Содержание к диссертации
Список сокращенийГлава 1. Особенности состояния иммунной системы у больных с дегенеративно - дистрофическими заболеваниями (ДДЗ)(обзор литературы)
1.1 Социальная значимость распространённости ДДЗ среди населения
1.2 Патогенез и роль иммунной системы в развитии ДДЗ
1.3 Оперативное лечение и варианты иммунотропной терапии у больных с
Глава 2. Направления, контингент, материалы и методы исследования
2.1. Контингент и материал исследования
2.2. Материалы и методы исследования
2.2.1 Характеристика исследуемого материала
2.2.2. Иммунологические исследования
2.2.2.1 Определение уровня цитокинов, растворимых рецепторов к цитокинам, связывающего белка ИЛ-18 (сбИЛ-18) и металлопротеиназы-9 (ММР9/
2.2.2.2 Тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест)
2.2.3. Статистические методы обработки результатов
Глава 3. Состояние системы цитокинов при эндопротезировании тазобедренного сустава
3.1 Уровень провоспалительных цитокинов у больных при эндопротезировании тазобедренных суставов
3.1.1 Динамика ФНОа у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
3.1.2 Динамика растворимого рецептора ФНОа у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
3.1.3 Динамика ИЛ-8 у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
3.1.4 Динамика ИЛ-6 у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
3.1.5 Динамика ррИЛ-6 у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
3.1.6 Динамика ГМ-КСФ у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
3.1.7 Динамика ИЛ-12 у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
3.2 Уровень регуляторных цитокинов у больных ДДЗ в динамике при эндопротезировании тазобедренного сустава
3.2.1. Динамика ИЛ-2 у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
3.2.2. Динамика ррИЛ-2а у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
3.3. Динамика противовоспалительных цитокинов у больных ДДЗ при эндопротезировании тазобедренного сустава
3.3.1. Динамика ИЛ-13 у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
Глава 4. Медиаторы воспаления у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
4.1. Динамика hMMP/TIMPl у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
4.2. Динамика сбИЛ-18 у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после операции эндопротезирования тазобедренных суставов
Глава 5. Цитокиновый профиль у больных с асептической нестабильностью эндопротеза тазобедренного сустава
5.1. Показатели провоспалительных цитокинов у больных с асептической нестабильностью эндопротеза тазобедренного сустава
5.2. Показатели противовоспалительных и регуляторных цитокинов у больных с асептической нестабильностью эндопротеза тазобедренного сустава
5.3. Показатели медиаторов воспаления у больных с асептической нестабильностью эндопротеза тазобедренного сустава
Глава 6. Экспериментальное обоснование применения иммунотропной терапии у больных с эндопротезированием тазобедренных суставов
Введение к работе
Дегенеративно-дистрофические заболевания (ДДЗ) суставов являются широко распространенными среди населения и достигая от 12% [64, 65] до 17% [80, 131, 185] их частота имеет тенденцию к дальнейшему росту [33,
99, 269]. До 37,6 % инвалидизации людей трудоспособного возраста при патологии опорно-двигательного аппарата приходится на ДДЗ тазобедренных суставов [25, 165, 172, 274]. Широкое распространение ДДЗ, частая инвалидизация, трудности терапии обуславливают медико-социальную значимость проблемы лечения ДЦЗ. ДДЗ тазобедренных суставов могут развиваться под воздействием различных факторов, таких как: генетически обусловленные дефекты структуры хрящевой ткани, результат случайных травм, включая суставные перегрузки, быть следствием нарушений кровоснабжения суставов, инфекционно-воспалительных заболеваний и т.д. На этом фоне может происходить тотальное повреждение хрящевой поверхности сустава, и как следствие нарушение функции сустава. Как правило, консервативные методы лечения заболеваний тазобедренного сустава не могут предотвратить начавшуюся дегенерацию хрящевого покрытия и, тем более, не могут изменить сформировавшиеся порочные биомеханические условия в суставе, поэтому ведущая роль консервативного лечения может быть обоснована лишь в начальном периоде течения заболевания [1, 20, Эндопротезирование тазобедренного сустава зарекомендовало себя как метод выбора при лечении хронических ДДЗ различного генеза и относится к высокотехнологичным методам специализированной медицинской помощи, в настоящее время получило широкое распространение в хирургической практике.
