Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ПОЛОСТИ
РТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 13
Рак полости рта, распространенность, классификация 13
Особенности клинического течения злокачественных новообразований полости рта 16
Механизмы противоопухолевого ответа 21
Принципы диагностики и лечения рака слизистой оболочки полости рта 31
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 41
Дизайн исследования 41
Методы исследования 43
Клинические методы 43
Инструментальные методы 47
Лабораторные методы 49
Иммунологические методы исследования системного и мукозального иммунитета 49
CD-типирование лимфоцитов крови 49
Оценка апоптоза лимфоцитов крови 50
Определение содержания иммуноглобулинов IgG исубклассов G1-G4 в сыворотке крови
и в слюне 51
2.2.4.4 Общая активность комплемента в
сыворотке крови и в слюне 51
2.2.4.5 Активность компонентов комплемента
С1-С5 52
2.2.4.6 Определение количества цитокинов и антител
к ним в сыворотке крови и слюне 53
2.2.4.7 Определение оксида азота сыворотки крови
и слюны 54
2.2.4.8 Определение содержания белка и муцина
в слюне 55
2.2.4.9 Определение лактоферрина в
биологических жидкостях 56
2.2.5 Статистические методы 56
2.3 Методы лечения 57
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ РАКОМ
СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА 58
3.1 Общая характеристика больных, включенных
в исследование 58
ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА НА РАЗВИТИЕ
РАКА СЛИЗИСТОЙ ПОЛОСТИ РТА НА СИСТЕМНОМ И
МУКОЗАЛЬНОМ УРОВНЕ 73
Характер иммунного ответа при развитии злокачественной опухоли слизистой оболочки полости рта на системном уровне до лечения 73
Характер иммунного ответа мукозального звена иммунитета на развитите злокачественной опухоли слизистой полости рта 82
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ И ЕГО КОМБИНАЦИИ С ЦИКЛОФЕРОНОМ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СОСТОЯНИЕ СИСТЕМНОГО И МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ РАКОМ
СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ 88
5.1 Оценка клинической эффективности лечения 88
5.2 Влияние химиолучевого лечения на состояние системного
иммунитета у больных раком слизистой оболочки полости
рта 99
Характер системного и мукозального иммунного ответа у больных после комплексного химиолучевого лечения с использованием иммунокоррегирующей терапии сопровождения 103
Оценка клинико-иммунологической эффективности химиолучевого и комбинированного лечения с включением терапии сопровождения циклофероном у больных с плоскоклеточным раком слизистой оболочки ротовой полости 111
Оценка клинической эффективности лечения 111
Иммунотропные эффекты сравниваемых видов химиолучевого лечения 115
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 121
ВЫВОДЫ 138
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 140
ЛИТЕРАТУРА 141
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - антиген
АЗКЦТ - антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность ГЛПУ - Государственное лечебно-профилактическое учреждение ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава» - Государственное образовательное
учреждение высшего профессионального образования
Федерального агентства по социальному здравоохранениюи
здравоохранению АПО — апоптоз AT — антитела ДК - дендритные клетки ИЛ - интерлейкин ИРА — индекс реализации апоптоза ЛАК - лимфокин-активированные клетки МКАТ — моноклональные антитела МКБ-10 — международная классификация болезней-10 НЭД - N-нафтилэтилендиаминдигидрохлорид СОПР - слизистая оболочка полости рта Ст. — статья
СБ — стабилизация болезни ПБ - прогрессирование болезни ПР - полная резорбция ФУ - фторурацил ХЛ - химиолучевое лечение ХЛ+ЦФ — химиолучевое лечение с циклофероном в качестве терапии
сопровождения ЦИК — циркуляторные иммунные комплексы ЧООД — Челябинский областной онкологический диспансер
ЧР - частичная резорбция
С - комплемент
CD - cluster differentiation - антигены дифференцировки
DcR3 — Decoy-receptor 3, рецептор-приманка З
Ig - иммуноглобулин
INF - интерферон
Fas- Fas рецептор
FasL- Fas лиганд
HLA - Human Leucocyte Antigens
MUC-1 - муцин-1
NK - natural killers
TGF-fl - трансформирующий фактор роста
ТЫ - T хелпер 1
ТЪ2 - Т хелпер 2
TNF - tumor necrosis factor
TRAIL - tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand,
«относящийся к семейству фактора некроза опухоли апоптоз-
индуцирующий лиганд» WHO (ВОЗ) - World Health Organization (Всемирная организация
здравоохранения)
Введение к работе
Актуальность исследования плоскоклеточного рака ротовой полости определяется не только широким распространением новообразований разной локализации у современного населения, тенденцией неуклонного роста, стабильно высоким уровнем смертности от опухолей, но и локализацией изучаемого новообразования в индуктивной зоне иммунного ответа, в которой происходит распознавание антигенов, формирование определенного типа иммунного ответа, как на системном, так и мукозальном уровнях. Ежегодный прирост рака полости рта по России стабильно сохраняется на уровне 1,7-3,0% (Старинский В.В., 2008).
