Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Осина Ирина Геннадьевна

Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита)
<
Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита)
>

Данный автореферат диссертации должен поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - 240 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Осина Ирина Геннадьевна. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита) : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.00.36 / Осина Ирина Геннадьевна; [Место защиты: ГОУВПО "Московская медицинская академия"].- Москва, 2008.- 286 с.: ил.

Содержание к диссертации

Стр.
Список условных обозначений 5

ВВЕДЕНИЕ 7

Глава 1. Современный уровень диагностики и лечения аутоиммунных 15 заболеваний (обзор литературы)

  1. Исторические аспекты формирования взглядов на этиологию, 15 патогенез системной красной волчанки и ревматоидного артрита

  2. Диагностические критерии и прогностические признаки 22 аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки и ревматоидного артрита)

  1. Значение общеклинических и биохимических методов 23 исследования

  2. Роль иммунологических методов диагностики 24

  1. Изучение исходов и прогнозов аутоиммунных заболеваний 28

  2. Современные подходы к лечению системной красной волчанки и 30 ревматоидного артрита

  1. Лечение системной красной волчанки 30

  2. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом 35

1.5. Клеточные технологии в лечении аутоиммунных заболеваний 40
Глава 2. Объекты и методы исследования 51

  1. Общая характеристика обследованных групп 51

  2. Схема традиционной терапии больных системной красной 52 волчанкой и ревматоидным артритом

  3. Тактика выполнения высокодозной иммуносупрессивной 56 терапии с аутологичной трансплантацией стволовых

з кроветворных клеток у больных системной красной волчаіпс<^>і5 и ревматоидным артритом

  1. Критерии оценки эффективности терапии при систезч-ащой 58 красной волчанке и ревматоидном артрите

  2. Общеклинические и биохимические методы исследования gQ

  3. Иммунологические методы исследования 50

  4. Статистическая обработка материала 55

Глава 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСІСХ-ІЕ 69 АСПЕКТЫ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ (СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОТЧ^Г)

  1. Сравнительная характеристика обследованного контингента 59

  2. Результаты клинико-физиологического обследования 73

  3. Результаты гематологических и биохимических исследование: Ю0

  4. Результаты иммунологических исследований Л6

Глава 4. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ СОСТОЯНИЯ 14з

ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ И РЕВМАТОИДНО!^ АРТРИТЕ

  1. Моделирование реакции на заболевание 144

  2. Моделирование реакции на традиционную схему терапии 150

Глава 5. Оценка эффективности традиционной схемы лечения больных 153 системной красной волчанкой и ревматоидным артритом и высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной

трансплантацией стволовых кроветворных клеток

Оценка традиционной схемы лечения больных системной 153

красной волчанкой и ревматоидным артритом

Исследование эффективности применения высокодозной 162

иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией

стволовых кроветворных клеток у больных системной красной

волчанкой и ревматоидным артритом (клинические

наблюдения)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 210

ВЫВОДЫ 234

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 236

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 237

ПРИЛОЖЕНИЕ 266

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АИЗ -аутоиммунные заболевания

АЛГ -антилимфоцитарный глобулин

АлТКМ -аллогенная трансплантация костного мозга

Ал ТСКК - аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток

АНФ -антинуклеарный фактор

AT -аутологичная трансплантация

АТКМ - аутологичная трансплантация костного мозга

БАСК -бактерицидная активность сыворотки крови

ВИСТ -высокодозная иммуносупрессивная терапия

ГКС -глюкокортикостероиды

ГМ- КСФ -гранулоцитарный-макрофагальный колониестимулирующий

фактор

ДНК -дезоксирибонуклеиновая кислота

ECLAM -European Consensus Lupus Activity Measurement

EBMT -Европейская группа трансплантации костного мозга

EULAR -Европейская лига по борьбе с ревматическими

заболеваниями

Ig -иммуноглобулин

ИЛ -интерлейкин

ИФА -иммуноферментный анализ

НПВП -нестероидные противовоспалительные препараты

РА -ревматоидный артрит

РФ -ревматоидный фактор

СКВ -системная красная волчанка

SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

CKK -стволовые кроветворные клетки

СРБ -С-реактивный белок

ТКМ -трансплантация костного мозга

ТСКК - трансплантация стволовых кроветворных клеток

УЗИ -ультрозвуковое исследование

ФНО -фактор некроза опухоли

ЦИК -циркулирующие иммунные комплексы

ЦОГ -циклооксигеназа

ЦФ -циклофосфан

ЭхоКГ -эхокардиограмма

Введение к работе

АКТУАЛЬНОСТЬ. Поиск новых подходов к диагностике и лечению аутоиммунной патологии (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) определяется их распространенностью, тяжестью течения, нередко приводящее к ранней инвалидизации и летальности.

