Введение к работе
Актуальность темы.
Поиск новых подходов к диагностике и лечению аутоиммунной патологии (СКВ, РА) определяется их распространенностью, тяжестью течения, нередко приводящие к ранней инвалидшации и летальности
Аутоиммунные болезни поражают 5-7% населения земного шара, чаще развивается у женщин чем у мужчин, как правило, в молодом возрасте (Рытикова Н С , 2000) Распространенность СКВ в европейской популяции - 30 - 40 на 100 000 населения (Насонова В А , 2000) Частота РА в популяции составляет 1%, у 10% больных наблюдается «злокачественное течение заболевания» (Насонов Е Л , Балабанова Р М , 2002)
По утверждению ряда авторов Н J Kolb et al (1995), W P McGuire et al (1996) аутоиммунные заболевания (АИЗ) объединяются в одну группу на основании общих особенностей патогенеза, и подходов к лечению, основой которой является иммуносупрееснвная терапия Общим звеном в патогенезе АИЗ являются нарушения в иммунной системе, приводящие к развитию поликлонального иммунного ответа на собственные антигены (в этом ответе участвуют В-, Т- лимфоциты и макрофаги) (Насонов Е Л, 2001, Назаренко Г И , Кишкун А А , 2002) В связи с тем, что все клетки иммунной системы происходят из единой стволовой клетки, имеется концепция о развитии АИЗ вследствие дефектов стволовых кроветворных клеток (СКК) или их ближайших потомков (Шевченко ЮЛ и соавт, 2004)
В последние годы все шире внедряются новые методы лечения, среди которых наиболее сложный - высокодозная иммуносупрееснвная терапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (ВИСТ с AT СКК) В ее проведении используют СКК с целью «репрограммирования» иммунной системы Вводят большие дозы цнтостатиьов пли проводят общее облучение, что вызывает гипоплазию или аплазию нормального гемопоэза и клеток иммунной системы, с последующим введением собственных СКК, вызывающих восстановление кроветворения и клеток иммунной системы (Brannei М et al, 2001, Вермель А Е , 2004) Работами ряда авторов установлено, что ВИСТ с AT СКК эффективна в отношении клинико-лабораторных проявлений СКВ и PA (McSweeney Р , Furst D , 1997, Tyndall A, Gratv-ohl А , 1997) Это дает основание предположить, что клиническая эффективность ВИСТ с AT СКК связана с ее воздействием на важные звенья патогенеза болезни, однако целенаправленного изучения иммунологических эффектов ВИСТ с AT СКК при СКВ и РА до сих пор не проводилось
Существенным пробелом явилось и то, что до настоящего времени не сравнивали эффективность традиционной схемы лечения и применения ВИСТ с AT СКК у данной категории больных с использованием международных критериев EULAR по оценки эффективности лечения
Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости проведения специальных исследований направленных на изучение различных схем лечения и оценки дальнейших исходов у больных с аутоиммунной патологией
Цель исследования - определение роли и места высокодозной иммуноссупрессивной терапии с аутологнчной трансплантацией стволовых кроветворных клеток, а также выявление возможных механизмов лечебного действия данного метода при включении в терапию СКВ и РА
Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:
-
Изучить наследственную предрасположенность и факторы риска возникновения СКВ и РА
-
Расширить представления о патогенезе СКВ, РА на основании исследования гематологических, биохимических и иммунологических показателей
-
Выявить лабораторные особенности течения СКВ в зависимости от пола и возраста и при РА - в зависимости от течения и наличия ревматоидного фактора
-
Провести статистический анализ по оценке влияния традиционной медикаментозной терапии при СКВ и РА на клиническую картину, гематологические и иммунологические параметры, исходы при этом лечении
-
Сравнить результаты лечения больных СКВ и РА традиционными способами и с использованием ВИСТ с AT СКК
-