Общеизвестным остается тот факт, что все составляющие операции эндопротезирования тазобедренных суставов, каковыми являются наркоз, гемотрансфузия, использование лекарственных средств, негативно отражаются на работе иммунной системы, при этом операционный стресс, операционная травма и кровопотеря существенно усугубляют это отрицательное воздействие [78, 252, 278].
Ещё один из актуальных вопросов современного эндопротезирования является возможность сосуществования имплантата и человека. Конструкция эндопротеза, замещающая сустав, постоянно контактирует с защитными системами организма, что может приводить приводит к патологическому остеолизу костной ткани под действием факторов врождённого иммунитета с последующим подключением специфических иммунных механизмов, что вероятно, в ряде случаев лежит в основе отторжения эндопротеза [104, 196, 221, 244, 266]. С каждым годом возрастает значимость такого тяжелейшего осложнения, как асептическое расшатывание эндопротеза или одного из его компонентов [6, 9, 69, 115]. В конечном итоге это служит показанием к хирургической ревизии сустава, но исходы ревизионного эндопротезирования значительно уступают первичному [68, 104, 196, 240].
Несмотря на то, что выявленная иммуносупрессия и дисбаланс в системе цитокинов у больных после эндопротезирования тазобедренного сустава является критерием послеоперационных осложнений [73, 75, 79, 91, 92,
93], механизмы развития данного дисбаланса и подходы к иммунокоррекции детально не были изучены.
В связи с этим актуальна проблема углубленного изучения и анализа механизмов иммунного дисбаланса, нарушений в системе цитокинов, что в дальнейшем позволит разработать методы иммунопрофилактики и иммунореабилитации больных после эндопротезирования тазобедренного сустава.
Это позволит снизить вероятность послеоперационных осложнений, улучшит качество жизни больных, а так же, снизить стоимость послеоперационной реабилитации больных.
Цель работы: Дать теоретическое обоснование иммунотропной терапии для предупреждения послеоперационных осложнений у больных с дегенеративнодистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов.
Задачи:
1.Определить факторы риска развития послеоперационных осложнений и частоту их развития у больных после эндопротезирования тазобедренных суставов. Дать оценку особенностей цитокинового статуса пациентов в зависимости от нозологической формы дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного суставов (ДДЗ).
2.Изучить особенности функционирования системы цитокинов: ФНОа, ИЛ-8, ГМ-КСФ, ИЛ-12 ( Р40, Р70 ), ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-13 и уровня растворимых цитокиновых рецепторов (ррТФНОа, ррИЛ-2а, ррИЛ-6) у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов в динамике после эндопротезирования.
3.Изучить патогенетическую роль медиаторов воспаления: отношение матриксной металлопротеиназы 9 к её ингибитору (hMMP-9/TIMP-l) и связывающего белка ИЛ-18 (сбИЛ-18) у больных с ДДЗ тазобедренных суставов в динамике.
4.Провести подбор иммунокорректоров in vitro на клетках крови больных с ДДЗ тазобедренных суставов.
Научная новизна:
• впервые детально изучена и обоснована роль нарушений в системе цитокинов (ФНОа, ИЛ-8, ГМ-КСФ, ИЛ-12 ( Р40, Р70 ), ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-13 ) у больных с ДДЗ тазобедренного сустава до и после эндопротезирования в развитии послеоперационных осложнений.
