дерматооякологии МОНИКИ им М Ф Владимирского Для оценки нормальных показателей иммунного статуса были обследованы 20 здоровых доноров
В возрастной группе от 14 до 17 лет соотношение мужчин и женщин составляло 20% и 26,8%, в группе от 18 до 25 лет - 65% и 51,2%, в группе от 26 до 43 лет - 15% и 22% При этом, дебют заболевания у мальчиков происходил в возрасте от 13 до 15 лет (в среднем 14,6±2,1 лет), у девочек - от 11 до 15 лет в (среднем 13,4±1,5 лет) Давность заболевания на момент обращения в клинику у мужчин варьировала от 6 месяцев до 19 лет (в среднем 4,6±15,6 лет), у женщин - от 2 месяцев до 20 лет (в среднем 4,7±16,4 лет), причем пик обращаемости мужчин и женщин приходился на 17 - 21 год
Методы исследования включали осмотр, сбор анамнеза, лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови)
Распределение пациентов по клиническим формам и степени тяжести проходило на основании современной классификации по Рост Р Е(1991 Вашингтон ) Оценка степени тяжести акне и разрешения акне-элементов проводилась по рекомендации Американской Академии Дерматологии (2000) Степень выраженности угревой сыпи определялась по методу С Н Cook et al (1979) в модификации В S Allen aad J G Smith (1982) на основании шкалы от 0 до 8 На каждого больного составлялась таблица динамики акне-элементов
Критерии оценки
Терапевтическую эффективность применяемых схем лечения оценивали как клиническое выздоровление, значительное улучшение, улучшение, без эффекта (Орлова НА,2006)
Изучение показателей качества жизни у мужчин и женщин проводилось по специальному адаптированному вопроснику - Дерматологический индекс «качества жизни» - ДИКЖ (DIQL) (Fmlay,1994)
На основании клинических и патогенетических особенностей течения вульгарных угрей согласно рекомендациям Международного Союза дерматологов (Париж,2002) при тяжелом течении акне мужчинам рекомендован изотретиноин (роаккутан), влияющий на дифференцировку фолликулярного эпителия и снижающий активность сальных желез Для женщин препаратами первого выбора являются оральные контрацептивы с антиандрогенным эффектом сроком 5-6 месяцев в сочетании с наружными препаратами В основу лечения было положено применение патогенетически обоснованных препаратов у мужчин - роаккутан (Zoubouhc С ,2001), у женщин - логест (комбинированный микродозированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинияэстрадиола и 75 мкг гестодена) (Шахтмейстер И Я ,2001) Больные каждой из групп мужчин и женщин были разделены на две подгруппы (основная группа и группа сравнения) примерно с одинаковыми клиническими формами акне в основных группах - основной препарат совмещали с введением виферона, ректально, наряду с местным применением на очаги поражения геля виферон Все больные применяли топические средства очищающий лосьон Эффаклар (содержащий термальную воду Ля Рош Позе)- 2 раза в день на все время лечения, на папулопустулезные элементы наносили антибактериальный лосьоны - Зинерит (эритромицин-цинковый комплекс) - Іраз в день в течении 1-2 месяцев, со сменой данного препарата на лосьон Клерасил Ультра (содержащий салициловую кислоту, спирт и увлажняющие компоненты) сроком на 2 месяца, дифферин - 0,1% адапален (производное нафтойной кислоты), обладающий комедонолитической активностью-применялся у женщин на очаги поражения 1 раз в день в течении всего срока лечения
Виферон (регистрационный номер 96/432/5, 19 06 97г) - комплексный препарат, выпускаемый в свечах, в состав которого входит рекомбинантный интерферон-альфа2Ь в дозе 3 млн ME (Виферон-4), антиоксидантные препараты (отокоферола ацетат и аскорбиновая кислота) и основа (масло какао) Иммунологические методы:
Оценка состояния иммунной системы и интерферонового статуса проводилась на базе лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферонов ГУ НИИЭМ им Н Ф Гамалеи РАМН (зав лаб, д б н, проф В В Малиновская)
Оценку состояния иммунного статуса больных проводили у 81 человека по основным параметрам с использованием стандартизированных методов проточной цитофлюорометрии и ИФА (иммуноферментный анализ) (табл 1) Объектом для иммунологических исследований служила венозная кровь больных акне до и после лечения В качестве контроля использованы данные иммунологического обследования здоровых лиц
Таблица 1. Иммунологическое исследование
Статистические методы: обработка результатов проведена по общепринятым методикам с использованием пакета анализа MS Excel, version 7 0 Для расчета t-критерия использовалась программа STAT EXE MS-DOS