Несмотря на хорошую визуализацию опухолей ротовой полости, от 60 до 90% обращений пациентов связано с III-IV стадией процесса (Чиссов, В.И., 2006), когда абластичное удаление новообразования становится невозможным, в результате чего, лечение осуществляется с помощью таких методов лечения, как лучевое, химиотерапия, фото динамическое лечение. Развитие опухолевого процесса, а также использование агрессивных методов терапии неизменно приводит к иммуносупрессивному эффекту, развитию анемии, лейко-, лимфо-, тромбоцитопении и связанному с ними нарушению противоопухолевой защиты, а также к развитию локальных осложнений после химиолучевого воздействия, таких как, лучевой эпителиит и остеонекроз (Sonis S.T, 2004).
Наименее исследованным аспектом иммунологических нарушений при опухолях ротовой полости остается анализ изменений мукозального иммунитета, имеющего принципиальное значение в защите слизистых оболочек от агрессивных воздействий микробного, термического, механического, неопластического, лучевого и лекарственного
воздействия. Оценка иммунного ответа на системном и мукозальном уровнях у больных раком полости рта является мало исследованным направлением онкоиммунологии, которое может способствовать уточнению патогенеза иммунных нарушений при неоплазмах и определению путей оптимизации лечения заболевания.
Цель настоящего исследования: оптимизация химиолучевого лечения больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки ротовой полости на основе анализа изменений иммунного гомеостаза при развитии опухоли в индуктивной зоне иммунной системы и эффективности сочетанного системного и топического применения эндогенного индуктора интерферона в качестве терапии сопровождения.
Для достижения поставленной цели выделены следующие задачи:
Определить характер изменения иммунного гомеостаза при развитии рака слизистой оболочки ротовой полости у пациентов на системном уровне до начала лечения.
Определить характер изменения иммунного гомеостаза при развитии рака слизистой оболочки ротовой полости на мукозальном уровне до начала лечения.
Оценить иммунотропные эффекты химиолучевого лечения больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки ротовой полости.
Патогенетически обосновать, разработать, внедрить и оценить клиническую эффективность и иммунотропные эффекты применения индуктора эндогенной продукции интерферона (циклоферона) в качестве терапии сопровождения химиолучевого лечения пациентов с плоскоклеточным раком слизистой оболочки ротовой полости.
Научная новизна
Выявлены закономерности нарушений иммунного гомеостаза на системном уровне при развитии плоскоклеточного рака слизистой
оболочки ротовой полости в виде роста численности клеток врожденного иммунитета, обладающих противоопухолевым действием (NK), числа лимфоцитов с маркерами поздней позитивной активации (CD71), снижения количества лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза, роста уровня TNF-a, конечных стабильных метаболитов оксида азота в циркуляции.
Новыми являются сведения относительно отсутствия достоверных изменений характера нитроксид- и цитокинергической регуляции на
мукозальном уровне при развитии плоскоклеточного рака слизистой оболочки ротовой полости, а также о повышении уровня таких иммунных белков в слюне, которые способны уменьшить локальную противоопухолевую защиту, как муцин и антитела к INF-a.
Впервые предложен в качестве терапии сопровождения химиолучевого лечения больных с плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта способ системного и топического назначения иммуномодулятора циклоферона, улучшающего результаты химиолучевой терапии (решение о выдачи патента на изобретение от 03.08.07 г., per. № 2007129865 «Способ комплексной терапии больных с плоскоклеточным раком слизистой полости рта»).