Аутоиммунные болезни поражают 5-7% населения земного. шара, чаще развивается у женщин чем у мужчин, как правило в молодом возрасте (Рытикова Н.С., 2000). Распространенность СКВ в европейской популяции — 30 - 40 на 100 000 населения (Насонова В.А., 2000). Частота РА в популяции составляет 1%, у 10% больных наблюдается «злокачественное течение заболевания» (Насонов Е.Л., Балабанова P.M., 2002).

Важнейшим объединяющим признаком всех этих заболеваний являются дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы. Нередко прогрессирующее поражение жизненоважных органов и систем определяет жизненный и социальный прогноз больных с данной патологией (Соловьев С.К., Асеева Е.А., Чикликчи А.С., Лапшина Н.Ю., 2000). В этой связи большое практическое значение приобретает проблема «контроля над болезнью».

В настоящее время используется практически весь арсенал гематологических, биохимических, иммунологических, иммуногенетических методов диагностики аутоиммунной патологии, но уточнение «интимных» механизмов аутоиммунного разрушения клеток и тканей требует продолжения исследования в этом направлении.

На современном этапе в системе лечебных мероприятий СКВ и РА кроме традиционной иммунодепрессивной терапии, стало возможным применение клеточных технологий - высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток.

В 1995 г. в Сиэтле состоялась 1-я Согласительная конференция по трансплантации костного мозга при АИЗ, на которой были определены методы получения стволовых кроветворных клеток и режимы кондиционирования. В 2002 г. в мире выполнено более 450 миелотрансплантаций по поводу различных АИЗ (McSweeney P., Furst D., 1997, Tyndall A., Gratwohl А., 1997, Traynor А. Е. et al., 2000). До настоящего времени в международном сообществе нет единой точки зрения по многим вопросам трансплантации СКК при АИЗ. К перспективным направлениям относят применение трансплантации СКК при ревматических заболеваниях: СКВ, системная склеродермия, РА, системный васкулит. Российская кооперативная группа клеточной терапии участвует в протоколе Европейской группы трансплантации костного мозга (ЕВМТ) и является координатором программы трансплантации СКК при АИЗ в России с 1999 г. Основные задачи, которые решает данная группа - это определение стратегии ВИСТ с AT СКК, содержание и показания к применению метода, а также улучшение параметров физических, психических и социальных функций пациента, т.е. качества жизни (Сизикова С.А. и соавт., 2002, Новик А.А. и соавт., 2003).

Однако вопросы определения показаний, сроков выполнения, совершенствования схем выбора оптимального режима кондиционирования для обеспечения иммуносупрессии и потребности в поддерживающей терапии в посттрансплантационном периоде остаются до настоящего времени открытыми. Существенным пробелом явилось и то, что не проводилось изучения сравнительной эффективности традиционной схемы лечения и применения ВИСТ с AT СКК у данной категории больных с использованием современных методов компьютерной обработки данных.

Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости проведения специальных исследований направленных на изучение различных схем лечения и оценки дальнейших исходов у больных с аутоиммунной патологией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - определение роли и места высокодозной иммуносупрессивнои терапии с аутологичнои трансплантацией стволовых кроветворных клеток, а также выявление возможных механизмов лечебного действия данного метода при включении в терапию СКВ и РА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  1. Изучить наследственную предрасположенность и факторы риска возникновения СКВ и РА.

  2. Расширить представления о патогенезе СКВ, РА на основании исследования гематологических, биохимических и иммунологических показателей.

  3. Выявить лабораторные особенности течения СКВ в зависимости от пола и возраста; при РА - в зависимости от течения и наличия ревматоидного фактора.

  4. Провести статистический анализ по оценке влияния традиционной медикаментозной терапии при СКВ и РА на клиническую картину, гематологические и иммунологические параметры, исходы при этом лечении.