впервые изучена сопряжённость изменений уровня ФНОа, ИЛ-2, ИЛ-6 и их растворимых рецепторов ( рр1ФНОа, ррИЛ-2а, ррИЛ-6 ), что позволило более точно определить предикторы неблагоприятного течения послеоперационного периода.
• впервые изучена патогенетическая роль медиаторов воспаления hMMP-9/ Т1МР-1,сбИЛ-18 во взаимосвязи с изменениями цитокинового статуса у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после эндопротезирования тазобедренных суставов (ТБ), что позволило разработать дополнительные критерии прогноза течения послеоперационного периода и эффективности его коррекции.
• впервые дана комплексная оценка цитокинового профиля у больных до и после эндопротезирования тазобедренных суставов в зависимости от нозологической формы ДДЗ.
• впервые произведён подбор иммунокорректоров (Ронколейкин, Лейкинферон, Имунофан) in vitro на клетках крови больных с ДДЗ тазобедренных суставов в динамике и дано теоретическое обоснование их применения у этой категории больных.
Практическая значимость:
• расширены представления о патогенетической роли нарушений цитокинового статуса в развитии послеоперационных осложнений у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов.
• определены наиболее информативные иммунологические маркеры воспаления, которые позволяют мониторировать течение послеоперационного периода у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов.
• показана важная патогенетическая роль медиаторов воспаления hMMP-
9/TIMP-1 и сбИЛ-18 и дисбаланса системы цитокинов у больных с ДДЗ тазобедренных суставов до и после эндопротезирования тазобедренных суставов.
• in vitro показана высокая эффективность Имунофана для коррекции иммунных нарушений у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренных суставов после операции эндопротезирования, что позволяет рекомендовать его как препарат первого ряда при иммунотропной терапии у больных с ДДЗ тазобедренных суставов.
Апробация работы: Результаты проведенного исследования доложены на: VII и VIII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием г.Владивосток, 2006-2007; X Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в СанктПетербурге», г. Санкт-Петербург, 2006 VIII съезде травматологов-ортопедов России г. Самара, 2006; III международном конгрессе «Современные технологии в травматологии и ортопедии», г. Москва, 2006; Межрегиональной научно-практической конференции «Современные технологии реконструктивно-восстановительной хирургии опорно-двигательной системы», г. Хабаровск, 2007; XX Мировом аллергологическом конгрессе, Таиланд, г. Бангкок, 2007; Объединённом иммунологичеком форуме, г. Санкт-Петербург, 2008.
Публикации: По теме настоящей диссертации опубликовано 24 научные работы: 10 статей, 4 из них в журналах рекомендованных ВАК, 1 монография ( в соавторстве), 1 методические рекомендации.
Структура и объем диссертации: Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 202 источника отечественных и 98 зарубежных авторов.
Работа изложена на 181 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 69 таблицами и 46 рисунками.
Основные положения выносимые на защиту:
1. В основе патогенеза ДДЗ тазобедренных суставов лежат изменения системы цитокинов - высокие уровни провоспалительных и низкие значения противовоспалительных цитокинов, опосредующие гиперпродукцию медиаторов воспаления ММР-9/ TIMP-1 и сбИЛ-18. Наиболее выражены эти изменения у пациентов с посттравматическим коксартрозом, что обуславливает высокий риск развития осложнений в послеоперационном периоде у этих больных.
2. Предикторами развития послеоперационных осложнений у пациентов с ДДЗ тазобедренных суставов являются не только повышение или понижение уровня про- и противовоспалительных цитокинов в динамике, но и своевременность секреции медиаторов, а так же их отношение к регуляторным рецепторам.
3. Пациентам с ДДЗ тазобедренных суставов, учитывая их изначально компрометированный статус иммунной системы, показано назначение иммунокоррегирующих препаратов с целью снижения вероятности развития послеоперационных осложнений. Необходим индивидуальный подбор иммунокорректора in vitro в каждом отдельном случае. При невозможности индивидуального подбора иммунокорректора - оптимально назначение Имунофана.
