Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом с анемией [Электронный ресурс] Сизиков Алексей Эдуардович

Содержание к диссертации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4

ВВЕДЕНИЕ 7

ЧАСТЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12

Глава 1. Иммунопатогенез ревматоидного артрита 12

1. Современные концепции иммунопатогенеза РА 13

2. Роль цитокинов в иммунопатогенезе РА 16

1.2.1. Провоспалительные цитокины в иммунопатогенезе РА 17

3. Цитокины, продуцируемые преимущественно макрофагами 17

4. Цитокины продуцируемые преимущественно Т-хелперами 1 типа 19

1.2.2. Противовоспалительные цитокины в иммунопатогенезе РА 21

3. Эффекторные механизмы повреждения синовиальной оболочки 23

4. Иммунологические показатели у больных РА 25

Глава 2. Анемия хронических заболеваний при РА 27

2.1 Роль цитокинов в патогенезе АХЗ 28

1. Интерлейкин-1 28

2. Фактор некроза опухолей а 30

3. Интерферон гамма 30

2.2. Эритропоэтин и его роль в патогенезе анемии при РА 32

4. Роль эритропоэтина в развитии АХЗ 32

5. Иммуномодулирующие свойства эритропоэтина 32

3. Эритропоэтин в лечении АХЗ 43

4. Изменение иммунологических показателей на фоне терапии эритропоэтином..44

ЧАСТЬ П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 46

ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 59

Глава 1. Ассоциация анемии с клинико-лабораторными показателями активности
ревматоидного артрита 59

1. Оценка влияния тяжести течения и активности ревматоидного артрита на развитие анемии 61

2. Оценка влияния анемии на клинико-лабораторные показатели тяжести течения и активности ревматоидного артрита 64

Глава 2. Взаимосвязь анемии при РА с показателями, характеризующими состояние и
функцию иммунной системы 71

3. Оценка иммунологических факторов, взаимосвязанных с развитием анемии у больных РА 71

4. Оценка влияния анемии на показатели, характеризующие состояние и функцию

иммунной системы у больных РА 87

Глава 3. Системный (Факторный) анализ показателей состояния эритропоэза при
ревматоидном артрите. Клинико-иммунологическая характеристика выделенных
факторов 93

3.1. Анализ структуры корреляционных связей показателей, характеризующих
состояние эритропоэза у больных РА 94

3.2. Выделение и характеристика основных, независимых факторов, определяющих
развитие анемии у больных РА 97

3.3. Ассоциация выделенных факторов с клинико-иммунологическими показателями у

больных РА 101

Глава 4. Динамика показателей клинико-лабораторной активности ревматоидного воспаления и иммунологических показателей у больных РА на фоне терапии

эритропоэтином 106

ОБСУЖДЕНИЕ 124

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 146

ВЫВОДЫ 148

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 149

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 150

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПСКК - полипотентная стволовая кроветворная клетка

IL - интерлейкин

TNF - фактор некроза опухолей

IFN - интерферон

Th - Т-хелперы

РА - ревматоидный артрит

АХЗ - анемия хронических заболеваний

ПГ - простагландин

НК - натуральные киллеры

ЭК - эпителиальные клетки

ТФР - трансформирующий фактор роста

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

ЦОГ - циклооксигеназа

ЖДА - железодефицитная анемия

Fe - сывороточное железо

ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки

ЭПО - эритропоэтин

BFU-E - бурстобразующая единица эритроидного ряда

GFU-GM — гранулоцитарно-макрофагальные предшественники

CFU-E - зрелые эритроидные колониеобразующие единицы

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

СКК - стволовая кроветворная клетка

АОК - антителообразующие клетки

Ig - иммуноглобулин

КОК - колониеобразующие клетки

РчЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин

СКВ - системная красная волчанка

ХГГН - хроническая почечная недостаточность

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

!

Hb - гемоглобин Tr - тромбоциты Rt — ретикулоциты Ht - гематокрит

MCV - средний объем эритроцитов

МСН - среднее содержание гемоглобина в одном эритроците *

МНСН - средняя концентрация гемоглобина в одном эритроците RDW - ширина гистограммы распределения эритроцитов относительно их среднего объема

ЛФР - лизирующе-фиксирующий раствор

ЭБ - этидиум бромид

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

ИМ - индекс миграции

ИИМ - индекс ингибиции миграции

ПЭФ - показатель эффекторных функций

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ПАМ - показатель активации моноцитов

ПАН - показатель активации нейтрофилов

МНК - мононуклеарные клетки

ЧБС - число болезненных суставов

ЧПС - число припухших суставов

DAS - disease activity score (шкала активности болезни)

EULAR - Европейская антиревматическая лига

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДК - диагностический коэффициент

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

РФ - ревматоидный фактор

КЛ - кардиолипины

ТГ - тиреоглобулин

МФТ - микросомальная фракция тиреоцитов

Мн - моноциты

ACR - американская ассоциация ревматологов ЗФР - забуференный физиологический раствор ФЭ - фикоэлетрин ФИТЦ - флюоресцеин изониазид

Введение к работе

Открытие явления взаимодействия эритро- и иммунопоэза [1, 2] дало начало плодотворным исследованиям механизмов взаимосвязи между этими ростками гемопоэза, которые продемонстрировали существование реципрокных отношений между ними [1,2, 3]. Установлено, что стимулирующие эритропоэз воздействия (острая гипоксия, введение эритропоэтина, фенилгидразин-индуцированная анемия) приводят к изменению пролиферативной и миграционной активности полипотентной стволовой кроветворной клетки (ПСКК), меняют направление ее дифференцировки, а также приводят к значительному уменьшению количества антителообразующих клеток в селезенках иммунизированных мышей [2]. Показано, что бластные клетки эритроидного ряда и секретируемый ими фактор подавляют гуморальный иммунный ответ, ингибируют пролиферацию В-клеток in vitro [2]. Существуют данные о том, что незрелые эритроидные клетки периферической крови и костного мозга человека способны продуцировать в культуре ряд цитокинов (IL1, IL4, IL10, IL6, IL2, TNFa, INFy) [4]. Влияние эритрона на иммунитет изучалось в этих работах преимущественно в физиологических условиях и при эритропэз-возмущающих воздействиях. Гораздо меньшее число работ посвящено изучению дисфункций эритропоэза в патогенезе иммунопатологических заболеваний (Коненкова и др., 1992, Козлов и др., 1995). Наиболее частым и легко выявляемым клиническим проявлением нарушений состояния эритрона при иммунопатологических состояниях является возникновение анемии.

