Сравнительная характеристика эффективности монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом при ревматоидном артрите Токарева Людмила Владимировна

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Токарева Людмила Владимировна. Сравнительная характеристика эффективности монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом при ревматоидном артрите : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.36 / Токарева Людмила Владимировна; [Место защиты: Ростовский государственный медицинский университет].- Ростов-на-Дону, 2004.- 142 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) - широко распространенное системное аутоиммунное ревматическое заболевание человека неясной этиологии, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани (Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Лашина Н.Ю., 1999).

РА представляет серьезную медико-социальную проблему в связи с большой распространенностью в популяции (около 1%) (Балабанова P.M., 1997, Harris E.D., 1990), прогрессирующим течением, высокой частотой поражения лиц трудоспособного возраста, рано возникающим снижением функциональных способностей, потерей профессиональных и социальных навыков, значительной инвалидизацией больных (Silman AJ., Hochberg М С, 1993). Хроническое воспаление, приводящее к увеличению риска развития сопутствующих заболеваний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, интеркуррентные инфекции, остеопоротические переломы костей скелета и др. и побочные эффекты антиревматических препаратов обуславливают уменьшение продолжительности жизни пациентов (Насонов Е.Л., Соловьев С.К., 2000). Все это позволяет рассматривать РА как одно из самых тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека (Pincus Т., 1994).

Развитие и прогрессирование РА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов иммуно-регуляторных механизмов, приводящих к быстрой трансформации физиологической острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление, которое является неотъемлемой чертой РА (Насонов Е.Л., 2002). Вопрос о взаимоотношении различных звеньев иммунной системы в патогенезе РА до настоящего времени остается дискуссионным. Согласно Koopman W.J. (1993), на ранних стадиях РА ведущую роль в патогенезе играет антиген-специфическая активация С0₄⁺-лимфоцитов, характеризующаяся избыточным синтезом ИЛ-2, интерферон у и ИЛ-17. На более поздних стадиях в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением «опухолеподобные» процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных клеток и дефектами апоптоза (Zvaifler N., Firestein G., 1994, Koopman W.J., Gay S., 1993). Важным звеном патогенеза является дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как ФНО-сс, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-а рецепторы, ИЛ-4) (Arend W.P., Dayer J.M., 1990). Преобладание продукции провоспалительных цитокинов над антивоспалительными рассматривается в качестве одного из основных факторов, определяющих характери ы й и'^МіЗі^ЛВЙїИИ 'быстрый

t БИБЛИОТЕКА І

_{! яте}

переход острого воспаления в хроническое (Feldman М., Brennan F., Maini R.N., 1996}.

Таким образом, развитие хронического воспаления при РА опосредуется
сложным сочетанием разнообразных нарушений в системе иммунитета, а
активность воспаления коррелирует с изменением синтеза широкого спектра
иммунных медиаторов. Расшифровка механизмов развития

иммунопатологического процесса и воспаления имеет очень важное значение для разработки новых методов диагностики, профилактики и лечения РА

Фармакотерапия РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной медицины. В лечении РА применяют множество разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и патологическую активацию системы иммунитета (Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Лашина Н.Ю., 1999). Важнейшим достижением в лечении РА является внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами метотрексата (МТ) (Alarcon G.S., 1997, Kremer J.M., 1998). Базисная терапия РА позволила улучшить качество жизни, блиясайпшй и отдаленный прогноз у многих пациентов. В то же время широкое использование базисных препаратов ограничивается возможным риском побочных эффектов: миелосупрессии, патологических изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, почек и периферической крови, недостаточным и поздним противовоспалительным эффектом, риском развития онкогематологических заболеваний (Мазуров В.И., Лила AM., 2000). Кроме того, у части больных отмечается рефрактерность к проводимой терапии. В связи с этим актуальной становится разработка новых методов лечения, одним из которых является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов (Сигидин Я.А, Жуковская Г.Н., 1990, Stucki G., Gangenegger Т., 1997, Furst D.E., 1995). В литературе рассматриваются различные варианты комбинированной терапии (Williams H.J., 1995, Wilke S., Sweeney Т., 1993, Таукумова Л.А, Муравьев Ю.В., 1996). Одним из них является комбинация-иитостатиков с препаратами системной энзимотерапии (Вальд М., Гонзикова М., Масиновский 3., 1999, Мазуров В.И., Лила AM., Стернин Ю.И., 1997). Благодаря комплексному действию на клеточный и гуморальный иммунитет, систему комплемента, а также способности расщеплять циркулирующие в крови и фиксированные в тканях иммунные комплексы, энзимы используются при лечении аутоиммунных заболеваний (Trevanil AS., Andjnegui G.A, Isturis M.A et al, 1994, Алешин Ю.Н., Прасов M.C., Стернин Ю.И., 1999). Однако противоречивость немногочисленных литературных данных, не отражающих влияния комбинированной терапии на параметры прогрессирования РА, делают актуальными длительные проспективные исследования с оценкой всех параметров заболевания, отражающих его эволюцию. Отсутствие среди различных авторов- единства в оценке клинических показателей при РА, критериев эффективности терапии (Prevoo M.L.L., van Riel P.L.C.M. el al, 1993,