  5. Сравнить результаты лечения больных СКВ и РА традиционными способами и с использованием ВИСТ с AT СКК.

  6. Определить предикторы лабораторно-иммунологического контроля при СКВ и РА на основе изучения гематологических, биохимических и иммунологических показателей и создания математических моделей (моделирование «реакции» на заболевание и моделирование «реакции» на традиционную схему терапии).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование больных СКВ и РА до и после применения ВИСТ с AT СКК. На основе системного подхода выполнен

многофакторный анализ течения СКВ в зависимости от пола, возраста. Изучено

состояние иммунологической реактивности в зависимости от наличия

ревматоидного фактора и вида течения при РА.

Впервые проведено сравнение и оценка эффективности и исходов

традиционных схем лечения СКВ и РА с применением ВИСТ с AT СКК.

Обоснована необходимость применения ВИСТ с AT СКК при АИЗ.

На основании проведенных исследований создана новая программа

современного лечения больных СКВ и РА с применением клеточных

технологий, с учетом длительности заболевания.

Определены предикторы клинико-иммунологического контроля при СКВ и РА,

участвующие в формировании аутоиммунной патологии.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные результаты исследования позволили:

установить гематологические, биохимические и иммунологические особенности хронического воспаления у больных СКВ в зависимости от пола и возраста; у больных РА - в зависимости от вида течения и клинико-иммунологической характеристики;

- определить место ВИСТ с AT СКК в комплексном лечении больных СКВ и
РА, позволяющее достичь позитивных результатов в исходах заболеваний;

- создать организационную модель нового лечебного учреждения по
применению новых технологий в лечении АИЗ - государственное унитарное
предприятие Самарской области «Поволжский банк гемопоэтических клеток»,
учрежденное губернатором Самарской области, МЗ Самарской области,
департаментом по имуществу 14.02.2003 г;

- разработать комплексную диагностику, тактику лечения с применением
новых технологий, что позволяет улучшить исходы лечения СКВ, РА,
увеличить продолжительность ремиссии заболевания, сократить сроки лечения
больных в стационаре;

11 - результаты лечения дополнили показания к применению ВИСТ с AT СКК у больных СКВ в зависимости от длительности заболевания и оценки эффективности лечения по индексу SLEDAI.

ВНЕДРЕНИЕ.

Предложенные подходы к диагностике и лечению АИЗ (при СКВ и РА — применение клеточных технологий) использованы в работе ревматологического отделения, гематологии и трансплантации костного мозга, хирургии крови, иммунологической и цитологической лабораторий Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина.

Создана организационная модель оказания специализированной помощи больным АИЗ, утвержденная на коллегии Главного Управления здравоохранения Администрации Самарской области 5 июня 2000 г.

Впервые в составе поликлиники на базе Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина организована модель специализированных кабинетов (ревматолог - гематолог — аллерголог-иммунолог) по наблюдению за больными страдающими аутоиммунной патологией (Приказ Управления здравоохранения Администрации г. Самара № 138 от 28.04.95, приказ Министерства здравоохранения и социального развития Самарской области № 443 от 23.08.06).

Внедрена программа клинико-иммунологического мониторинга здоровья больных СКВ и РА, после применения ВИСТ с AT СКК в работу Самарского областного ревматологического центра при Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина.

Изданы учебные пособия: «Основные средства и методы лечения больных с ревматическими заболеваниями», «Диагностические критерии ревматических заболеваний», «Методы диагностики аутоиммунных заболеваний».

Выпущена монография «Новые технологии в диагностике и лечении

аутоиммунных заболеваний», 2007 г.

Результаты проведенного исследования используются в преподавании при подготовке слушателей, интернов и клинических ординаторов на кафедре терапии Самарского военно-медицинского института, госпитальной терапии СамГМУ, на кафедре терапии ИПО при СамГМУ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Вероятность возникновения СКВ и РА зависит от наследственной предрасположенности и воздействия провоцирующих факторов, ведущим среди которых являются вирусные агенты.