Известно, что наличие анемии утяжеляет течение хронических иммунопатологических состояний, в том числе системных аутоиммунных заболеваний. При ревматоидном артрите (РА), классическом аутоиммунном заболевании, развитие которого связано преимущественно с патологией Т-хелперов 1 типа (ТЫ), наличие анемии регистрируется более чем в 50 % случаев. Однако в литературе имеются лишь единичные работы, посвященные взаимосвязи механизмов развития анемии с иммунопатологическими процессами, лежащими в основе аутоиммунного воспаления. Большое значение имеет то, что, по данным ряда авторов, нарушения состояния эритрона могут развиваться задолго до снижения концентрации гемоглобина в периферической крови ниже нормативных значений [5], что в свете ранее описанных взаимоотношений

между эритропоэзом и иммуногенезом ними [1, 2, 3], негативно сказывается на течении основного иммунопатологического процесса.

Исследования взаимосвязи эритро- и иммунопоэза имеют фундаментальное и прикладное значение. С фундаментальной точки зрения продолжение изучения взаимосвязи эритро- и иммунопоэза позволит более полно раскрыть механизмы иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний. Одной из прикладных задач является изучение влияния эритропоэз-модулирующих воздействий на иммунную систему с целью последующего их использования для коррекции иммунопатологических состояний.

Исследование взаимосвязи эритро- и иммунопоэза при РА и оценка перспективности использования эритропоэз-модулирующих воздействий в комплексной терапии РА позволит более точно охарактеризовать механизмы развития данного заболевания, а также найти более оптимальные пути коррекции РА.

Цель исследования

Исследовать взаимосвязь изменений эритропоэза с нарушениями функций иммунной системы и активностью процесса у больных ревматоидным артритом с анемией для оптимизации лечения ревматоидного артрита путем применения препаратов, стимулирующих эритропоэз.

Задачи исследования

1. Исследовать зависимость тяжести заболевания от концентрации гемоглобина крови у больных ревматоидным артритом.

2. Изучить продукцию про- и противовоспалительных цитокинов на уровне их продуцентов (Т1-, Т2-клеток и моноцитов) и сывороточной концентрации у больных ревматоидным артритом с анемией и без анемии.

3. Исследовать особенности фенотипических и функциональных характеристик циркулирующего пула клеток Т-, В- и М/Ф-звеньев иммунной системы больных ревматоидным артритом с анемией.

4. Оценить влияние применения эритропоэтина на количественные и функциональные параметры иммунной системы в лечении больных ревматоидным артритом с анемией.

Научная новизна

Впервые показано, что у больных РА с анемией, в отличие от больных РА без анемии, снижено относительное количество CD4⁺- и CD8⁺-ioieTOK, продуцирующих IFN-у (ТЫ и Tel), С04⁺-клеток, продуцирующих IL-4 и IFN-y (ThO), повышено количество СБ8⁺-клеток, продуцирующих IL-4 (Тс2), моноцитов, продуцирующих TNF, достоверно чаще выявляется высокая сывороточная концентрация IL-10.

Впервые установлено, что наряду с изменениями иммунных параметров, характерных для больных РА без анемии (снижение общего количества лимфоцитов; снижение относительного количества CD16⁺-, CD4⁺DR⁺-, CDS+DR*- лимфоцитов; повышение количества моноцитов, продуцирующих TNF; снижение фагоцитирующей активности моноцитов и гранулоцитов; снижение продукции Н2О2 моноцитами и повышение продукции Н2О2 гранулоцитами; снижение активности клеточных эффекторных функций; увеличение содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов классов А и G, ЦИК) у больных с анемией дополнительно повышено количество эритроидных клеток НАЕ-9⁺ и снижено относительное количество CD3⁺- и CD8⁺-лимфоцитов, что сопровождается повышением соотношения клеток CD4⁺/CD8⁺ (ИРИ). Полученные данные свидетельствуют не только о более выраженных изменениях функций иммунной системы у больных РА с анемией, чем у больных без анемии, но и о запуске механизмов ограничения воспаления, опосредуемых продукцией цитокинов IL-^4 и IL-10.

Впервые выявлены изменения показателей клеточного, гуморального и макрофагально - фагоцитарного звеньев иммунной системы у больных РА после курсового применения эритропоэтина (по принципу: высокие показатели снижаются, низкие - повышаются), что свидетельствует о широком спектре иммуномодулирующей активности эритропоэтина.

Научно - практическая значимость работы

Выявлена закономерность взаимодействий эритрона и иммунной системы у больных РА, заключающаяся в том, что иммунопатологические механизмы влияют на развитие анемии, которая, в свою очередь, при концентрации гемоглобина ниже критического уровня, углубляет нарушения функций иммунной системы, участвующих в

развитии ревматоидного артрита, что клинически проявляется более тяжелым течением заболевания.

Результаты исследования показали, что пороговым уровнем снижения концентрации гемоглобина в периферической крови у больных ревматоидным артритом, требующим использования эритропоэзмодулирующих воздействий, является концентрация менее 113 г/л. Выявлен комплекс признаков, позволяющий прогнозировать развитие анемии у больных РА, на сновании клинико-лабораторных показателей, характеризующих активность ревматоидного артрита и иммунологических параметров.

Полученные данные позволяют считать патогенетически обоснованным включение в схемы лечения больных РА препаратов эритропоэтина. Выявлен комплекс факторов, позволяющий определять показания к проведению терапии эритропоэтином у данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Иммунопатологические механизмы ревматоидного артрита участвуют в
развитии нарушений эритропоэза, приводящих к анемии. При концентрации гемоглобина
ниже 113' г/л., анемия усугубляет нарушения функций иммунной системы, что
проявляется изменением большего числа количественных и функциональных параметров
иммунного статуса и клинически - более тяжелым течением заболевания у больных с
анемией.

2. Нарушения функций иммунной системы при ревматоидном артрите с анемией, в
отличие от больных без анемии, на уровне продукции цитокинов обусловливают более
активное воспаление (повышено количество моноцитов, продуцирующих TNF) и, с
другой стороны, отражают активацию противовоспалительных механизмов,
проявляющихся подъемом количества Тс2 (CD8⁺-mieTOK, продуцирующих IL-4),
сывороточных концентраций IL-10 и снижением количества ТЫ и Tel (CD4⁺- и CD8⁺-
клеток, продуцирующих IFN-^y).