Определить предикторы лабораторно-иммунологического контроля при СКВ и РА на основе изучения гематологических, биохимических и иммунологических показателей и создания математических моделей (моделирование «реакции» на заболевание и моделирование «реакции» на традиционную схему терапии)
Научная новизна
Впервые проведено комплексное клннико-иммунологическое обследование больных СКВ и РА до и после применения ВИСТ с AT СКК На основе системного подхода выполнен многофакторный анализ течения СКВ в зависимости от пола, возраста Изучено состояние иммунологической реактивности в зависимости от наличия ревматоидного фактора и вида течения при РА
Впервые проведено сравнение и оценка эффективности и исходов традиционных схем лечения СКВ и РА с применением ВИСТ с AT СКК Обоснована необходимость применения ВИСТ с AT СКК при АИЗ
На основании проведенных исследований создана новая программа современного лечения больных СКВ и РА с применением клеточных технологий, с учетом длительности заболевания
Определены предикторы клинико-иммунологического контроля при СКВ и РА, участвующие в формировании аутоиммунной патологии
Практическая значимость работы
Полученные результаты исследования позволили
- установить гематологические, биохимические и иммунологические
особенности хронического воспаления у больных СКВ в
зависимости от пола и возраста, у больных РА - в зависимости от
вида течения и клинико-иммунологической характеристики,
- определить место ВИСТ с AT СКК в комплексном лечении
больных СКВ и РА, позволяющее достичь позитивных результатов в
исходах заболеваний,
- создать организационную модель нового лечебного учреждения по
применению новых технологий в лечении АИЗ - государственное
унитарное предприятие Самарской области «Поволжский банк
гемопоэтических клеток», учрежденное губернатором Самарской
области, МЗ Самарской области, департаментом по имуществу
14 02 2003 г,
- разработать комплексную диагностику, тактику лечения с
применением новых технологий, что позволяет улучшить исходы
лечения СКВ, РА, увеличить продолжительность ремиссии
заболевания, сократить сроки лечения больных в стационаре,
- результаты лечения дополнили показания к применению ВИСТ с
AT СКК у больных СКВ в зависимости от длительности заболевания
и оценки эффективности лечения по индексу SLEDAI
Внедрение результатов исследования
Предложенные подходы к диагностике и лечению АИЗ (при СКВ и РА - применение клеточных технологий) использованы в работе ревматологического отделения, гематологии и трансплантации костного мозга, хирургии крови, иммунологической и цитологической лабораторий Самарской областной клинической больницы им М И Калинина
Создана организационная модель оказания специализированной помощи больным АИЗ, утвержденная на коллегии Главного Управления здравоохранения Администрации Самарской области 5 июня 2000 г
Впервые в составе поликлиники на базе Самарской областной клинической больницы им М И Калинина организована модель специализированных кабинетов (ревматолог - гематолог - аллерголог -иммунолог) по наблюдению за больными страдающими аутоиммунной
патологией (Приказ Управления здравоохранения Администрации г Самара № 138 от 28 04 95, приказ Министерства здравоохранения и социального развития Самарской области № 443 от 23 08 Об)
Внедрена программа клинико-иммунологического мониторинга здоровья больных СКВ и РА, после применения ВИСТ с AT СКК в работу Самарского областного ревматологического центра при Самарской областной клинической больницы им М И Калинина
Изданы учебные пособия «Основные средства и методы лечения больных с ревматическими заболеваниями», «Диагностические критерии ревматических заболеваний», «Методы диагностики аутоиммунных заболеваний» Выпущена монография «Новые технологии в диагностике и лечении аутоиммунных заболеваний», 2007 г
Результаты проведенного исследования используются в преподавании при подготовке слушателей, интернов и клинических ординаторов на кафедре терапии Самарского военно-медицинского института, госпитальной терапии СамГМУ, на кафедре терапии ИПО при СамГМУ
Основные положення, выносимые на защиту.