Теоретическая и практическая значимость исследования состоит в анализе иммунного ответа на развитие опухоли слизистой оболочки полости рта не только на системном уровне, но и на уровне мукозоассоциированной лимфоидной ткани, что явилось патогенетическим обоснованием для разработки нового способа системного и топического применения индуктора эндогенного интерферона (циклоферона) в качестве терапии сопровождения химиолучевого лечения.
Показаны преимущества предложенного метода терапии сопровождения химиолучевого лечения в виде достоверного улучшения состояния местного иммунитета у больных раком полости рта, что улучшило переносимость химиолучевого лечения пациентов, снизило количество тяжелых локальных постлучевых реакций, обеспечило непрерывность лечебного курса у всех пациентов.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практику радиологического отделения №2 и отделения патологии головы и шеи Челябинского областного онкологического диспансера, лечебно-хирургического отделения стоматологической поликлиники ЧелГМА Росздрава, включены в учебный процесс кафедры иммунологии и аллергологии, кафедры онкологии, кафедры хирургической стоматологии, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ЧелГМА Росздрава. По теме диссертации имеется 8 публикаций.
Основные положения, выносимые на защиту
Развитие плоскоклеточного рака слизистой оболочки ротовой полости в индуктивной зоне мукозального звена иммунной системы характеризуется отсутствием достоверной стимуляции цитокинового ответа в области развития неоплазмы, а также ростом уровня муцина и антител к INF-a, способных оказать неблагоприятное действие на уровень локальной противоопухолевой защиты.
Развитие плоскоклеточного рака ротовой полости оказывает возмущающее действие на иммунный гомеостаз, что на системном уровне проявляется у пациентов достоверным изменением цитокин- и нитроксидергической регуляции, активацией цитотоксических механизмов врожденного иммунитета, ростом числа лимфоцитов с
морфологическими признаками апоптоза и с маркерами поздней позитивной активации.
3. Неблагоприятные побочные эффекты проведенного
химиолучевого лечения у больных раком слизистой оболочки ротовой
полости проявляются на локальном уровне развитием лучевых
мукозитов и на системном - выраженным лейко- и лимфопеническим
действием.
4. Позитивный эффект системного и топического назначения
циклоферона в качестве терапии сопровождения химиолучевого лечения
при плоскоклеточном раке слизистой ротовой полости на локальном
уровне проявляется оптимизацией процессов цитокин- и
нитроксидергической регуляции и клинически манифестируется
снижением выраженности постлучевых локальных воспалительных
реакций, обеспечением непрерывности цикла химиолучевого курса
лечения у всех больных.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на «IV конференции иммунологов Урала» (г. Уфа, 2005), I Российско-Чешском медицинском форуме (г. Челябинск, 2006), VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (г. Москва, 2007), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Полипатии в общей врачебной практике (семейной медицине)» (г. Челябинск, 2007), на заседании Ассоциации врачей-онкологов Челябинской области (г. Челябинск, 2007), V Конгрессе молодых ученых (г. Москва, 2008), на Международном симпозиуме по иммунологии и реабилитации (г. Дубай, ОАЭ, 2008).
Публикации. По теме диссертации в журналах и сборниках материалов съездов опубликовано 8 работ. Получено решение по заявке
на изобретение от 03.08.07 г., входящий № 032524, per. № 2007129865 «Способ комплексной терапии больных с раком слизистой полости рта».
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 166 страницах и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 191 наименований работ, в том числе 62 отечественных и 129 зарубежных авторов. Диссертационная работа иллюстрирована 35 таблицами, 3 рисунками.
Работа выполнена на кафедрах иммунологии и аллергологии, онкологии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» (ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава»), ГЛПУ Челябинском областном онкологическом диспансере, отделениях 2-ом радиологическом и патологии головы и шеи, стоматологической поликлинике клиники «ЧелГМА Росздрава».
![Состояние системы цитокинов и специфического иммунного ответа у детей и подростков с туберкулезом органов дыхания в Приморском крае [Электронный ресурс]](/i/i/4478/175304.png "Состояние системы цитокинов и специфического иммунного ответа у детей и подростков с туберкулезом органов дыхания в Приморском крае [Электронный ресурс] Середа Виктор Григорьевич")