  1. Изменения биохимических показателей у больных СКВ неспецифичны, зависят от преобладания поражения внутренних органов и нарушения их функции. В качестве предикторов лабораторно-иммунологического контроля, отображающих моделирование реакции на заболевание, при СКВ необходимо использовать следующие показатели: гематологические (тромбоциты, СОЭ), биохимические (у-глобулины, Р-глобулины, креатинин) и иммунологические (CD4+, CD8+KneTKH, фагоцитарный показатель, комплемент). Оценка параметров, прогнозирующих вероятность наличия РА, выявила предикторы, формирующие «облик» болезни: эозинофилы, СОЭ, РФ, СРБ, у-глобулины, al-глобулины, С04+клетки, лизоцим.

  2. Увеличение количества CD4+, СБ22+клеток, подавление активности фагоцитоза у больных СКВ, как до применения традиционной терапии, так и после ее проведения по сравнению со здоровыми лицами отражают преобладания изменений гуморального иммунного ответа. Ведущая роль в индукции и развитии иммуновоспалительных реакций при РА принадлежит клеточному иммунитету в виде увеличения CD4+, CD8+, HLA-DR-клеток.

  3. У женщин молодого возраста (21-30 лет) с СКВ реализуется быстрый иммунный ответ, что выражается со стороны гуморального звена -повышением уровня Ig A, Ig М, а также увеличением абсолютного значения

лимфоцитов. У женщин старшей возрастной категории (41-50 лет) установлено повышение содержания гемоглобина и эритроцитов, но отсутствуют выраженные реакции гуморального и клеточного звена иммунного ответа. 5. Использование традиционной схемы лечения у больных СКВ и РА позволяет зафиксировать неполную клиническую ремиссию по оценке индексов активности ECLAM, SLEDAI и DAS .Применение ВИСТ с AT СКК у больных СКВ позволяет улучшить прогноз и исход в виде достижения полной ремиссии более чем у половины пациентов. У больных с РА использование ВИСТ с AT СКК менее эффективно, чем при СКВ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены на заседаниях Самарского научного
областного общества аллергологов-иммунологов, терапевтов, ревматологов (
Самара, 2000), на научных конференциях и съездах в России и за рубежом, в
том числе на V съезде иммунологов и аллергологов СНГ в Санкт-Петербурге
(2003 г.), 13 и 15 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания в
Санкт-Петербурге (2003 г.) и в Москве (2005 г.) на научно-практической
конференции Приволжского Федерального округа «Дни иммунологии и
аллергологии в Самаре» (2003 г.), Всероссийской научно-практической
конференции «Актуальные вопросы клинической и эксперементальной
медицины» в Санкт-Петербурге (2004 г.), на IV Всемирном конгрессе по астме
и IX Международном конгрессе по клинической патологии в Бангоке (2004 г.),
на ежегодной школе молодых ревматологов с конференции «Актуальные
вопросы практической и теоритической ревматологии» в Звенигороде (2004 г.),
на Международном семинаре «Нелинейное моделирование и управление» в
Самаре (2004 г.), на второй Всероссийской научно-практической конференции
«Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные,

экологические и клинические аспекты» в Новосибирске (2004 г.), на рабочем совещании «Высокотехнологичные методы лечения в гематологии, онкологии,

неврологии и ревматологии. Принципы исследования качества жизни» в Самаре (2004 г.), на X и XI Российском съезде гастроэнтерологов в Москве (2004 г., 2005 г.), на III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине в Паттайе (2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» в Санкт-Петербурге (2005 г.), на 36 Всемирном конгрессе по военной медицине в Санкт-Петербурге (2005 г.), на научно-практической конференции с международным участием «Проблемы клиники, диагностики и терапии гепатитов» в Харькове (Украина, 2005 г.), на Всероссийском кардиологическом клинико-диагностическом форуме к 20-летию ГУНИИК ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр» в Тюмени (2005 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов в Москве 2005 г.), на конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ и Ассоциации кардиологов Узбекистана в Ташкенте (2005 г.), на Ежегодных (XXXVI, XXXVII, XXXVIII) итоговых научно-практических конференциях научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института (с 2003-2007 г.г.), на 2-ом международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» в Москве (2007 г.). ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертационного исследования опубликовано 40 печатных работ, из них 13 в центральной печати; оформлено 3 рационализаторских предложения.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 318 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, 5 глав, заключения, общих выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 115 таблицами и 42 рисунками. Список литературы включает 283 источника, из них 125 отечественных и 158 зарубежных авторов.

Похожие диссертации на Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток в лечении аутоиммунных заболеваний (системой красной волчанки, ревматоидного артрита)