3. Эритропоэтин обладает выраженным иммуномодулирующим действием в отношении Т—, В- и МФ-звеньев иммунной системы, улучшает показатели красной крови и динамику клинических признаков. Это позволяет рекомендовать эритропоэтин в

качестве средства патогенетической терапии РА, обладающего высокой иммуномодулирующей активностью

Внедрение результатов исследования

Эритропоэтин включен в схемы лечения больных РА с анемией, находящихся на стационарном лечении в отделении ревматологии клиники иммунопатологии. На основании полученных результатов разработаны показания к назначению эритропоэтина у больных ревматоидным артритом.

Апробация результатов и публикации

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях врачей г. Новосибирска (2002, 2003, 2004 гг), на конгрессе ревматологов России (2003 г), на научно - практической конференции ГУ НИИ КИ СО РАМН (2003 г). Работа выполнена на базе отделения ревматологии Клиники иммунопатологии ГУ НИИ КИ СО РАМН.

По материалам исследования опубликовано 24 печатные работы, в том числе 3 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 171 странице машинописного текста, включающего 35 таблиц и 4 рисунка. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 246 литературный источник, в том числе 214 иностранных.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. Иммунопатогенез ревматоидного артрита.

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характерной чертой которого является хронический деструктивный полиартрит. Долгосрочный прогноз заболевания является неблагоприятным: около 80% пациентов инвалидизируются в течение первых 5 лет заболевания, а продолжительность жизни пациентов, страдающих РА сокращается на срок от 3 до 18 лет [6, 7]. Используемые в настоящее время «медленно-действующие» противоревматические препараты имеют недостаточную эффективность, большое число побочных эффектов и не способны изменить долгосрочный прогноз заболевания [6]. Частота РА в популяции колеблется от 1 до 3%. Как и другие аутоиммунные заболевания, РА чаще встречается у женщин (соотношение М:Ж = 1:2,5).

Основной тканью, которая поражается при РА, является синовиальная мембрана, выстилающая внутреннюю поверхность суставов, суставных сумок и связок. Синовиальная мембрана пациентов с РА характеризуется гипертрофией в результате гиперплазии синовиоцитов, повышенной васкуляризацией и инфильтрацией субсиновия мононуклеарными клетками. В составе инфильтрата преобладают CD4⁺ Т лимфоциты, которые играют главенствующую роль в клеточно-опосредованном типе иммунного ответа, а так же Т-лимфоциты памяти, макрофаги и плазматические клетки, находящиеся в состоянии активации [8, 9]. Ведущий морфологический признак ревматоидного воспаления - формирование эктопического очага гиперплазии синовиальной ткани, инвазивный рост которого (паннус) приводит к разрушению суставного хряща и субхондральной кости. В синовиальной ткани отмечается увеличение числа синовиоцитов типа А (клетки напоминающие макрофаги) и В (клетки, напоминающие фибробласты), увеличение толщины интимы (с 2-3 до 10 и более слоев выстилающих клеток), инфильтрация клетками иммунной системы (макрофаги, Т- и В-лимфоциты, плазматические и дендритные клетки), образование фолликулов, состоящих из лимфоидных клеток, которые напоминают ростовые центры лимфатических узлов. Ранний признак ревматоидного синовита - образование новых сосудов (ангиогенез и

неоваскуляризация), которое сопровождается транссудацией и трансмиграцией лимфоцитов в синовиальную ткань и лейкоцитов в синовиальную жидкость. Главная роль в формировании характерной морфологической картины синовиального воспаления отводится воздействию цитокинов, индуцирующих синтез простагландинов (ПГ) и деструктивных ферментов, в первую очередь матриксных протеиназ. В синовиальной жидкости и тканях при РА содержится большое количество цитокинов, главным образом макрофагального происхождения (IL-1, TNFa), при меньшем содержании Т-клеточных цитокинов, таких как IL-2, IL-3, IL-4, INFy [10].

1.1. Современные концепции иммунопатогенеза РА.

РА - гетерогенное заболевание, основу патогенеза которого составляет сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Предполагается, что на ранней стадии РА поражение суставов связано не со специфическим иммунным ответом на «артритогенный» антиген, а с «неспецифической» воспалительной реакцией, индуцированной различными стимулами, которая в свою очередь (у генетически предрасположенных индивидуумов) приводит к патологической реакции синовиальных клеток. В дальнейшем в результате «рекрутирования» иммунных клеток (Т - и В-лимфоциты, дендритные клетки) в полости сустава происходит формирование «эктопического» лимфоидного органа, клетки которого начинают синтезировать аутоантитела к компонентам синовиальной оболочки. Аутоантитела (ревматоидные факторы, антитела к филлагрину, глюкоза-6-фосфат-дигидрогеназе и др.) и иммунные комплексы, активируя систему комплемента, еще больше усиливают воспалительную реакцию, вызывающую прогрессирующее повреждение суставных тканей.

РА является классическим аутоиммунным заболеванием, развитие которого связано с преимущественной активацией Т-хелперов 1 типа (ТЫ). Современные представления об иммунопатогенезе РА основываются на нескольких концепциях, учитывающих, во-первых, наличие функционального дефекта стволовых кроветворных клеток у больных РА [11], во-вторых, генетически детерминированный дефект тимуса, в-

третьих, роль CD4⁺ Т - лимфоцитов [12], в-четвертых, роль моноцитов/макрофагов, синтезирующих цитокины, обладающие провоспалительной активностью [13, 14], в-пятых, роль автономных неиммунных механизмов, определяющих опухолеподобный рост синовиальной ткани, приводящий к деструкции хряща [15, 16].

В работах ряда авторов описано увеличение апоптоза и уменьшение клоногенного потенциала CD34⁺ - клеток костного мозга больных ревматоидным артритом, что возможно связано с избыточным синтезом TNFa стромальными клетками костного мозга [11]. У стволовых кроветворных клеток больных РА выявлена повышенная чувствительность к действию провоспалительных цитокинов и нарушение способности дифференцироваться в фибробласты, что приводит к избыточному накоплению синовиоцитов типа Вив дальнейшем к гиперплазии синовиальной оболочки [11, 17].

В ряде недавних работ высказано предположение о наличии у больных РА преждевременной инволюции вилочковой железы в более раннем возрасте, чем в здоровой популяции, что приводит к нарушению гомеостаза иммунной системы, преждевременному старению Т-лимфоцитов, уменьшению их количества и попыткам иммунной системы адаптироваться к неадекватному образованию новых Т-лимфоцитов [18]. Показано, что у больных РА происходит снижение функции тимуса в более раннем возрасте, по сравнению со здоровыми донорами, что ведет к нарушению образования Т-лимфоцитов [19]. Компенсация их недостаточного образования осуществляется с помощью ускоренной пролиферации существующих Т-лимфоцитов. Этот факт подтверждается ранним (в 25-30 лет) укорочением длины теломерных концов хромосом CD4⁺ Т-лимфоцитов больных РА, тогда, как у людей, не страдающих этим заболеванием, аналогичное укорочение хромосом отмечается в более позднем (60-65 лет) возрасте, что отражает ускорение лимфоидной пролиферации. Укорочение длины теломер у больных РА имеет первичный характер, так как не связано с продолжительностью заболевания и воспалительной активностью процесса, то есть не является последствием воспалительного процесса. Следствием описанных процессов является появление у больных РА значимого количества Т-лимфоцитов с измененным фенотипом и функциональными свойствами. Эти клетки характеризуются снижением экспрессии костимуляторных молекул CD28, CD40L, и появлением рецепторных структур характерных для НК - клеток. CD4⁺ CD28^nullKIR⁺ Т-клетки экспрессируют распознающие структуры и НК - и Т - клеток (НК-Т-лимфоциты) и

обладают функциональной активностью обеих клеточных линий, а так же характеризуются повышенной продукцией интерферона (IFN)-y [20], провоспалительного цитокина, продуцируемого преимущественно Т-хелперами 1 типа и играющего важную роль в патогенезе РА.

Иммунорегуляторный компонент РА определяется активацией CD4⁺ Т-лимфоцитов по ТЫ типу (синтез интерлейкина (IL)-2, IFN-y, IL-17, IL-18), а эффекторный - активацией макрофагов. Антиген-активированные CD4⁺ Т-лимфоциты стимулируют продукцию моноцитами, макрофагами, и синовиальными фибробластами таких цитокинов как IL-1, IL-6, TNFa, а так же продукцию матриксных металлопротсиназ посредством передачи сигнала как через структуры клеточной поверхности (CD69, CD11) [21], так и путем высвобождения растворимых медиаторов, таких как IFNy и IL-17. Именно способность активированных Т-лимфоцитов (цитокины, межклеточные контакты) стимулировать синтез макрофагами «провоспалительных» медиаторов играет фундаментальную роль в развитии воспаления при PA. IL-1, IL-6, TNFa являются ключевыми цитокинами в развитии и поддержании воспаления при РА. О главенствующей роли CD4⁺ Т-лимфоцитов на ранних этапах РА свидетельствуют так же следующие факты: высокая аккумуляция активированных (экспрессирующих антигены HLA II класса) CD4⁺ Т-лимфоцитов в синовиальном инфильтрате на ранних стадиях РА и преобладание этих клеток в ревматоидном паннусе; высокая связь возникновения РА с носительством некоторых аллелей HLA-DR4 (HLA-DRB 1*0401 и DRB 1*0404) [22]. (Поскольку главной функцией молекул HLA II класса является презентация антигена CD4⁺ Т-лимфоцитам, наиболее вероятно, что развитие РА вызывает неизвестный артритогенный антиген [23], который может быть экзогенным (например вирусные протеины) и эндогенным (коллаген II типа, человеческий хрящевой гликопротеин 39 и др. [24]); развитие клинического улучшения у больных РА, инфицированных ВИЧ или леченных с помощью методов, вызывающих элиминацию Т-клеток; участие Т-клеток в развитии экспериментальных артритов (коллаген - индуцированного, адьювантного и т.д.). Фенотипически инфильтрирующие Т-лимфоциты являются CD4⁺ Т-лимфоцитами и экспрессируют CD29 и CD45RO антигены, являющиеся маркерами зрелых клеток памяти. Предполагается, что преобладание этих клеток в синовиальной оболочке обусловлено их способностью более активно связываться с эндотелиальными клетками (ЭК) сосудов,

мигрировать в ткани и отражает предшествующую активацию Т-лимфоцитов. Связывание с ЭК, трансэндотелиальная миграция и ретенция Т-клеток памяти в синовиальной оболочке еще более усиливается за счет предактивации циркулирующих Т-лимфоцитов, которые экспрессируют молекулы адгезии (VLA-1, LFA-3, ICAM-1, CD44). Особенности активационного статуса Т-лимфоцитов до конца не ясны. Имеются данные о том, что только небольшая часть клеток экспрессирует активационный маркер CD25 и спонтанно секретирует Т клеточные цитокины, как ТЫ-, так и Тп2-типов, но с преобладанием Thl-типа иммунного ответа. [25, 26, 27, 28]. Активированные CD4⁺ Т-лимфоциты так же стимулируют В-клетки, как через межклеточные контакты, так и с помощью щРг интегрина, CD 154 (CD40 лиганд) и CD28, к продукции иммуноглобулинов, включая ревматоидный фактор. Патогенетическая роль ревматоидного фактора точно неизвестна, но предполагается, что он может участвовать в процессах активации комплемента. Активированные CD4 Т-лимфоциты экспрессируют лиганд остеопротегерина, который активирует процесс остеокластогенеза, что является одним из механизмов развития деструктивного суставного процесса [29]. Таким образом, хотя синовиальные CD4⁺ Т-лимфоциты обладают хелперной активностью в отношении синтеза антител В-лимфоцитами, но преобладающим, при РА, является развитие клеточных иммунных реакций. Активированные лимфоциты, макрофаги и фибробласты, так же как и секретируемые ими медиаторы могут стимулировать ангиогенез, что приводит к значительному повышению васкуляризации синовиальной оболочки, что в сочетании с гиперэкспресиией молекул адгезии активированными ЭК, способствует рекрутированию клеток воспаления в сустав.

1.2. Роль цитокинов в иммунопатогенезе РА.

Наиболее важным, с точки зрения иммунопатогенеза, представляется тот факт, что иммунный ответ при РА развивается по ТЫ типу. Важное следствие поляризации иммунного ответа по ТЫ типу - нарушение баланса синтеза «провоспалительных» (TNFcc, IL1, IFNy, IL8, IL15, IL16, IL17, IL18, RANKL и др.) и «антивоспалительных» (IL-1Ра, pIL 1 PI, IL10, IL4, IL11, IL13, IL18 и др.) цитокинов (Th2 типа) в сторону первых.

1.2.1. Провоспалительные цитокины в иммунопатогенезе РА. 1.2.1.1. Цитокины, продуцируемые преимущественно макрофагами.

Среди широкого спектра «провоспалительных» цитокинов центральное место занимают TNF-a и IL-1, которые индуцируют синтез медиаторов, поддерживающих воспаление и вызывающих деструкцию суставов, и могут быть определены в синовиальной жидкости больных РА [30]. При РА эти цитокины выявляются в сыворотке и синовиальной жидкости в повышенных концентрациях [31, 32]. Кроме того, TNF-a и IL-1 активируют продукцию мезенхимальными клетками (синовиальные фибробласты, остеокласты, хондроциты) матриксных металлопротеиназ, вызывающих повреждение тканей [33]. TNF-a и IL-1 таюке ингибируют продукцию тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ синовиальными фибробластами [33]. Путем индуцирования продукции IL-11, TNF-a стимулирует дифференцировку остеокластов, что приводит к костной деструкции [34].

TNF-a является важнейшим цитокином, который имеет разнообразные эффекты и стимулирует различные виды клеток. Он является растворимым 17-kd протеином, состоящим из трех субъединиц. Продуцируется в основном моноцитами и макрофагами, и в меньшей степени Т-, В-клетками и фибробластами. Вновь синтезированный TNF-a встраивается в клеточную мембрану и впоследствии проходит сквозь нее и секретируется с помощью сериновой металлопротеиназы [35]. Т. о. секреция TNF-a может быть подавлена путем ингибирования этого фермента [36]. TNF-a является индуктором синтеза других «провоспалительных» медиаторов, включая IL-1, IL-6, IL-8 и др. [37, 38, 39]. Наряду с вышесказанным, TNF-a поддерживает воспаление, стимулируя экспрессию фибробластами внутриклеточных молекул адгезии, таких как ICAM-1 [40]. Эти молекулы взаимодействуют со своими лигандами на поверхности лейкоцитов, что приводит к увеличению транспорта лейкоцитов в очаги воспаления, в том числе в синовиальную оболочку у больных РА. С другой стороны, TNF-a способен косвенно подавлять воспаление, стимулируя высвобождение кортикотропина из гипофиза [41], который стимулирует синтез кортизола корой надпочечников, что может приводить к подавлению воспаления. Являясь провоспалительным цитокином, TNF-a играет важную, возможно

главную, роль в развитии ревматоидного воспаления. Так, в культурах синовиальных клеток пациентов РА, при блокировании TNF-a с помощью специфических антител, достоверно снижается продукция IL-1, IL-6, IL-8 [38]. Блокада TNF-a приводит к более выраженному противовоспалительному эффекту, чем блокирование других цитокинов, например IL-1. Исследования на экспериментальных моделях подтверждают ведущую роль TNF-a в развитии РА. У трансгенных мышей, имеющих человеческий ген TNF-a возможно спонтанное развитие артрита сходного с РА [42]. Предварительное лечение этих животных моноклональными антителами к TNF-a предотвращает развитие артрита. Блокирование активности TNF-a у мышей с коллаген-индуцированным артритом, приводит к достоверному снижению воспалительной активности артрита [43,44].

IL-1 представляет собой 17-kd протеин, который продуцируется в основном моноцитами и макрофагами, но так же синтезируется ЭК, В-лимфоцитами и активированными Т-лимфоцитами [45]. Сигнальная система у IL-1 более сложна, чем у TNF-a. IL-1 имеет два типа рецепторов [46, 47]. Только первый тип рецепторов имеет цитоплазматический фрагмент и способен передавать сигнал внутрь клетки [48]. Рецептор второго типа является неполноценным: он связывает циркулирующий IL-1, не способен к внутриклеточной передаче сигнала [49]. Рецептор 1 типа в малых количествах экспрессируется на многих клетках, тогда как 2 тип рецептора экспрессируется преимущественно на нейтрофилах, моноцитах и В-лимфоцитах. [50]. Растворимые формы рецепторов обоих типов конкурируют с мембранными рецепторами IL-1, что приводит к снижению IL-1 - опосредованной активации клеток. Кроме того, естественный антагонист, IL-lpa, связывает с высокой активностью 1 тип рецептора без возникновения сигнала, что является другим механизмом ингибирования активности IL-1 [51]. Биологическая активность IL-1 зависит от конкретных взаимосвязей многих взаимодействующих молекул.

Изучение экспериментальных артритов у животных показало, что IL-1 играет важную роль в развитии повреждения суставов. Так, введение IL-1 в коленный сустав кролика приводит к повреждению суставного хряща [52], тогда как введение антител к IL-1 мышам с коллаген - индуцированным артритом ведет к уменьшению повреждения внутрисуставного хряща [53]. Макрофаги синовиальной ткани больных РА являются важнейшим источником IL-1 [54]. Как и TNF-a, IL-1 может приводить к повреждению

сустава путем стимуляции продукции фибробластами и хондроцитами матриксных металлопротеиназ [33, 55]. При РА концентрация IL-lpa в синовиальной жидкости повышена, но это повышение недостаточно для уменьшения активности воспаления [56].

Полагают, что поскольку TNF-a индуцирует синтез IL-1 и более широкого спектра других «провоспалительных медиаторов», чем IL1, именно TNF-a занимает «центральное» место в развитии ревматоидного воспаления. В то же время, IL-1 индуцирует деструкцию хряща за счет механизмов, независимых от TNF-a.

IL-1 и TNF-a являются мощными индукторами синтеза IL-6, провоспалительного цитокина, который продуцируется Т-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами и синовиальными фибробластами [57]. Изначально идентифицированный как фактор, который индуцирует окончательную дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, IL-6 принимает участие в различных биологических процессах, таких как активация Т — лимфоцитов, индукция остро-фазового ответа, стимуляция роста и дифференцировки клеток предшественниц гемопоэза и пролиферация синовиальных фибробластов [57]. IL-6, регулируя дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, имеет патогенетическое значение в активации гуморального иммунитета, индуцируя синтез РФ и гипергаммаглобулинемию. Концентрация IL-6 тесно коррелирует с клиническими и лабораторными показателями активности воспалительного процесса при РА и скоростью прогрессирования деструкции суставов [57].

Роль TGFp в развитии РА до конца не ясна. Известно, что хотя системное введение TGFJ3 подавляет прогрессирование экспериментального артрита [58], его локальное введение в полость сустава индуцирует развитие синовита [59]. Кроме того, внутрисуставное введение антител к TGFp⁴ подавляет развитие синовита у крыс с экспериментальным артритом, индуцированным иммунизацией мембраной стрептококка [60]. Имеются данные о том, что TGF[3 способствует пролиферации синовиальных клеток посредством ингибиции Fas-опосредованного апоптоза [61].

1.2.1.2. Цитокины, продуцируемые преимущественно Т-хелперами 1 типа.

В процессе иммунного ответа Т-хелперы 1 типа синтезируют разнообразные цитокины, в том числе IL-2, которые в свою очередь регулируют интенсивность этого

ответа, а некоторые из них, в частности IFNy, оказывают воздействие на функциональную активность моноцитов и макрофагов.

Взаимодействие антигенпрезентирующих клеток с CD4+ Т-лимфоцитами (Т-хелперами 1 типа) стимулирует синтез последними IL-2. Связывание IL-2 со специфическими IL-2 рецепторами (IL-2P), экспрессирующимися на различных клетках иммунной системы, вызывает клональную экспансию Т-лимфоцитов, усиливает рост В-клеток и функциональную активность НК-клеток, приводит к активации макрофагов. Имеются данные об увеличении синтеза IL-2 при аутоиммунных ревматических заболеваниях, в том числе PA, in vivo [62, 63]. Известно, что моноклональные антитела к IL-2 рецепторам подавляют развитие экспериментального коллагенового артрита у мышей. Эти данные свидетельствуют о важной роли IL-2-зависимого Т-клеточного ответа в развитии воспалительных ревматических заболеваний.

На мембране клеток обнаружено два типа гликопротеиновых молекул, обладающих свойствами IL-2 рецепторов (IL-2P): Тас (IL-2P а, р55) и р75 (IL-2P (3), которые связываются с IL-2 с низкой 1Ьи промежуточной аффинностью. При нековалентном связывании эти гликопротеины образуют высокоаффинный рецепторный комплекс, который опосредует передачу внутриклеточного сигнала от молекулы IL-2. В сыворотках обнаруживаются растворимые (р) формы IL-2P, которые являются компонентами (55ГО) IL-2P. Основными источниками pIL-2P в кровяном русле являются активированные в процессе иммунного ответа Т-лимфоцитами В-лимфоциты и макрофаги. Для определения pIL-2P в сыворотке разработан иммуноферментный метод, который широко используется в клинической практике. Увеличение концентрации pIL-2P в сыворотке обнаружено при многих ревматических и неревматических заболеваниях, таких, как РА, ССД, системные васкулиты, лимфопролиферативные опухоли, паразитарные заболевания, СПИД [64], дилатационная кардиомиопатия, миокардит [65]. При РА гиперпродукция pIL-2P коррелирует с активностью заболевания .

IFN-y синтезируется вместе с IL-2 антигенстимулированными Т хелперами 1 типа. Основные эффекты IFN-y связаны со стимуляцией экспрессии молекул 2 класса Главного Комплекса Гистосовместимости (ГКГ) на макрофагах, эпителиальных клетках, фибробластах и других типах клеток, что приводит к усилению презентации антигенов Т-лимфоцитам. Кроме того, IFN-y является мощным активатором функциональной

активности макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и НК-клеток, стимулирует синтез антител В-лимфоцитами. Различными авторами описана важная роль IFN-y в развитии аутоиммунных ревматических заболеваний [66, 67]. Значимость IFN-y, как провоспалительного агента, также подтверждена при изучении коллаген индуцированного артрита у мышей. Показано, что локальное введение IFN-y в лапку мыши, иммунизированной коллагеном 2 типа, приводит к более быстрому развитию и тяжелому течению артрита [68]. С другой стороны, системное применение IFN-y при коллаген - индуцированном артрите может снижать его активность, а использование антител к IFN-y может либо ухудшать, либо улучшать состояние в зависимости от вида антител и времени использования [69, 70]. Предполагается, что IFN-y обладает различными эффектами, которые могут включать антагонизм IL-1 - индуцированной костной резорбции, а так же ингибирующее действие на активность В-клеток [71]. При РА наблюдается дефект синтеза IFN-y клетками синовиальной оболочки, что, как предполагают, способствует гиперпродукции IL-1. Имеются также данные о том, что гиперпродукция IFN-y вызывает аномальную гиперэкспрессию молекул ГКГ на различных клетках и тем самым индуцирует развитие аутоиммунных реакций [72].

В последние годы, рядом авторов, при исследовании продукции цитокинов Т-клетками синовиальной оболочки при РА, показано преобладание синтеза IL-2 и IFN-y, то есть цитокинов, продуцируемых Т-хелперами 1 типа, на синтезом цитокинов, продуцируемых преимущественно Т-хелперами 2 типа (IL-4, IL-10) при длительно текущем РА. Эти данные подтверждают, что РА является заболеванием, связанным преимущественно с патологией Т-хелперов 1 типа [73].

1.2.2. Противовоспалительные цитокины в иммунопатогенезе РА.

Среди «противовоспалительных» цитокинов, оказывающих подавляющее действие на воспалительный процесс, наиболее хорошо изучены IL-10 и IL-4. Эти цитокины оказывают ингибирующее действие на продукцию противовоспалительных цитокинов [74,75].

IL-10 продуцируется моноцитами, макрофагами, В-лимфоцитами и Т— лимфоцитами. Он ингибирует продукцию различных цитокинов, в том числе IL-1 и TNF-а, а так же пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro [76]. У больных PA, IL-10 предотвращает разрушение суставного хряща опосредованное антиген стимулированными мононуклеарными клетками [74]. Хотя IL-10 выявляется в синовиальной жидкости больных РА, его количество недостаточно для подавления воспалительного процесса [77]. Об антивоспалительных эффектах IL-10 при РА говорят также данные экспериментальных исследований, свидетельствующие о том, что введение моноклональных антител к IL-10 утяжеляет течение экспериментального коллагенового артрита [78]. Нейтрализация IL-10 моноклональными антителами in vitro в культуре синовиальных клеток приводит к увеличению продукции IL-ip, TNF-a и пролиферации синовиальных клеток [79]. Кроме того, IL-10 ингибирует экспрессию HLA-DR и усиливает экспрессию Fc-y, CD 16 и CD64 на синовиальных макрофагах. В то же время имеются данные о том, что при РА увеличение концентрации IL-10 коррелирует с уровнем синтеза Ig М РФ [80]. Таким образом, IL-10 может иметь определенное значение в развитии нарушений гуморального иммунитета, характерных для РА.

Считается, что одним из возможных патогенетических факторов, обуславливающих гиперпродукцию провоспалительных цитокинов при РА, является дефицит синтеза IL-4 [81]. IL-4 продуцируется CD4+ Th 2 типа и регулирует рост и дифференцировку В-клеток [76]. In vitro, IL-4 ингибирует активацию Th 1 лимфоцитов, а так же снижает продукцию IL-1, TNF-a и ингибирует повреждение суставного хряща [82]. IL-4 также ингибирует продукцию IL-6 и IL-8 [75]. В культурах синовиальной ткани больных PA IL-4 ингибирует продукцию IL-1 и повышает экспрессию IL-lpa, который может оказывать противовоспалительное действие [56]. Показано, что в синовиальной оболочке экспрессируется очень мало иРНК IL-4 [27] и обнаруживается очень низкая концентрация IL-4 [83]. В экспериментальных исследованиях было показано, что IL-4 подавляет индуцированную провоспалительными цитокинами деструкцию костной ткани, снижает активность и прогрессирование поражения суставов при коллагеновом артрите и артрите, индуцированном мембраной стрептококка [81]. Интересно, что IL-4 обладает некоторыми общими (и аддитивными) эффектами с IL-10. Например, имеются данные о том, что IL-4 (как и IL-10) in vitro подавляет синтез провоспалительных цитокинов (IL-ip,

IL-6 и IL-8) мононуклеарными клетками синовиальной жидкости и периферической крови, полученных от больных РА [75, 84, 85], ингибирует биосинтез и экспрессию гена ЦОГ-2 синовиоцитами [86] и предотвращает ингибицию синтеза ПГ клетками суставного хряща, индуцированную стимулированными мононуклеарными клетками [75]. Интересно, что сочетание IL-4 и IL-10 давало аддитивный эффект в отношении предотвращения ингибиции синтеза ПГ. В других исследованиях было показано, что IL-4 ингибирует синтез IL-6 синовиальными клетками, полученными от больных РА в большей степени, чем IL-10. IL-4 подавляет пролиферацию синовиоцитов [87], предотвращает деструкцию суставов, в том числе разрушение хряща, путем ингибиции синтеза металлопротеиназ моноцитами/макрофагами и хондроцитами [88, 89, 90]. Недавно было показано, что IL-4 ингибирует синтез ТЫ-цитокинов (IFNy) мононуклеарными клетками синовиальной ткани, полученной от больных РА. Это сопровонсдается снижением синтеза IL-1 и TNF-a и ингибицией повреждения хряща [82].

1.3. Эффекторные механизмы повреждения синовиальной оболочки.

Эффекторные механизмы, приводящие к необратимому повреждению суставного хряща, многообразны. Важным этапом патогенеза ревматоидного синовита является усиление новообразования сосудов (ангиогенез) в синовиальной мембране, которое связывают с действием провоспалительных цитокинов (гепарин - связывающие факторы роста и др.). Избыточный ангиогенез приводит к усилению проникновения воспалительных клеток в ткань суставов и обеспечивает поступление питательных веществ, необходимых для нормального функционирования воспалительных и пролиферирующих клеток. Большое значение придают нейтрофилам, увеличение количества которых в синовиальной жидкости связывают с гиперпродукцией хемоаттрактантов (анафилотоксин С5а, лейкотриен В4, фактор активации тромбоцитов и др.). Активация нейтрофилов, опосредуемая фагоцитозом продуктов деградации суставного хряща и воздействием РФ - содержащих иммунных комплексов, приводит к дегрануляции нейтрофилов и высвобождению протеиназ, реактивных форм кислорода, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты, обладающих воспалительной и деструктивной активностью. Активация системы комплемента (вероятно связанная с

синтезом IgM РФ) в синовиальной жидкости, коррелирует с высвобождением лизосомальных ферментов нейтрофилами, образованием кининов, активацией фибринолиза и коагуляционного каскада. Обсуждается патогенетическое значение нейтропептидов (субстанция Р), а также окиси азота и эндотелина.

В последние годы получены многочисленные экспериментальные факты, свидетельствующие о важной роли неиммунных механизмов в прогрессировании патологического процесса при РА, особенно на поздних стадиях развития болезни. По мнению ряда авторов, синовит при РА в определенной степени напоминает локализованное злокачественное новообразование. На поздних стадиях в патогенезе РА начинают преобладать автономные («опухолеподобные») процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных фибробластов и дефектами апоптоза (гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии р53, мутация H-ras гена). Действительно, масса вновь образованных клеток и соединительной ткани в ревматоидной синовиальной мембране может более чем в 100 раз превышать массу нормального синовиума. Ревматоидный паннус обладает выраженной способностью к инвазии и деструкции хряща, связок и субхондральной костной ткани. При изучении артрита у MRL/lpr мышей отмечено, что гиперплазия синовиальных выстилающих клеток, ассоциирующаяся с деструкцией хряща, наблюдается в отсутствие инфильтрации Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами или плазматическими клетками. Синовиоциты у больных РА обладают некоторыми фенотипическими свойствами трансформированных опухолевых клеток. В синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня факторов роста, таких как, TGF-p и ФРФ. Сходство ревматоидного синовита и локализованного злокачественного новообразования проявляется и на молекулярном уровне. Например, IL-1 индуцирует транскрипцию гена проколлагеназы в фибробластах и активирует протоонкоген c-jun, который является компонентом, участвующим в усиления транскрипции иРНК проколлагеназы. Некоторые цитокины обладают способностью вызывать длительно сохраняющиеся фенотипические изменения клеток. Например, индуцированный TNF-a синтез ПГЕ2 фибробластами устойчиво персистирует в течение более чем 20 нед. в отсутствие повторной стимуляции TNF-a, а другой цитокин — IFNy вызывает очень длительное подавление синтеза коллагена фибробластами. Была сформулирована концепция [10], согласно которой Т-зависимый иммунный ответ, в котором участвуют

активированные неизвестным этиологическим агентом CD4⁺ Т-лимфоциты и моноциты/макрофаги, играет ведущую роль на ранних стадиях РА, в то время как на поздней стадии болезни начинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы, вероятно, связанные с взаимодействием синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса.

Большое значение в патогенезе РА придается недавно открытой группе цитокинов (RANKL, OPG) и их рецепторов (RANK), принимающих существенное участие в цитокин - зависимой резорбции костной ткани. RANKL индуцирует дифференцировку остеокластов из мононуклеарных клеток в присутствие макрофагального колниестимулирующего фактора (M-CSF). RANK (рецептор RANKL) - «сигнальный» рецептор, опосредующий RANKL-зависимую активацию остеокластов. OPG, являясь ложным рецептором RANKL, ингибирует остеокластогенез, конкурентно ингибируя связывание RANKL с RANK. Продукция RANKL и OPG регулируется многими медиаторами (факторами роста, цитокинами, пептидами, гормонами), принимающими участие в иммунопатогенезе РА.

1.4. Иммунологические показатели у больных РА.

Многообразные иммунологические механизмы, лежащие в основе иммунопатогенеза РА, приводят к значимым изменениям количества и функциональной активности иммунокомпетентных клеток больных данной нозологией.

В работах различных авторов [91, 92] показано снижение количества CD3⁺ -лимфоцитов в синовиальной жидкости и периферической крови больных РА и изменение их функциональной активности. Было обнаружено, что лимфоциты больных РА обладают менее выраженной способностью к пролиферации, генерации естественной цитотоксичности и индукции Тас (р55) компонента рецептора IL-2 в ответ на воздействие анти CD3 - антител. В то же время эти более чувствительны к действию IL-2 [174]. Однако, в работах других исследователей [93], показано, что Т-клетки больных РА показывают более выраженный ответ на действие анти CD3 антител по сравнению с контролем. В исследованиях с использованием различных видов моноклональных антител не было выявлено достоверных изменений количества CD4⁺ - лимфоцитов в синовиальной жидкости и периферической крови пациентов, страдающих РА, по сравнению со

здоровыми донорами [91]. Напротив, при исследовании субпопуляции CD8 клеток
(супрессорных / цитотоксических клеток), выявлено достоверное их снижение в
синовиальной жидкости и периферической крови больных РА, по сравнению со
здоровыми донорами [91], что подтверждает представление о РА, как о заболевании со
сниженной функцией супрессорных и цитотоксических клеток [94, 95], при повышении
функции Т- хелперов (преимущественно 1 типа) [96]. Для CD4+, CD8+ лимфоцитов
синовиальной жидкости больных РА характерно достоверное повышение экспрессии
HLA-DR антигена без увеличения экспрессии рецептора IL-2 [91]. Вышеизложенное
показывает, что лимфоциты при РА имеют активированный фенотип,

характеризующийся модуляцией CD3, CD4, CD 8 - антигенов и повышенной экспрессией HLA-DR.

Роль НК - клеток при РА изучена недостаточно. Лимфоциты периферической крови и синовиальной жидкости больных РА показывают нормальную экспрессию CD 56 антигена, при снижении экспрессии CD16 антигена клеточной поверхности. Достоверное снижение количества CD16⁺ - лимфоцитов у пациентов с РА, по сравнению с донорами, сопровождается снижением функциональной активности НК — клеток, а также реакций антитело - зависимой клеточной цитотоксичности, возможно связанным с модуляций CD16 структур клеточной поверхности под действием ревматоидного фактора [97].

При исследовании функциональной активности моноцитов периферической крови и синовиальной жидкости, различными авторами [98] описано снижение фагоцитирующей активности моноцитов больных РА, по сравнению со здоровыми донорами, при сохраненной способности к «килингу». Подобные изменения функциональных свойств моноцитов могут способствовать неадекватной продукции аутоантител и персистированию хронического воспаления [98].

При исследовании фагоцитирующей активности и способности к «килингу» гранулоцитов достоверных различий у больных РА и здоровых доноров не описано [98, 99].

Для больных РА характерно повышение содержания иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови и синовиальной жидкости, причем в периферической крови превалирует повышение Ig А, а в синовиальной жидкости Ig G. Эти данные отражают

факт поликлональной активации синтеза иммуноглобулинов при данной нозологии [100, 101].

Похожие диссертации на Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом с анемией [Электронный ресурс]

Анемия у больных ревматоидным артритом (клинико-патогенетические особенности, лечение)Талыбов, Фархад Юсиф оглы

Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом при различных аллельных вариантах генов ФНО-[А] (-308) и ИЛ-1[В] (+3953)Герцог Оксана Александровна

Клинико-иммунологическая характеристика течения урогенных реактивных артритов у европеоидного населения Западной СибириКоролев Максим Александрович

Синдром анемии при геморрагических гемостазиопатиях (клинико-лабораторное исследование)Прошина Ольга Александровна

Клинико-лабораторные особенности гемопоэза у детей с апластической анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в процессе реабилитации в условиях среднегорья Тянь-ШаньМахмануров Абдухолик Абдулхаевич

Клинико-гематологический статус, гонадотропная функция гипофиза и функция половых желез у девочек подросткового возраста с железодефицитной анемиейФазлыева Лилия Галимьяновна

Распространенность, клинико-аллергологическая характеристика и специфическая иммунотерапия аллергического ринита и бронхиальной астмы среди населения Пензенской области.Манжос Марина Валентиновна

Молекулярная диагностика и клинико-гематологическая характеристика важнейших структурных гемоглобинопатий в АзербайджанеГаджиев, Эльдар Гусейн оглы

Клинико-иммунофенотипическая характеристика бластного криза хронического миелолейкозаМихайлова, Ирина Николаевна

Диагностика, клинико-лабораторная характеристикаи прогноз течения острого лейкоза и миелодиспластического синдромаПесоцкая, Людмила Анатольевна