-
Вероятность возникновения СКВ и РА зависит от наследственной предрасположенности и воздействия провоцирующих факторов, ведущим среди которых являются вирусные агенты
-
Изменения биохимических показателей у больных СКВ неспецифичны, зависят от преобладания поражения внутренних органов и нарушения их функции В качестве предикторов лабораторно-нммунологнческого контроля, отображающих моделирование реакции на заболевание, при СКВ необходимо использовать следующие показатели гематологические (тромбоциты, СОЭ), биохимические (у-глобулины, Р-глобулины, креатннин) и иммунологические (CD4+, СБ8+клетки, фагоцитарный показатель, комплемент) Оценка параметров, прогнозирующих вероятность наличия РА, выявила предикторы, формирующие «облик» болезни эозинофилы, СОЭ, РФ, СРБ, у-глобулины, al-глобулины, СБ4+клетки, лизоцим
3 Увеличение количества CD4+, С022+клеток, подавление активности
фагоцитоза у больных СКВ, как до применения традиционной
терапии, так и после ее проведения по сравнению со здоровыми
лицами отражают преобладания изменений гуморального иммунного
ответа Ведущая роль в индукции и развитии иммуновоспалительных
реакций при РА принадлежит клеточному иммунитету в виде
увеличения CD4+, CD8+, HLA-DR-клеток
4 У женщин молодого возраста (21-30 лет) с СКВ реализуется быстрый
иммунный ответ, что выражается со стороны гуморального звена -
повышением уровня Ig A, Ig М, а также увеличением абсолютного
значения лимфоцитов У женщин старшей возрастной категории (41-
50 лет) установлено повышение содержания гемоглобина и
эритроцитов, но отсутствуют выраженные реакции гуморального и клеточного звена иммунного ответа 5 Использование традиционной схемы лечения у больных СКВ и РА позволяет зафиксировать неполную клиническую ремиссию по оценке индексов активности ECLAM, SLEDAI и DAS Применение ВИСТ с AT СКК у больных СКВ позволяет улучшить прогноз и исход в виде достижения полной ремиссии более чем у половины пациентов У больных с РА использование ВИСТ с AT СКК менее эффективно, чем при СКВ
Апробация материалов работы
Материалы диссертации доложены на заседаниях Самарского научного
областного общества аллергологов-иммунологов, терапевтов,
ревматологов ( Самара, 2000), на научных конференциях и съездах в
России и за рубежом, в том числе на V съезде иммунологов и
аллергологов СНГ в Санкт-Петербурге (2003 г), 13 и 15 Национальных
конгрессах по болезням органов дыхания в Санкт-Петербурге (2003 г) и в
Москве (2005 г) на научно-практической конференции Приволжского
Федерального округа «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре» (2003
г), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные
вопросы клинической и эксперементальной медицины» в Санкт-
Петербурге (2004 г), на IV Всемирном конгрессе по астме и IX
Международном конгрессе по клинической патологии в Бангоке (2004 г ),
на ежегодной школе молодых, ревматологов с конференции «Актуальные
вопросы практической и теоретической ревматологии» в Звенигороде
(2004 г), на Международном семинаре «Нелинейное моделирование и
управление» в Самаре (2004 г), на второй Всероссийской научно-
практической конференции «Компенсаторно-приспособительные
процессы фундаментальные, экологические и клинические аспекты» в
Новосибирске (2004 г), на рабочем совещании «Высокотехнологичные
методы лечения в гематологии, онкологии, неврологии и ревматологии
Принципы исследования качества жизни» в Самаре (2004 г), на X и XI
Российском съезде гастроэнтерологов в Москве (2004 г, 2005 г), на III
Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в
медицине в Паттайе (2005 г), Всероссийской научно-практической
конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в
мної опрофильном лечебном учреждении» в Санкт-Петербурге (2005 г), на
36 Всемирном конгрессе по военной медицине в Санкт-Петербурге (2005
г), на научно-практической конференции с международным участием
«Проблемы клиники, диагностики и терапии гепатитов» в Харькове
(Украина, 2005 г), на Всероссийском кардиологическом клинико-
диагностическом форуме к 20-летию ГУНИИК ТНЦ СО РАМН
«Тюменский кардиологический центр» в Тюмени (2005 г), на Российском
национальном конгрессе кардиологов в Москве 2005 г), на конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ и Ассоциации кардиологов Узбекистана в Ташкенте (2005 г), на Ежегодных (XXXVI, XXXVII, XXXVIII) итоговых научно-практических конференциях научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института (с 2003-2007 г г), на 2-ом международном конгрессе «Иммунитет и болезни от теории к терапии» в Москве (2007 г)
Личньш вклад ,шюрл Автор играл ведущую роль в выборе направления исследования, отборе пациентов, в мониторировашш показателен иммунной системы и назначении базисной терапии с последующим контролем за эффективностью лечения, при анализе и обобщении полученных результатов В выполненной работе вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном его участии на всех этапах исследования от постановки задач до обсуждения результатов для научных публикаций, докладов и выводов
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 40 печатных работ, из них ІЗ в журналах, включенных в перечень ВАК, оформлено 3 рационализаторских предложений (авторское свидетельство № 476,477,495)
Объем и структура диссертации
![Совершенствование комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита с помощью интерферон альфа-2[В]](/i/i/4338/290121.png "Совершенствование комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита с помощью интерферон альфа-2[В] Шатохина Наталья Станиславовна")