Thompson P.W., Kirwan J.R., 1995), требует изучения и внедрения в клиническую практику современных объективных методик.

Все вышеизложенное определяет необходимость дальнейших исследований особенностей иммунопатогенеза, а также эффективности и переносимости моно- и комбинированной терапии при РА

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические особенности течения

серопозитивного и серонегативного по IgM ревматоидному фактору (IgM-РФ) вариантов РА в зависимости от возраста пациентов, давности заболевания и степени активности патологического процесса. Оценить эффективность монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом у больных РА в процессе проспективного наблюдения.

Задачи исследования

Изучить клиническую и иммунологическую характеристики серонегативных и серопозитивных по IgM-РФ больных РА в зависимости от возраста, давности заболевания и степени активности ревматоидного процесса.
Оценить динамику показателей клинического и иммунологического статуса у серонегативных и серопозитивных больных РА на фоне лечения метотрексатом.
Исследовать в динамике клинические и иммунологические показатели у серонегативных и серопозитивных больных РА в процессе комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом.
Оценить в сравнительном аспекте клиническую эффективность МТ и его комбинации с вобэнзимом в сопоставимых группах больных РА в 12-месячном исследовании с использованием и сопоставлением различных комбинированных индексов активности и критериев ответа на антиревматическую терапию.
Обосновать индивидуализированные показания к назначению монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии МТ и вобэнзимом в зависимости от исходной клинико-иммунологической характеристики больных РА, возраста пациентов и давности заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

При РА наиболее выраженные изменения клинико-иммунологических показателей отмечены у серопозитивных по IgM-РФ больных моложе 40 лет при давности заболевания до 5 лет.

Эффективность монотерапии МТ выше при лечении серонегативного варианта РА, чем серопозитивного. Клиническая

эффективность терапии МТ выше при давности ревматоидного процесса до 5 лет.

Комбинированная терапия с использованием МТ и препаратов системной энзимотерапии наиболее эффективна при серопозитивном РА у пациентов моложе 40 лет с давностью заболевания менее 5 лет.
Комбинированная терапия МТ и вобэнзимом имеет лучшую переносимость, чем монотерапия МТ.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое изучение течения РА с учетом длительности и степени активности патологического процесса, серопозитивности по IgM-РФ с использованием количественных методов оценки поражения опорно-двигательного аппарата и индексов активности болезни DAS.

Впервые проведено 12-месячное проспективное изучение эффективности терапии МТ и его комбинации с вобэнзимом с использованием для оценки эффективности лечения критериев Европейской антиревматической лиги (EUIAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR).

Практическая значимость

Разработаны диагностические и прогностические критерии, обуславливающие выбор различных схем базисной терапии, включающей сочетание МТ с препаратами системной энзимотерапии, оценена их эффективность и показания к назначению.

Внедрение результатов в практику

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Материалы диссертации включены в лекции и семинарские занятия кафедры клинической иммунологии ФПК РГМУ, а также используются для диагностики, прогнозирования течения, выбора тактики терапии при диспансерном наблюдении и лечении больных РА в НИИ клинической иммунологии РГМУ, МСЧ ОАО «Красный котельщик», стационарах и поликлиниках г. Таганрога.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на I Съезде терапевтов Юга Росии (Ростов-на-Дону, 2000), II Городской научно-практической конференции «Медицина - XXI век» (Таганрог, 2001), 4-м Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ) (Москва, 2001), VI Всероссийской научной конференции с международным участием Дни иммунологии в Санкт-Петербурге «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2002), научно-практической конференции Юга России «Актуальные проблемы клинической иммунологии и иммунореабилитологии» (Пятигорск, 2002), X

Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), V съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Санкт-Петербург, 2003).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации