Роль иммунных и морфо-функциональных нарушений в формировании и прогнозе аллергического ринита и бронхиальной астмы. Современные подходы к диагностике и терапии Польнер Сергей Александрович

Содержание к диссертации

Введение 8

Глава I. Обзор литературы 17

1. Эпидемиология аллергического ринита и бронхиальной астмы. Этиология, классификация и механизмы развития аллергического ринита... 17

2. Реактивность дыхательных путей при различных формах аллергического ринита и бронхиальной астмы 32

3. Морфологические изменения слизистых оболочек при аллергическом рините и бронхиальной астме 37

4. Роль молекул адгезии в аллергическом воспалении при бронхиальной астме, аллергическом рините и других заболеваниях 48

5. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы 67

1.6. Современные аспекты диагностики и терапии АР и АБА 68

Глава П. Материалы и методы исследования 79

6. Клинико-лабораторные методы исследования 79

7. Функциональные и инструментальные методы 80

-2.2.1. Диагностическая бронхоскопия с последующим исследованием

бронхоальвеолярного лаважа 80

2.2.2. Исследование бронхиального сопротивления у больных АБА ..80

2.2.3. Передняя активная риноманометрия 81

2.2.4. Определение пороговой чувствительности слизистой оболочки носа и бронхов к холодному воздуху 82

2.2.5. Функция внешнего дыхания 84

2.2.6. Рентгенологические методы 86

2.3. Ретроспективный анализ медицинской документации 85

2.4. Сбор аллергологического, фармакологического, пищевого
анамнеза 86

2.5. Методы специфического аллергологического обследования 88

2.5.1. Кожные тесты 88

2.5.2. Определение общего и специфических IgE антител к
аэроаллергенам 91

2.5.3. Провокационные тесты 94

2.6. Иммунологические методы 100

8. Определение количества лейкоцитов, процентного и абсолютного содержания лимфоцитов, процентного и абсолютного содержания общей и отдельных субпопуляций лимфоцитов, ИРИ, показатели фагоцитоза, уровень IgA, IgM, IgG, IgE в сыворотке крови 100

9. Исследование молекул адгезии на лимфоцитах периферической крови с помощью MAT CD lib и CD54d в сыворотке крови больных АР и БА 101

2.7. Морфологические исследования БАЛ и клеток периферической у
больных АР и АБА

2.7.1. Морфологические исследования БАЛ 101

2.7.2. Морфологические исследования эритроцитов периферической
крови 102

2.7.3. Морфологические исследования тромбоцитов периферической
крови 103

2.8. Методы лечения 104

2.8.1. Аллерген-специфическая иммунотерапия аллергенами
Dermatophagoides pteronissinus 104

2. Фармакотерапия 112

3. Немедикаментознаые (альтернативные) методы терапии 116

2.9. Методы статистической обработки 121

Глава III Результаты собственных исследований 121

1. Результаты ретроспективного анализа медицинской документации. Факторы, влияющие на сроки установления диагноза АР и сочетанных форм АР и АБА от появления первых клинических признаков заболевания 122

2. Особенности клинической характеристики больных АР и АБА. ..131

3. Аллергологическая характеристика больных АР, АБА и сочетанных формах АР и АБА 139

4. Иммунологическая характеристика больных АР, АБА и сочетанных формах АР и АБА 146

3.4.1. Показатели иммунного статуса больных АР, АБА и сочетанных
формах АР и АБА 146

3.4.2. Результаты исследования молекул адгезии на лимфоцитах
периферической крови в сыворотке крови больных АР и БА 148

5. Особенности реактивности бронхов у больных АР, АБА и АБА, осложненная ТБД 152

6. Особенности пороговой чувствительности слизистой оболочки носа и бронхов к специфическому аллергену и неспецифическим раздражителям при АР и АБА 163

3.7. Результаты морфологических исследований различных клеточных
популяций БАЛ и клеток периферической крови 171

1. Морфологические изменения БАЛ у больных АР иБА 171

2. Морфологические изменения эритроцитов периферической крови у больных АР и БА 180

3. Морфологические изменения тромбоцитов периферической крови у больных АР и БА 183

3.8. Эффективность различных методов лечения АР и АБА по
результатам клинико-лабораторных показателей 185

3.8.1. Аллерген-специфическая иммунотерапия аллергенами
Dermatophagoides pteronissinus 186

3.8.2. Клинико-иммунологическая эффективность АСИТ аллергенами
Dermatophagoides и ее влияние на специфическую и неспецифическую
реактивность бронхов у больных АР и АБА 195

3.9. Фармакотерапия 212

3.9.1. Состояние реактивности дыхательных путей у больных АР и АБА
при лечении ингаляционными холинолитиками и глюкокортикостероидами
212

3.9.2. Влияние назальных ГКС на изменение чувствительности и
реактивности слизистой носа у больных АР, АБА и АБА+АР 227

3.10. Немедикаментозная (альтернативная) терапия 229

3.10.1. Влияние нормобарической гипокситерапии на гиперреактивность

бронхов и клиническую эффективность у больных АР и АБА 229

Глава IV. Обсуждение полученных результатов 236

Заключение 267

Выводы 272

Список литературы 275

Список сокращений

АБА - атопическая бронхиальная астма

АГ — антиген

АД - атопический дерматит

A3 — аллергические заболевания

АИФ - анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой

АК - аллергический конъюнктивит

АР — аллергический ринит

AT - антитело

АХ - ацетилхолин

АхТ - ацетихолиновый тест

БА — бронхиальная астма

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

БД - бекламетазон дипропионат

б/п - библиотечная пыль

ВНС - вегетативная нервная система

ВСД - вегетососудистая дистония

ГБ - гипертоническая болезнь

ГО - гиперотвечаемость

ГЧ - гиперчувствительность

ГР — гиперреактивность

д/п - домашняя пыль

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИН - иммунная недостаточность

ИЛ — интерлейкин

ИБ - ипратропиум бромид

ИР - идиопатический ринит

ИДС - иммунодефицитное состояние

ИНФ - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

КНП - коэффициент назальной проходимости

ЛА — лекарственная аллергия

МАТ - моноклональные антитела

МКБ - мочекаменная болезнь

МНС - главный комплекс гистосовместимости

НБГТ - нормобарическая гипокситерапия.

НГБ - неспецифическая гиперреактивность бронхов

НЦД - нейроциркуляторная дистония

П - поллиноз

ПД — пороговая доза

ПИТ - провокационный ингаляционный тест

ПК - пороговая концентрация

ПНТ - провокационный назальный тест

п - пыльца

ТБ - тиотропиум бромид

ТБД — трахеобронхиальная дискенезия

ЦНС- центральная нервная система

ФВД-функция внешнего дыхания

ЭКГ - электрокардиография

IgE — иммуноглобулин класса Е

IgA - иммуноглобулин класса А

IgM - иммуноглобулин класса М

IgG - иммуноглобулин класса G

Введение к работе

процессов с целью усиления эффективности терапии и профилактики АР и БА. В глобальной программе ARIA признано, что АР и БА - заболевания с едиными механизмами, при этом верхние и нижние дыхательные пути рассматриваются, как единое морфо-функциональное целое. Объединяет эти два заболевания и наличие характерной специфической и неспецифической тканевой гиперреактивности (ГР) на специфический аллерген и неспецифические медиаторы аллергии (гистамин, карбахолин и др.), играющие ключевую роль в патогенезе АР и БА.

Аллергическая форма реактивности представляет собой целостную реакцию организма, составленную из активностей, находящихся во взаимных отношениях друг с другом [23]. Широко известно, что тканевым и клеточным реакциям в ответ на аллергическую альтерацию как в эксперименте, так и в клинике посвящены классические работы А.Д. Адо и его учеников (1978 -1986 гг). Однако, настоящее время и экологическая ситуация диктует новые формы продолжения этих изысканий. Немногочисленные научные публикации о роли взаимосвязи иммунопатологических и морфо-функциональных нарушений в развитии и формировании клинико-патогенетических вариантов АР и БА, а также не систематизированное представление о клеточно-гуморальных и субклеточных механизмах динамики этих поражений, ограничивает возможность исследователей давать адекватную оценку состояния больных и назначения им своевременной обоснованной терапии и проведения профилактических мероприятий.

В связи с этим целью работы явилось изучение взаимосвязи и значения иммунных и морфо-функциональных нарушений в формировании клинико-патогенетических вариантов течения АР и атопической бронхиальной астмы (АБА) и обоснование современных подходов к их диагностике и терапии.

Задачи исследования.
1. Представить современную клинико-иммунологическую и

аллергологическую характеристики, основные провоцирующие факторы и спектр этиологически-значимых аллергенов при АР и АБА.

2. Определить особенности назальной и бронхиальной чувствительности и реактивности у больных АР, АБА. и их сочетаниях в зависимости от вариантов течения заболевания.

3. Провести анализ особенностей реактивности бронхов при АР,.АБА.и АБА, осложненной трахео-бронхиальной- дискинезией (ТБД) в сравнительном исследовании. .

4.. Оценить особенности пороговой чувствительности слизистой оболочки носа

и бронхов:к специфическому аллергену и неспецифическимраздражителям

у больных АР и АБА. 5: Изучить ультраструктурные изменения клеточных популяций

бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и сопоставить, их в зависимости от

тяжести клинического течения'АР и АБА.

6. Выявить морфологические, особенности ультраструктуры форменных:
элементов периферической крови в зависимости: от степени тяжести АР,
АБА..

7. Сопоставить клиническую эффективность аллерген-специфической:
: иммунотерапии: (АСИТ) и фармакотерапии с состоянием реактивности и

тканевой чувствительности слизистой носа и бронхов у больных АР и АБА.

8. Обосновать патогенетические показания к назначению немедикаментозных
методов терапии АР и АБА.

Научная^ новизна работы. Впервые на; большом клиническом; , материале проведен, многолетний углубленный; мониторинг клинико-лабораторных и морфо-функциональных исследований; установлены объективные клинико-аллергологические, иммунопатологические и;, морфо-функциональные характеристики АР, АБА и их сочетаний.

Впервые, в параллельных исследованиях представлены современные особенности клинического течения и научно обоснована эффективность различных методов терапии АР и АБА И: их влияние на состояние назальной и бронхиальной реактивности и функциональные показатели системы

дыхания. Установлено, что повышенная назальная и бронхиальная реактивность к специфическому аллергену и неспецифическим раздражителям (медиаторы аллергии, холодный воздух) у больных АР зависит не от сочетания с БА, а от тяжести и длительности заболевания.

При изучении иммунологических нарушений у больных АБА, в сравнении с группой здоровых лиц, установлены изменения экспрессии молекул адгезии на лимфоцитах периферической крови больных АБА и АР, характеризующиеся достоверным снижением содержания Т-клеток, несущих рецептор для CD54 (молекулы адгезии ICAM-1) и достоверным повышением содержания Т-клеток, несущих рецептор для CDllb (молекулы адгезии Мас-1), которые участвуют в процессах аккумуляции и ретенции лейкоцитов, что играет важную роль в аллергическом воспалении слизистой респираторного тракта.

Впервые выявлены ультраструктурные изменения клеток БАЛ, а также
клеток периферической крови больных с различными вариантами
клинического течения АР и АБА. Получены данные, подтверждающие
наличие взаимосвязи между патологическими изменениями реснитчатых
эпителиоцитов (РК), бокаловидных клеток (БК), альвеолоцитов И-типа,
альвеолярных макрофагов (AM) со степенью тяжести заболевания и

состоянием тканевой назальной и бронхиальной реактивности больных АБА
и АР. Реснитчатые эпителиоциты больных АР и АБА характеризовались
выраженными изменениями, проявлявшимися в виде потери и урежения
ресничек, в цитоплазме клеток - деструкция органелл. В AM больных АБА
обнаружено: везикуляция цитоплазмы, расширение и дегрануляция
ретикулума, наличие множественных фагосом, цитофагосом с

осмиофильным содержимым, выраженность которых зависит от степени тяжести болезни, а также альвеолоциты II типа с деструкцией ядра, его компонентов и органелл. В строме бронхов и бронхиол наблюдаются значительные изменения в сосудах микроциркуляторного русла (МЦР): резкое истончение эндотелиоцитов с расширением просветов кровеносных

капилляров и утолщение стенок артериол и венул с краевым стоянием
тромбоцитов в просветах и их наличием в периваскулярных пространствах.
Значительные изменения в сосудах МЦР свидетельствует о
гемодинамических нарушениях на всем протяжении дыхательного тракта и
не только, но и во всей системе микроциркуляции. Впервые установлено
достоверное увеличение процента патологических форм эритроцитов,
характеризующихся появлением эхиноцитов и стоматоцитов и других
патологических форм, а также агрегацией эритроцитов, имеющих прямую
зависимость от степени тяжести АР и АБА. Выявлены значительные
изменения ультраструктуры тромбоцитов у больных АБА,
характеризующиеся деструкцией, гомогенизацией, фрагментацией крист
митохондрий, расширением и дегрануляцией ретикулума,

свидетельствующих о метаболических нарушениях данной клеточной популяции, что вносит значительный вклад в понимание патогенеза АР и АБА, в особенности в механизме клеточных реакций в ответ на аллергическую альтерацию.

Анализ данных о влиянии АСИТ на клинико-иммунологические и морфо-функциональные показатели у больных АР и сочетанными формами АР и АБА позволил научно обосновать клинико-аллергологические критерии и необходимую кратность проведения лечения в зависимости от возраста, степени тяжести и длительности заболевания.

Практическая значимость работы. На основании результатов многолетних исследований, проведенных на одних и тех же группах пациентов, получены объективные данные, важные для практического здравоохранения.

Существенное практическое значение в оценке степени тяжести и назначения адекватной терапии АР и АБА, имеют не только хорошо известные клинические признаки, аллергологические показатели, показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и носовой проходимости, но и данные о состоянии тканевой назальной и бронхиальной реактивности к

специфическому аллергену и неспецифическим раздражителям, морфо-функциональные характеристики различных популяций клеток, в том числе реснитчатых эпителиоцитов, бокаловидных клеток, альвеолярных макрофагов в БАЛ, мембран эритроцитов и тромбоцитов периферической крови.

Выявленные в настоящей работе изменения конфигурации и
субмикроскопического строения эритроцитов и тромбоцитов

периферической крови больных АР и АБА, а также установление изменений экспрессии молекул адгезии на лимфоцитах подтверждают необходимость коррекции проводимой противоастматической терапии у данных групп пациентов. Важное значение для практического здравоохранения имеют данные, свидетельствующие о том, что наличие тканевой ГР слизистой носа и бронхов у больных АР и АБА, даже при минимальных клинических проявлениях, является показанием для назначения АСИТ. В таких случаях после проведения АСИТ у 80 - 90% больных АР, АБА и сочетания АБА с АР, уже после первого курса лечения, отмечается значительное уменьшение внешних проявлений аллергических реакций и потребности в медикаментозной терапии. Научно обоснована необходимость проведения не менее 3 курсов АСИТ у больных со средне-тяжелыми и тяжелыми формами АР, АБА и сочетания АР и АБА. Наиболее выраженное и стабильное снижение специфической и неспецифической тканевой чувствительности и реактивности отмечается у всех групп больных лишь после 3-го курса АСИТ.

Обосновано применение фармакотерапии и немедикаментозных методов лечения АР и АБА, которые определяются наличием клинических показаний. Фармакотерапия и немедикаментозные методы лечения не оказывают стойкого влияния на специфическую тканевую и кожную чувствительность к аллергенам, уровень аллерген-специфических антител и не могут заменить АСИТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных АР, АБА и их сочетаниями, отмечаются сходные изменения назальной и бронхиальной ГР к специфическому аллергену и неспецифическим раздражителям, имеющие прямую зависимость от длительности и тяжести заболевания. АР и АБА объединяет наличие характерной специфической и неспецифической тканевой ГР, играющей ключевую роль в патогенезе этих заболеваний.

2. Морфологические изменения различных клеточных популяций в БАЛ, в сосудах МЦР стромы бронхов, в эритроцитах и тромбоцитах периферической крови зависят от степени тяжести АР и АБА. Установлено достоверное увеличение процента патологических форм эритроцитов и их агрегации, имеющие прямую зависимость от степени тяжести АБА. Значительные изменения ультраструктуры тромбоцитов у больных АБА свидетельствуют о метаболических нарушениях этих клеток, что вносит значительный вклад в понимание патогенеза АР и АБА, особенно в динамике клеточных реакций в ответ на аллергическую альтерацию.

3. Представленные данные о содержании адгезивных молекул на Т-лимфоцитах (CD3) и моноцитах (CD 14) периферической крови больных АБА и АР продемонстрировали повышение экспрессии CDllb у больных АБА и снижение экспрессии CD54 на Т-клетках, в сравнении с контрольной группой. Полученные данные подтверждают, что АР и АБА протекают по единым клеточным и молекулярным механизмам.

4. Наличие тканевой ГР слизистой носа и бронхов к аллергенам и неспецифическим раздражителям у больных АР, даже при минимальных клинических проявлениях, является показанием для назначения АСИТ. При средне-тяжелых и тяжелых формах АР, АБА и сочетании АР и АБА необходимо проведение не менее 3 курсов АСИТ. Только после 2 и 3 курсов АСИТ у всех больных отмечается наиболее выраженное и стабильное снижение специфической и неспецифической тканевой чувствительности и реактивности.

5. Обосновано назначение фармакотерапии и немедикаментозных методов лечения АР и АБА, которое определяется особенностями клинических проявлений заболевания. Фармакотерапия и немедикаментозные методы лечения не оказывают стойкого влияния на специфическую и неспецифическую тканевую и кожную чувствительность, уровень аллерген-специфических антител и не могут заменить АСИТ.

Внедрение в практику. Основные положения работы внедрены в практику клинических отделений ГНЦ Института иммунологии ФМБА России для диагностики и терапии АР, АБА и их сочетаний, в ЛОР - клинику ФГУ — «Научно-клинический центр оториноларингологии Росздрава», ГУ НИИ Морфологии РАМН.

Материалы исследования настоящей работы включены в учебные программы кафедр «Клинической иммунологии и аллергологии» ИПК ФМБА России, РГМУ, ММСИ.

Подготовлены методические рекомендации для врачей. Апробация работы. Результаты исследований доложены на II, III, IV, V, VI Национальных конгрессах РААКИ (Москва, 1998 — 2007 гг.), II Российской конференции «Актуальные вопросы иммунологии и аллергии дыхательной системы» (Курск, 2004), III Международном съезде оториноларинголгов стран Балтии (Вильнюс, 2005 г.), XVII съезде оториноларингологов России (Нижний Новгород 2006 г.), на Всероссийской конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2007; на Всероссийской конференции «Медико-физиологические проблемы экологии человека», 2007; на Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология: междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 85 работ, из них 14 в списке цитируемых ВАК журналов, 1 авторское свидетельство, в 2-х руководствах для практических врачей.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 302 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждения полученных данных», заключения, выводов, приложений. Указатель литературы содержит источников 247 источников (82 - отечественных и 165 — зарубежных). Работа иллюстрирована 86 таблицами и 45 рисунками.

1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология аллергического ринита и бронхиальной астмы. Этиология, классификация и механизмы развития аллергического ринита

Верхние и нижние дыхательные пути представляют собой единое целое, общность строения, общую неразрывную функцию, а, следовательно, и общие механизмы развития их заболеваний.

Параллель «риносинусит - бронхиальная астма» не носит чисто теоретический интерес, а имеет огромное диагностическое и терапевтическое значение, несмотря на множество научных исследований этого явления, остается еще большее количество загадок и парадоксов, а применяемые методы лечения, оправданные, казалось бы с точки зрения патогенеза, не несут желаемого положительного результата для больного. Какие же общие черты объединяют эти два, казалось бы, таких разных заболевания?

Согласно последним представлениям медицинской науки АР и БА являются заболеваниями, в основе которых лежит процесс аллергического воспаления, проявляющееся обратимой обструкцией дыхательных путей и феноменом неадекватного, усиленного, по сравнению со здоровыми людьми, ответа дыхательных путей на различные специфические и неспецифические раздражители [114, 206, 83, 85, 86, 96, 106, 112, 122].

Протяженность полости носа составляет 10-12 см от входа до задней стенки носоглотки. В полости носа имеются верхняя, средняя и нижняя носовые раковины. Вследствие того, что носовые раковины выступают в просвет полости носа, ширина свободного пространства, называемого носовыми ходами, составляет всего 2-4 мм. На полость носа приходится приблизительно 50% всего сопротивления воздушным массам, которое создают дыхательные пути респираторного тракта в целом [174, 175, 177, 178].

Основными функциями полости носа являются транспортирование

воздуха в дыхательный тракт, согревание, увлажнение и очищение вдыхаемого воздуха.

Так, частицы размером 10-25 мк (например, зерна пыльцы растений) оседают в полости носа, а частицы размером от 5 до 10 мк (к примеру, споры плесневых грибов) проникают глубже - в бронхи; частицы размером менее 5 мк проникают еще более глубоко - вплоть до альвеол. Самоочищение и стерильность слизистой носа осуществляется мукоцилиарным аппаратом.

Мукоцилиарный транспорт обеспечивается движениями ресничек, выводящих слизь, а вместе с ней и инородные частицы, в том числе патогенные микроорганизмы. Скорость движения слизи такова, что ни одна микрочастица не соприкасается с мембраной клетки дольше 1\10 с, что и исключает возможость нежелательного взаимодействия.

Для изучения мукоцилиарного клиренса общепринято использовать индикаторный порошок. Однако в настоящее время значительно расширилось использование радионуклидов. Наибольшее распространение получили микроагрегаты альбумина, меченные йодом - 131 и сыворотки крови человека. Подсчет производят при помощи радиометрической установки с определением времени максимальной активности [5].

Если человек вдыхает воздух комнатной температуры, то в носоглотке она достигает 30С, а если температура вдыхаемого воздуха близка к 0, то температура воздуха в носоглотке всего на 1-2 ниже комнатной температуры.

Степень согревания воздуха зависит от того, в какой степени, человек, наряду с носовым дыханием, параллельно дышит ртом. Если рот лишь слегка приоткрыт, то слизистая полости рта и язык активно участвуют в согревании воздуха, и температура в полости носоглотки мало изменяется. Если человек дышит форсированно широко раскрытым ртом и лишь частично носом (например, при физической нагрузке), то температура поступающего в бронхи воздуха равна температуре внешней среды.

Обонятельная функция носа, функция резонанса полости носа и придаточных пазух, бактерицидная функция слизистой оболочки также принадлежат к основным функциям верхних дыхательных путей.

Обонятельный эпителий занимает площадь около 1-2 см в верхней части носовой перегородки и верхней носовой раковины. Только 5-10% вдыхаемого воздуха достигают этой зоны. Иннервация которой осуществляется биполярными обонятельными нейронами. Молекулы различных веществ, образовав комплексы с глобулином слизистой носа, воздействуют на нервные окончания данной зоны.

Установлено, что в восприятии некольких различных веществ участвует одно нервное волокно. В основном восприятие того или иного запаха происходит вследствие раздражения нескольких нервных волокон и последующей деполяризации их мембран.

Функция депонирования крови в венозных синусах полости носа также важна. Поступлением крови в эти синусы обеспечивается степень проходимости носовых дыхательных путей. В случае травмы кровотечение из этих синусов является наиболее опасным и трудно останавливаемым. Факторы риска

Расширенные эпидемиологические исследования обнаруживают факторы риска развития БГР [209, 217, 242, 105, 127, 132, 133].

Выявлены следующие факторы риска развития БГР. Асимптомная БГР имеет комплексную взаимосвязь со следующими факторами, включая легочные функции, атопию, пол, возраст и курение. Наиболее важными и независимыми факторами являются легочные функции и атопия. Снижение FEV1 и коэффициента Тиффно и наличие атопии являются несомненными факторами риска развития БГР [143]. Уменьшение калибра особенно мелких бронхов в результате спазма, отека, гиперсекреции, а так же утолщение стенки бронхов, который наблюдается при БА и ХОБЛ, нарушает нормальную сократимость гладкой мускулатуры бронхов при воздействии тех или иных раздражителей, что и проявляется при исследовании БГР.

Таким образом, сужение просвета дыхательных путей ведет к увеличению бронхиального сопротивления в большей части в бронхах мелкого калибра, чем в крупных бронхах, что ведет к большей степени сужения при тех или иных воздействиях [180].

Взаимосвязь с атопией более сложна. Показано, что фактором риска БГР являются эозинофилия крови и положительные кожные тесты. В других исследованиях, помимо кожных тестов таким фактором является повышение специфических Ig Е — антител в сыворотке крови [158]. Наличие других аллергических заболеваний, например, АР, является также несомненным фактором риска развития БГР, поскольку данное явление имеется и у больных с АР, без Б А [198]. Сопутствующие атопии изменения в цитокиновом профиле в комбинации с эозинофилией в периферической крови являются безусловным фактором риска БГР на специфические и неспецифические раздражители.

При анализе половых различий обнаружено, что в детском возрасте БГР чаще встречается у мальчиков [143], в пубертатном периоде происходит изменение соотношения, и у взрослых БГР чаще выявляется у женщин, чем у мужчин. Возможно, так происходит потому, что у женщин имеются большие, чем у мужчин гормональные сдвиги в течение жизни [143], женщины имеют меньший диаметр дыхательных путей, чем у мужчины [160].

С возрастом либо БГР не изменяется [111], либо риск развития БГР снижается в результате коррекции легочных функций [241], однако в пожилом возрасте более вероятно наличие БГР, развившейся в молодые и средние годы, по сравнению с лицами других возрастов [154].

Хотя курение в значительной мере и связано с развитием БГР, курение у атопиков в меньшей мере способствует зарождению БГР при условии своевременной коррекции других факторов, с другой стороны, повышенное количество клеток воспаления в слизистой бронхов способствует возникновению БГР [89].

Другими факторами риска являются: вдыхание неорганической пыли, продуктов горения и материалов, обладающих свойством испарять различные химические вещества. Показано, что у 30% пожарных, тушивших пожар во всемирном торговом центре в 2001 г., в зависимости от времени экспозиции и вне зависимости от того, страдали ли они обструкцией бронхов или нет, курили ли они или нет, развилась БГР [188, 98]. В исследованиях последних лет в клинике и эксперименте показано, что такие полютанты, как частицы дизельного топлива, озон и диоксид азота влияют на вовлечение в процесс различных провоспалительных агентов, медиаторов воспаления и молекул адгезии в слизистой дыхательных путей, чем усугубляют течение аллергического заболевания, способствуя тем самым развитию неадекватного, усиленного ответа на самые разнообразные неспецифические раздражители [204]. Таким образом, периодическое или постоянное вдыхание различных газообразных, раздражающих бронхи химических веществ, ведет к возникновению БГР.

Установлено, что БГР является важной составляющей, как БА, так и ХОБЛ. Наличие ХОБЛ и курение многими авторами рассматривается как наиважнейший фактор риска развития и прогрессирующего течения обструктивных заболеваний легких, по сравнению с наличием атопии, половой и наследственной предрасположенностью [214]. 2-х летние наблюдения показали связь нарастания степени БГР и прогрессирующим течением Б А [216]. Этими же авторами показано, что назначение ингаляционных ГКС способствовало снижению частоты обострений БА, нормализации легочных функций и снижению степени выраженности БГР.

В работах последних лет показана взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний и патологии дыхательного тракта. Проведено исследование 255 добровольцев, не страдающих сердечно-сосудистой патологией, в котором БГР к метахолину, определяемая с помощью ПИТ, сопоставлена с толщиной intima-media каротидного синуса, исследование которой производилось с помощью ультрасонографии. Достоверная взаимосвязь была обнаружена у

мужчин, примечательно, что наибольшая толщина intima-media отмечалась у длительно курящих мужчин, либо длительно куривших и недавно бросивших курить, т.е. страдающих ХОБЛ и у лиц, страдающих БА. Сделан вывод, что порог чувствительности к метахолину коррелирует с толщиной intima-media каротидного синуса у мужчин, причем у лиц страдающих бронхолегочной патологией толщина intima-media выше, чем у мужчин без данной патологии [247].

Симпатическая и парасимпатическая иннервация

Регуляция проходимости полости носа осуществляется с помощью симпатических нервов, иннервирующих венозные синусы. При увеличении кровенаполнения этих синусов носовые ходы сужаются. Тонус симпатических нервов в полости носа изменяется каждые 2-4 ч., обеспечивая проходимость либо одной, либо другой половины носа. Но данный цикл находится в зависимоисти от степени искривления носовой перегородки и воспалительного процесса в слизистой носа.

Холинергические нервные волокна обеспечивают вазоконстрикцию. Раздражение данных волокон приводит к высвобождению из постганглионарных нервных окончаний медиатора ацетилхолина, который вызывает гиперсекрецию желез. Антагонисты холинорецепторов снижают повышенную секреторную активность, но не восстанавливают проходимость носа.

Исследования последних лет показали, что в парасимпатической иннервации важнейшую роль играет вазоактивный интестинальный полипептид (VIP).

Реактивность слизистой оболочки носа

Официальная статистика по распространенности АР, основанная на показателях обращаемости пациентов, в десятки раз ниже действительных значений, что не отражает реальных масштабов [2, 12, 30].

По определению Международного консенсуса (ARIA), под аллергическим ринитом следует понимать: заболевание слизистой оболочки

полости носа, характеризующееся IgE - опосредованным воспалением слизистых оболочек носовой полости и наличием ежедневно, в течение часа и более, хотя бы двух, из следующих симптомов: заложенность (обструкция) носа, выделения (ринорея) из носа (ринорея), чихание, зуд в носу.

Сведения, полученные из Европы, Англии, России и других стран, свидетельствуют о том, что лишь около 60% больных обращаются к врачу по поводу симптомов аллергического ринита. По данным эпидемиологических исследований, распространенность аллергического ринита в популяции составляет в среднем среди населения планеты - от 10% до 25%; в Великобритании около 30%; в Швеции около 28%; в Новой Зеландии и в Австралии - 40%; в Южной Африке -17%; в России - от 5% до 25% [19, 21, 29,31].

В США с симптомами АР ежегодно обращается более 35 миллионов жителей. Прямые затраты на лечение АР составляют около 3,5 млрд. долларов США в год.

По данным исследования ISAAC, среди симптомов аллергических заболеваний у детей Московского региона в возрасте 13-14 лет, преобладали признаки аллергического ринита, распространенность которых прямо пропорционально зависела от экологической ситуации региона (чем хуже экология в регионе, тем выше распространенность аллергического ринита) и колебалась от 5,72% до 17,9% в популяции.

Анализ результатов эпидемиологических исследований в последние 10 -15 лет в республиках бывшего СССР свидетельствует о том, что АР в разных климато-географических зонах страдает от 0,1 до 10 % населения [29, 31]. Однако далеко не все пациенты, страдающие этим заболеванием, обращаются за врачебной помощью, поэтому реальная распространенность его намного шире.

АР снижает физическую, эмоциональную, профессиональную и социальную активность, вызывает нарушение сна, что резко ухудшает

качество жизни, требуют ежедневного применения дорогостоящих и имеющих ряд побочных эффектов лекарственных препаратов.

По механизму развития АР относится к аллергическим реакциям немедленного типа и протекает по реагиновому механизму (I тип аллергических реакций).

Слизистая носа является той пограничной зоной, которая подвергается воздействию самых разнообразных инородных частиц. Благодаря действию мукоцилиарнои системы слизистой в течение примерно 20 мин происходит удаление их из полости носа. Однако молекулы аллергенов чрезвычайно быстро вызывают аллергическую реакцию, вследствие чего уже через минуту после проникновения аллергенов возникают чихание, зуд в полости носа, ринорея. Поражение мерцательного и секреторного эпителия происходит как при аллергических, так и при неаллергических воспалительных процессах. При обострении пыльцевого АР происходит гиперсекреция слизи, сочетающаяся с дефектом ее выделения за счет структурных и функциональных изменений мерцательного эпителия. Активность ресничек при АР снижается более чем в полтора раза.

В эпителии слизистой носа содержатся тучные клетки и базофилы, число которых увеличивается при аллергических ринитах. Другими не менее важными участниками аллергического воспаления являются эозинофилы, лимфоциты и эндотелиальные клетки. В механизме АР можно условно выделить три стадии [3, 4]:

1. Иммунологическая стадия, характеризующаяся взаимодействием аллергена (пыльцы растений, спор низших грибов, домашней пыли и др.) со специфическими аллергическими антителами, относящимися к классу IgE. Они продуцируются В-клетками, под регулияцией Т-клеточных цитокинов. Основную роль в регуляции данного процесса принадлежит цитокинам -интерлейкины ИЛ-4 и ИЛ-13 [192]. Дополнительную роль в межклеточных взаимодействия играет ИЛ-6 и другие лиганд-рецептоные взаимодействия.

Эти сигнальные взаимодействия включают родственные взаимодействия между В-клетками, главным комплексом гистосовместимости класса 2 и комплексом Т-клеточный рецептор CD23, так же, как неродственные взаимодействия, включающие в себя экспрессирующийся В-клетками CD40 и его комплементарный лиганд, экспрессирующийся активированными Т-клетками, а также между В7 и В7-2 и рецептором CD28, также экспрессирующимся на поверхности Т-клеток.

Указанные взаимодействия и синтез IgE В-клетками, как считают, происходит непосредственно в дренирующих лимфатических узлах с Т-клетками, презентирующими антиген в слизистой носа [157].

Взаимодействие IgE и аллергена происходит на поверхности тучных клеток соединительной ткани и базофилов. В основе механизма распознавания аллергена лежит взаимодействие аллергенспецифического IgE и презентированных тучными клетками высокоаффинными рецепторами данного иммуноглобулина (Fee -рецепторы I типа- FCsRI). Аллерген, соединяясь с этим антителом, перекрестно связывает между собой молекулы IgE и, соответственно, FceRI в клеточной мембране. Это является первичным механизмом в последовательности реакций активации тучных клеток [24].

2. Патохимическая стадия проявляется специфическим высвобождением медиаторов из тучных клеток и базофилов.

3. Патофизиологическая стадия, или стадия клинических проявлений, характеризуется функциональными нарушениями, результатом которых являются симптомы аллергического насморка.

Плазматические клетки в лимфоидных органах, прилегающих к слизистой носа и других отделов дыхательного тракта, синтезируют антитела класса Е. Эти антитела также обнаруживаются в назальном секрете и сыворотке крови. Fc-фрагмент молекулы этих антител связывается с рецепторами на мембране тучных клеток и базофилов.

Данные рецепторы обладают высокой степенью сродства к IgE. В процессе сенсибилизации не наблюдается каких-либо видимых

аллергических реакций с вовлечением этих клеток. Однако при повторном контакте с аллергеном, последний соединяется со аллергенспецифическим IgE, фиксированном на сенсибилизированных тучных клетках и базофилах, что приводит к их активации. Взаимодействие аллергена и IgE на мембранах тучных клеток приводит к высвобождению предсуществующих медиаторов и к образованию новых медиаторов воспаления, что обуславливает развитие как раннего, так и позднего аллергического ответа. Медиаторы аллергии, высвобождающиеся в патохимическую стадию аллергической реакции, вызывают повышенную проницаемость сосудов, местный отек и образование секрета, богатого эозинофилами.

Ранняя фаза аллергической реакции развивается в течение нескольких минут после воздействия аллергена. Приблизительно у 50% больных АР наблюдается поздняя фаза аллергии, обусловленная IgE и характеризующаяся длительным процессом воспаления. Эта фаза начинается через 4-6 ч после воздействия аллергена; в данный период отмечается увеличение содержания базофилов и эозинофилов в назальном секрете. Фаза характеризуется вторичным повышением содержания гистамина, без повышения уровня PGD2 и триптазы, что является признаком активации именно базофилов.

Подготовка миграции клеток из сосудов в ткань обеспечивается за счет изменения кровотока в микрососудах и экспрессией молекул клеточной адгезии на поверхности эндотелии и лейкоцитов [24]. Молекулы адгезии -VCAM-1 и Е-селектины способствуют нарушению микроциркуляции, что вызывает инфильтрацию тканей клетками аллергического воспаления -эозинофилами, базофилами, Т-лимфоцитами, тучными клетками, клетками Лангерганса.

Иммунологическими эффекторами АР являются IgE-антитела, тогда как в патофизиологической стадии участвуют медиаторы.

Медиаторы аллергического воспаления: гистамин, простагландин D2, лейкотриены С4, D4, Е4 и кинины, обнаруженные в назальном секрете после

интраназального введения аллергена при провокационной пробе, вызывают экссудацию плазменного белка, что приводит кринорее [157].

В назальном секрете в раннюю и позднюю фазы обнаружены повышенные уровни содержания гистамина, серин-эстераз, в том числе триптаз, лейкотриенов, кининов (брадикинин).

Доказательством участия лейкотриенов в развитии симптомов АР указывает тот факт, что провокационный назальный тест с лейкотриенами вызывал симптомы ринита, а воздействие антагонистов лейкотриеновых рецепторов уменьшало выраженность симптомов АР при провокации с аллергеном [176]. В противоположность этому простагландин D2 обнаружен в назальном секрете только во время ранней фазы. Таким образом, этот медиатор продуцируется тучными клетками, но не базофилами, поэтому в раннюю фазу вовлекаются как тучные клетки, так и базофилы, тогда как в позднюю фазу участвуют только базофилы. Присутствие эозинофильных лейкоцитов ранее рассматривалась как компенсаторная реакция организма, вследствие их спсобности инактивировать гистамин.

В последнее время появились данные о деструктивной роли эозинофилов в патогенезе аллергического воспаления. Белки эозинофильных гранул являются потенциальными токсинами для клеток млекопитающих, что приводит к повреждению респираторного эпителия и образованию медиаторов воспаления, поэтому эозинофилы играют ключевую роль в развитии круглогодичного АР. Функциональная роль эозинофилов, аттрактантом которых является эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ЭХФА), еще недостаточно выяснена. Предполагают, что эозинофилы ликвидируют последствия аллергической реакции, играя модулирующую роль, так как содержат ферменты (гистаминазу и арилфосфатазу), инактивирующие гистамин и лейкотриены. Фосфалипаза, которая инактивирует ФАТ (фактор активирующий тромбоциты), освобождаемый тучными клетками, также обнаружена в эозинофилах. Главный белок со свойствами основания (ГБО), являющийся продуктом

эозинофилов, также, участвует в аллергических реакциях и ответственен за проявления поздней фазы аллергической реакции [174, 175, 177, 178]. предложил гипотезу дисбаланса Thl\Th2, объясняющую быстрый рост аллергических заболеваний носа в промышленно развитых городах. Сущность ее состоит в том, что в присутствии бактериальной флоры макрофаги выделяют цитокин (интерлейкин ИЛ-12), способствующий трансформации предшественников Т-лимфоцитов в ТЫ клетки, которые в свою очередь, стимулируют синтез IgG- и IgM-AT, что приводит к повышению иммунологической резистентности организма. При этом при пониженном числе инфекционных заболеваний происходит рост аллергических заболеваний.

Thl-клетки поддерживают выработку IgG и моделируют клеточный иммунитет, играя, тем самым ключевую роль в борьбе против инфекции. Thl-клетки участвуют в воспалительных реакциях, ингибируя образование ТЬ2-лимфоцитов, способствующих синтезу IgE. В свою очередь, Th2-лимфоциты приводят к усилению выработки IgE тучными клетками и выбросу эозинофилами цитотоксических белков, участвующих в реализации острой фазы реакции гиперчувствительности дыхательных путей. Наблюдается перекрестое ингибирование между ТЫ- и Th2- клетками, что усиливает дисбаланс между двумя клеточными типами. Т-клетка превращается в ТЫ-клетку в присутствии цитокинов, связанных с бактериальной инфекцией (нтерлейкин ИЛ-2), или в Th2 -клетку в присутствии цитокинов, связанных с аллергенами (ИЛ-4).

Классификация аллергических ринитов и их характеристика Существовало несколько классификаций АР, в частности, выделяли сезонный АР (САР) и круглогодичный АР (КАР). Кроме того, в согласительном документе по аллергическим ринитам Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии выделяют дополнительно -профессиональный аллергический ринит.

В 2001 г. группа экспертов ВОЗ предложила классификацию аллергических ринитов, базирующуюся на длительности сохранения симптомов и тяжесть клинического течения. Согласно этой классификации, выделяют интермиттирующий аллергический ринит и персистирующий. По степени тяжести выделяют легкую, среднюю и тяжелую форму АР. Эта классификация позволяет дифференцировать и индивидуализировть назначаемую терапию с использоваием ступенчатого подхода. Тем не менее, практические врачи чаще выделяют круглогодичный АР и сезонный АР.

Круглогодичные аллергические риниты (КАР), вызваны постоянным контактом с причинно-значимыми аллергенами - домашней и библиотечной пылью, клещами видов Dermatophagoides pteronissinus и Dermatophagoides farinae, эпидермальными аллергенами домашних животных, аллергенами плесневых грибов, тараканов, пищевыми и некоторыми другими аллергенами. Хотя аллергены клещей домашней пыли, споры грибов и тараканов относятся к круглогодичным аллергенам, их количество в окружающем воздухе зависит от времени года, поэтому течение КАР имеет волнообразный характер и может сопровождаться сезонными вспышками. Сезонные вспышки при КАР могут также объсняться и наличием полисенсибилизации как к пыльце растений, так и к бытовым аллергенам. Пищевые аллергены также могут часто быть причиной вызывающей КАР, однако, чаще не являются единственным причинно-значимым аллергеном, а выступают в сочетании с другими. Лекарственные препараты (например, препараты раувольфии) при постоянном приеме могут быть причиной КАР. Аллергены, с которыми пациент сталкивается в процессе своей профессиональной деятельности (пекари, птицеводы, работники химической промышленности, парикмахеры) также часто являются причиной КАР. Ведущим симптомом при КАР является назальная обструкция, которая в значительно большей степени, чем ринорея и чихание ухудшает качество жизни пациентов [155, 156].

Сезонный аллергический ринит характеризуется четкой сезонностью развития симптомов заболевания, ежегодно повторяющихся не только в одно и тоже время, но иногда в одни и те же дни. Распространенность САР составляет в среднем 1,6- 24 % [205, 49].

Причиной САР является сезонное появление аллергенных частиц в воздухе (пыльца растений, споры простейших грибов).

Для России характерны три основных пика манифестации симптомов САР - весенний, обусловленный пылением деревьев (береза, ольха, орешник, дуб, ясень и др.);

- в первой половине лета, обусловленный пылением злаковых трав (ежа, тимофеевка, овсяница и др.);

конец лета и осень, обусловленный пылением сорных трав (полынь, лебеда, подорожник, в южных регионах - амброзия).

Иногда аллергены пыльцы могут переноситься ветром на значительные расстояния и вызывать появление симптомов САР в необычное время.

Важнейшее значение в формировании сенсибилизации к пыльце растений имеют некоторые свойства пыльцы, в частности аллергенность пыльцевых зерен растений. С.Н. Куприянов выполнил интересные исследования, целью которых было выявление закономерностей, лежащих в основе аллергенности растений. Наиболее важными аллергенными свойствами обладает пыльца растений, содержащих сапоналы, простые амины, простые алкалоиды. К данному классу принадлежат семейство маревых, амарантовых, розовоцветных, сложноцветных, а также растения, содержащие большое количество белка, например бобовые, злаковые. Культурные формы менее активны, чем дикорастущие. Известно примерно 20 семейств - представителей типа покрытосемянных, относящихся к растениям с наиболее высокой аллергенной активностью.

С.Н. Куприянов с соавторами [38] разработал специальную систему поиска и отбора аллерген-перспективных видов пыльценосов в любом климато-ботаническом режиме. Он предложил вычислять показатель

местной активности (ПМА) пыльцевого аллергена, выраженный числом от О до 10000, получаемый умножением всех положительных реакций с испытуемыми аллергенами в процентах на процент положительных реакций только выраженной степени у больных поллинозом, проживающих в данной местности.

Аллергены с ПМА от 101 до 10000 - главная причина поллиноза в данном регионе.

На основании этого С.Н. Куприянов создал зональный набор пыльцевых аллергенов, включающих 45 видов. Набор следует пересматривать примерно каждые 15 лет, поскольку существует вероятность изменения активности аллергенов.

Особенности клинических проявлений у больных с различными формами аллергического ринита

Условно пациенты, как с САР, так и с КАР по выраженности того или иного симптома могут быть разделены на две группы:

Пациенты, у которых ведущим симптомом является чихание и зуд в полости носа. Для этой группы характерны приступообразный характер чиханий, отделение обильного водянистого назального секрета, суточный ритм проявлений с ухудшением в дневное время, сочетание с конъюнктивитом выраженный эффект от антигистаминных препаратов.

Пациенты, у которых преобладает заложенность носа. Для этих пациентов характерна постоянная симптоматика, с обострением в ночное время, преобладание дыхания через рот, а не через нос, длительное применение сосудосуживающих капель, незначительные приступы чихания или их отсутствие, снижение или отсутствие восприятия запахов.

Такое разделение пациентов хотя и является условным, их в дальнейшем может стать определяющим при назначении того или иного лекарственного препарата.

1.2. Реактивность дыхательных путей при различных формах аллергического ринита и бронхиальной астмы

Наиболее важным патофизиологическим нарушением, свойственным АР, является, помимо аллергенспецифической гиперчувствительности, неспецифическая гиперреактивность слизистой носа, которую можно определить как повышенный ответ назальной эффекторной системы на тот или иной раздражитель неаллергенной природы.

Назальная гиперреактивность обусловлена следующими факторами: деструкцией и повышенной проницаемостью реснитчатого эпителия, усилением высвобождения медиаторов, повышением чувствительности рецепторных, медиаторных и эффекторных клеток, и как результат, усилением потока эффернтных импульсов в ц.н.с. На таком фоне действие аллергенов на слизистую оболочку носа вызывает более выраженные клинические проявления ринитов.

Наличие назальной гиперреактивности является весьма существенным фактором, наличие которого всегда следует учитывать при диагностике и лечении АР.

У большинства людей отмечают симптомы ринита при воздействии больших количеств пыли, высоких концентраций сильно пахнущих раздражителей и резких температурных изменений. Пациенты с АР также реагируют на ряд ежедневных воздействий различных провоцирующих факторов. Такая неспецифическая гиперреактивность имеет место как при аллергическом, так и при неаллергическом ринитах. То, что пациенты указывают на возникновение симптомов ринита после воздействия пыли, кухонных запахов, парфюмерии, бытовой химии, алкоголя, резкой смены температур, еще не свидетельствует о специфической аллергической чувствительности.

Граница между нормой и патологией зависит в большей степени от характера, силы воздействия и выраженности ответа слизистой оболочки носа. Предлагается рассматривать немедленную реакцию на

неспецифические раздражители в виде единичных чиханий, небольшой ринореи как вариант физиологической нормы, который и нередко играет и защитную роль.

За сутки через верхние дыхательные пути проходит примерно 12 куб. метров воздуха. Носовые раковины увеличивают площадь соприкосновения поступающего воздуха, увеличивая его контакт со слизистой, усиливая тем самым согревающую и очистительную функции слизистой носа, предотвращая проникновение различных частиц и холодного воздуха в более нижние дыхательные пути посредством рефлекторной реакции слизистой носа.

При ряде заболеваний полости носа эта рефлекторная функция превращается из защитной в один из ключевых патологических синдромов, определяя весь спектр клинических проявлений заболевания. Не касаясь множества других патологий, остановимся на рассмотрении повышенной реактивности слизистой дыхательных путей при АР. Рассмотрим факторы, способствующие развитию синдрома повышенной реактивности дыхательных путей. Одним из важных факторов, влияющих на развитие этого синдрома является ухудшение экологической обстановки. Особенно влияет ухудшение качества вдыхаемого воздуха в жилых помещениях, офисах, культурно-развлекательных и учебных заведениях, где большинство людей проводит максимальное количество времени. Длительное нахождение в помещениях с плохим внутренним климатом приводит к зуду век, заложенности носа, приступообразному чиханию, кашлю. Обнаруживается развитие "sick building syndrome" у лиц длительно находящихся в помещении. Причем нужно отметить, что данный синдром развивается у лиц, находящихся в непроизводственных зданиях — школы, офисы, торгово-развлекательные центры, магазины и т.д. [181]. В значительной степени усиливает реактивность слизистой носа и длительное использование различных кондиционеров и климатических установок в жилых и рабочих помещениях [182]. Описаны симптомы раздражения дыхательных путей как

верхних, так и нижнихих отделов, в помещениях, где был обнаружен повышенный уровень загрязнения различными веществами [104]. Обнаружено, что длительное нахождение в закрытом помещении усиливает чувствительность слизистой носа к гистамину при проведении ПНТ. Причем у здоровых преподавателей, которые весь рабочий день проводили в этом помещении, она оказалась выше, чем у здоровых студентов, которые проводили значительно меньше времени в этом же помещении. При исследовании же специфических IgE к бытовым аллергенам уровень сенсибилизации у студентов оказался в 2 раза выше, чем у преподавателей. Наблюдалось значительное различие в уровне реактивности слизистой носа у атопиков и неатопиков вне сезона пыления. Причем у преподавателей с сухой, воспаленной слизистой уровень реактивности был достоверно выше, чем у преподавателей с нормальной слизистой. В школах с неблагоприятными условиями (сухой, кондиционированный воздух) отмечалось замедление мукоцилиарного транспорта в слизистой носа у обследованных лиц и увеличение проницаемости сосудистой стенки в интерстиции, отмечался больший процент положительных ПНТ с гистамином по сравнению с обследованными лицами, находящимися в более благоприятных условиях [201]. После 6 лет работы в сырых школьных помещениях у 16 из 24 учителей развивалась гиперреактивность слизистой носа. Чувствительность к гистамину становилась выше. С помощью Доплер -лазерной флоуметрии обнаружено усиление микроциркуляторной сосудистой перфузии в полость носа; отек слизистой носа с инфильтрацией клетками воспаления. Наблюдаемых пациентов при нахождении в помещении школы беспокоили постоянный зуд в полости носа, приступообразные многократные чихания [202].

В сравнительном исследовании здоровых лиц и лиц с АР обнаружено, что в помещении при температуре 14С больные с АР сильнее реагировали на повышенную сухость воздуха, чем здоровые, а при температуре 18С больные реагировали не только на повышенную сухость, но и на спертость

(застойность) воздуха, запахи, издаваемые человеческим телом; при температуре 22С они предъявляли все вышеперечисленные жалобы и отмечали сильный общий дискомфорт. Авторы сделали вывод, что больные АР сильнее реагируют на отсутствие циркуляции и застой воздуха внутри помещений, чем здоровые лица, обладают повышенным уровнем реактивности слизистой носа, которая при повышении температуры воздуха усиливается [149].

В основе механизмов развития повышенной реактивности лежит процесс аллергического воспаления. При АР кратковременное воздействие причинного аллергена вызывает высвобождение иммунными клетками гистамина, лейкотриенов, простагландинов и цитокинов. Ранний ответ на аллерген обусловлен системной циркуляцией и последовательной инфильтрацией клетками воспаления. Системная циркуляция и обеспечивает подобную инфильтрацию в ткани, в которых имеются хемоатрактанты и молекулы адгезии. Следствием процесса аллергического воспаления и является усиление некогда защитных рефлексов, превращая их в краеугольный камень этого аллергического заболевания [103].

В исследовании Prieto L. с соавторами [189, 190] предлагается осуществлять контроль за выраженностью аллергического воспаления и степенью гиперреактивности с помощью ПНТ с различными медиаторными веществами или их аналогами. При проведении ПИТ с метахолином и АМФ обнаружено, что у большинства больных АР ПИТ с метахолином был положителен. Как известно, именно АМФ вызывает дегрануляцию тучных клеток и освобождение различных медиаторов аллергии (гистамина, лейкотриенов) и затем сокращение гладких мышц дыхательных путей [146]. В результате исследований установлено, что именно у больных, у которых имелась гиперчувствительность к АМФ, отмечалось выраженное повышение содержания окиси азота в выдыхаемом воздухе. Характерно и то, что у большинства больных с АР имелась БГР, которая выявлялась с помощью ПИТ с метахолином и АМФ [189]. В другом исследовании провокационный

тест с АМФ вызывал немедленное повышение уровня гистамина в лаважной жидкости у больных аллергией и не вызывал такого повышения у контрольной группы. Это показывает, что атопия способствует освобождению гистамина, индуцируемого воздействием аденозина. А ранее было установлено, что больные атопией более чувствительны к АМФ и метахолину, чем неатопические индивидуумы [187].

Роль чувствительных нервных окончаний и психологических факторов в возникновении и развитии феномена повышенной реактивности как слизистой носа, так и бронхов к сожалению очень мало изучена, значительно больше исследований, посвященных медиаторам воспаления в развитии гиперреактивности [229, 193, 194]. К примеру, если проанализировать столь распространенный симптом, как возникновение приступов ринита и астмы при воздействии каких-либо еле уловимых запахов, при смехе, душевном переживании, усталости и т.д., то скорее всего основы механизма развития данного явления лежат в повышенной чувствительности нервных окончаний и психологическом дисбалансе, а не исключительно в процессе аллергического воспаления в слизистой дыхательных путей [227, 212].

Установлено, что содержание сывороточного лептина у больных АР в период обострения достоверно выше, чем в контрольной группе. Как известно лептин участвует в регулировании энергетического обмена и массы тела, но, по-видимому, может и играть роль в развитии воспалительного процесса в дыхательных путях и дальнейшей трансформации АР в Б А [225].

На основании результатов всех вышеизложенных исследований можно сделать вывод, что большинство авторов сходятся во мнении о существовании глубокой этиопатогенетической взаимосвязи АР и БА, и эти два заболевания можно рассматривать как единое комплексное аллергическое воспалительное заболевание слизистой верхних и нижних дыхательных путей.

Интересная работа проведена Копу S. с соавторами [163] о взаимосвязи АР и артериальной гипертензии. Обследовано 330 взрослых пациентов.

Систолическое давление оказалось выше у пациентов, страдающих АР. И с другой стороны, у пациентов с повышенным артериальным давлением частота АР оказалась выше в 2,6 раза, чем у пациентов с нормальным давлением. Причем эти пациенты преимущественно страдали сезонной формой АР. Однако, данные других исследователей не обнаружили этой взаимосвязи.

Почему же часто при переохлаждении и промокании ступней ног появляется насморк? Исключая вирусный компонент и общее ослабление защитных сил организма, это явление имеет чаще рефлекторный характер. При исследовании температуры поверхности слизистой носа при погружении ступней ног в горячую воду обнаружено, что температура слизистой носа достоверно повышается. Происходит это вследствие ослабления симпатической активности кровеносных сосудов слизистой носа из-за кожно-назального рефлекса, т.к. введение блокатора а-симпатической активности вызывал также повышение температуры слизистой носа [91, 92].

1.3. Морфологические изменения слизистых оболочек при аллергическом рините и бронхиальной астме

Бронхиальная астма (БА) - это воспалительное заболевание дыхательных путей (ДП), сопровождающееся гиперреактивностью. Клинически БА проявляется повторяющимися эпизодами свистящих хрипов, одышки, стеснения в груди и кашля особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды связаны с распространенной изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая обычно обратима - спонтанно или под влиянием лечения. БА независимо от степени тяжести является хроническим воспалительным заболеванием ДП, протекающим с участием многих клеток (тучных клеток, эозинофилов и Т-лимфоцитов) и высвобождением большого числа воспалительных медиаторов.

Значительное число клинических и морфологических исследований посвящено дифференциальной диагностике двух наиболее распространенных видов легочной патологии - атопической бронхиальной астмы и хронической

обструктивной болезни легких. Существует большое число маркеров дифференциальной диагностики этих двух заболеваний на клиническом, функциональном и молекулярном уровнях. Если в период обострения различить морфологически хроническую обструктивную болезнь легких и бронхиальную астму достаточно просто, то в период ремиссии число клинико-морфологических признаков значительно снижается [74, 70, 71].

Воспаление ДП вызывает их гиперреактивность (ГР), бронхиальную обструкцию и респираторные симптомы. ГР - состояние, когда ДП сужаются слишком легко и/или слишком сильно в ответ на воздействие провоцирующих факторов. Бронхиальная обструкция обусловлена следующими механизмами: острым бронхоспазмом, отеком стенки бронхов, обтурацией слизью и ремоделированием стенки бронхов.

В основе рецидивирующих обострений БА лежат воспаление бронхов, их ремоделирование и нарушенный нейрогенный контроль. Обострение БА связано с усилением воспаления ДП и может быть индуцировано респираторной инфекцией, воздействием аллергенов или профессиональных сенсибилизирующих факторов, с вовлечением в процесс альвеолярных макрофагов.

Атопия (выработка избыточного количества иммуноглобулинов класса Е - IgE - в ответ на воздействие экзогенных аллергенов) является важнейшим фактором, предрасполагающим к развитию БА.

Наряду с тканевой реакцией бронхов немедленного типа, существует и реакция тканей бронхов замедленного (12-24 ч) типа после воздействия аллергена. Такой тип реакции имеет в основе лейкотриеновый механизм [218]. Регуляция клеточного звена иммунитета с помощью интерлейкина-2 увеличивает чувствительность дыхательных путей к лейкотриену - D4 и таким образом угнетается лейкотриеновый механизм блокирования поздней реакции и происходит экспрессия цитокинов после провокационного теста с аллергеном [179]. В других работах исследуется роль гепарина в развитии БГР.

При проведении морфологических исследований у здоровых лиц, не проявлявших каких-либо симптомов ринита и не страдающих аллергией, и у больных АР, с выраженной, длительно существующей воспалительной реакцией слизистой носа, обнаружено повреждение межклеточных соединений реснитчатого эпителия слизистой оболочки, замедление мукоцилиарного транспорта. Все эти нарушения являлись результатом аллергического воспалительного процесса в слизистой носа и сочетались с измененной реактивностью на неспецифические воздействия [109].

Секретонейрин является нейропептидом, вовлеченным в миграцию эозинофилов, моноцитов и дендритных клеток, но происходит ли это в слизистой носа - не является установленным фактом. Для того, чтобы установить этот факт изучались биоптаты и назальные смывы у больных АР в период пыления березы. Иммуногистохимический анализ выявил, что нервные волокна, которые регулируют иммунореактивность секретонейрина, располагаются в основном около желез и сосудов. Большинство из этих нервных окончаний содержат ацетилхолин, тирозингидроксилазу, кальцитонинсвязанный пептид. Присутствие аллергена способствует увеличению содержания секретонейринов в назальной лаважной жидкости [164].

Независимо от степени тяжести Б А является хроническим воспалительным заболеваниям дыхательных путей. В воспалительном процессе при Б А участвуют тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты. Происходит гибель эпителиальных клеток, эпителий слущивается и попадает в просвет дыхательных путей. Подобную картину наблюдали Т.Г. Бархина, А.Э. Али-Риза и др. [7] при изучении клеток бронхиального эпителия и кровеносных сосудов стромы при радиационных поражениях. В просвете дыхательных путей эпителий перемешивается с вязким секретом и образуется пробка, обтурирующая их просвет. Базальная мембрана оголяется и вовлекается в воспалительный процесс. Откладывается коллаген третьего типа, и быстро развивается фиброз ретикулярной части базальной мембраны.

Большие изменения затрагивают lamina propria - происходит депонирование клеток воспаления. Эозинофилы и лимфоциты проходят сквозь толщу базальной мембраны и выходят на поверхность ДП. Поэтому при исследованиях наблюдается эозинофилия в мокроте, кристаллы Шарко-Лейдена, которые свидетельствуют о распаде эозинофилов.

В настоящее время большое значение придается базофилам в аллергическом воспалении. Малочисленность популяции базофилов затрудняет исследование этих клеток, тем не менее появляются новые сведения о роли базофилов в развитии аллергического воспаления и иммунного ответа на инфекционные агенты.

При поступлении аллергена в сенсибилизированный организм он достигает мест сосредоточения тучных клеток, фиксировавших специфичные к нему IgE-антитела, и, связываясь с ними, вызывает их активацию и дегрануляцию [81]. В результате высвобождается большое количество ферментов, медиаторов воспаления, хемокинов - факторов для привлечения других эффекторных клеток, в частности базофилов.

Было показано, что при попадании аллергена в ДП у пациентов с БА одним из основных факторов хемотаксиса базофилов является эотаксин (CCL11) [168]. К другим факторам привлечения относятся такие СС-хемокины, как эотаксин-2 (CCL24), RANTES, МСР-3 (CCL7), МСР-1 и МІР- la, которые также играют роль в антигензависимой миграции базофилов. Кроме того в привлечении в очаг воспаления и активации базофилов большую роль играют цитокины — ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ, компоненты комплемента (С5а, СЗа), фактор роста нервной ткани (NGF). Из перечисленных факторов ИЛЗ обладает наиболее мощным действием на базофилы.

Слизистую носа выстилает реснитчатый эпителий. На 5 клеток, содержащих реснички, приходится 1 бокаловидная клетка, продуцирующая слизь. Слизистая оболочка носа богата железами, расположенными в области базальной мембраны. Существует 2 типа таких желез - малые серомукоидные и большие серозные железы трубчатого типа, расположенные в основном в

передней части носа. Секреция данных желез обеспечивается сокращениями гладкой мускулатуры и эластичной ткани носовых раковин. За сутки может выделиться до 2,5 л назального секрета. При хронических ринитах слизистая выглядит мраморной или бледно-синюшной вследствие сокращения сосудов сопротивления и расширения сосудов обмена [177, 178].

В lamina propria происходят большие изменения со стороны кровеносных сосудов. Сосуды МЦР дилатированы, в них скапливается большое количество форменных элементов крови, некоторые из них проникают в толщу слизистой оболочки. Клетки воспаления в процессе адгезии прилипают к эндотелиальным клеткам кровеносных капилляров, проникают в просвет ДП. На этом пути клетка меняет как морфологические, так и функциональные свойства [47]. Поэтому эозинофилы, которые циркулируют в крови, отличаются от эозинофилов в ДП.

Значительную роль в этих процессах имеют и макрофаги. Рядом авторов показано, что макрофаги вовлекаются в процесс при уже развитой аллергической реакции [70, 7].

Для тяжелой формы БА характерно поражение терминальных отделов ДП. Чем меньший диаметр бронхов вовлечен в воспалительный процесс, тем тяжелее будет протекать болезнь, возникают бронхиолиты [74, 71].

Для тяжелой формы БА характерны грубейшие изменения со стороны базальной мембраны и практически полная потеря эпителиального покрова. Однако, если проводится адекватная терапия, эпителиальные клетки могут восстанавливаться. Морфологическими признаками тяжести БА являются: мелкий диаметр бронхов, утолщенная базальная мембрана с элементами фиброза, большая гибель эпителиальных клеток. Часто такой процесс называется ремоделированием, подразумевая грубые морфологические изменения.

Вследствие воспалительного процесса резко сокращается площадь функционально активной ткани. В норме она составляет 120 кв. м. При

средней степени тяжести происходит сокращение до 90-100 кв. м., при тяжелой степени - 30 кв. м.

Уменьшение площади функционально активной легочной ткани происходит за счет депонирования клеток воспаления — ведущая роль принадлежит СБЗ-лимфоцитам. Некоторые исследователи считают, что при тяжелой БА преобладает увеличение нейтрофилов по сравнению с эозинофилами. С данным фактом пытаются связать низкую эффективность кортикостероидов при тяжелой БА.

При тяжелой БА происходит значительное увеличение площади гладких мышц. Гладкие мышцы начинают сдавливать просвет дыхательных путей. Гладкие мышцы находятся в спазмированном состоянии и очень плохо поддаются воздействию бронхорасширяющих препаратов. Гипертрофия гладких мышц является маркером тяжело протекающей БА. К гипертрофии гладких мышц приводят: гистамин, тромбин, тромбоксан а2, эндотелии, ИЛ -1-бета, триптаза, гексозаминидаза, эпидермальный фактор роста.

Миопатия у больных с тяжелой БА встречается в 36% случаев. К дыхательной мускулатуре относятся: диафрагма, интеркостальные мышцы, мышцы брюшного пресса и верхнего плечевого пояса. Эти мышцы очень чувствительны к гипоксии и особенно к терапии кортикостероидами. При терапии кортикостероидами развивается стероидная миопатия. Поэтому во всех современных рекомендациях отмечено, что курсы системных кортикостероидов должны быть очень короткими. К кортикостероидам очень чувствительна диафрагма, к примеру, после назначения системных кортикостероидов восстановление контрактильных способностей диафрагмы происходит в течение нескольких месяцев.

Гладкие мышцы и дыхательная мускулатура играют большую роль в развитии тяжелой БА. Для больных с тяжелой БА характерен синдром утомления дыхательных мышц.

При тяжелой БА адвентиция утолщена, выражен фиброз. Выраженные изменения в адвентиции затрудняют проведение точной грани между БА и

ХОБЛ. Утолщение адвентиции отчасти связано с изменениями сосудистой области - происходит новообразование сосудов, сосуды дилатированы. Утолщение ДП может их разобщать от паренхимы, приводя к снижению нагрузки на гладкие мышцы и к снижению расширения бронхов во время вдоха. Наступает феномен их коллапса, который приводит к эмфизематозным изменениям легочной ткани. Однако, с классических позиции считается, что при БА эмфиземы не бывает, а возникает викарная эмфизема. Если в период стойкой ремиссии больного БА врач обнаруживает эмфизему легких, то необходимо считать, что есть компонент необратимой обструкции ДП, а за этим стоит глубокое поражение адвентиции.

Что касается генетической предрасположенности к развитию тяжелой БА, то в настоящее время, невозможно достоверно связать изменения при БА с изменениями в геноме человека, за исключением полиморфизма генов и ответа на лекарственные препараты.

Было показано, что гиперреактивность и, следовательно, бронхоконстрикция в ответ на введение аденозина в большей степени связана с эозинофилией в мокроте, по сравнению с эозинофилией на метахолин и в меньшей степени связана с исходным уровнем FEV1. Все это свидетельствует о том, что ГР к аденозину отражает состояние аллергического воспаления в ДП [196]. Аденозиновый рецептор А1 обнаружен преимущественно в гладких мышцах и нервной ткани и его раздражение вызывает уменьшение цАМФ, что ведет к прямому или нейрогеннообусловленному бронхоспазму. Рецептор А2а обнаружен в тучных клетках и в эпителии бронхов, раздражение его вызывает увеличение цАМФ, он угнетается медиаторами воспаления, вырабатывающимися тучными клетками. Рецептор А2Ь полностью связан с рецептором А2а и также находится в бронхиальном эпителии и тучных клетках, стимулирует освобождение медиаторов из тучных клеток, вызывая тем самым бронхоспазм [196]. Таким образом, аденозин освобождается из тучных

клеток благодаря IgE-активации и отвечает как за специфические, так и неспецифические механизмы развития бронхоспазма при БА.

ПИТ с аденозином позволяет нам дифференцировать БА и ХОБЛ, производить мониторинг противовоспалительной терапии при БА, оценивать развитие заболевания, оценить активность аллергического воспалительного процесса в дыхательных путях и тем самым тяжесть заболевания [187].

Другими исследованиями также подтверждается, что ГР к цАМФ сочетается с количеством С08+-клеток в слизистой дыхательных путей и процентным содержанием эозинофилов в мокроте, поэтому ПИТ с цАМФ является хорошим маркером аллергического воспаления и этот тест следует шире применять в клинической практике [124, 142, 203, 238]. Указывается на явное преимущество ПИТ с цАМФ по сравнению с Пит с метахолином и гистамином, так как этот тест в большей степени связан как с периферической эозинофилией, так и содержанием эозинофильного катионного протеина в мокроте, которые непосредственно отражают процесс аллергического воспаления в слизистой дыхательных путей [226].

Иммунопатологически АР и БА - сходные заболевания, при которых имеется инфильтрация клетками воспаления, такими, как Т- клетки, тучные клетки и эозинофилы [130]. Медиаторы, такие как гистамин и лейкотриены обнаруживаются в слизистой носа и бронхов у больных Ар и БА [145]. Профиль цитокинов обычно характеризуется Тп2-поляризацией при обоих заболеваниях [151]. Эти цитокины отвечают за накопление и активизацию эозинофилов в ДП. Тем не менее, сосудистая и мышечная ткани определяют конечный ответ: блокаду верхних дыхательных путей полости носа и бронхоспазм соответственно. В связи с этим, антигистаминные препараты, антилейкотриеновые препараты и топические ГКС показаны к применению при обоих заболеваниях, но имеют различную эффективность [108].

В двух группах - с АР и БА производилось определение функции внешнего дыхания, эозинофилов и тучных клеток в тканях слизистой носа и легкого. В сыворотке периферической крови производилось определение II -

5 методом ELISA. В тканях производилось определение экспрессии VCAM-1
и 11-13 иммуногистохимическим методом. Данная экспрессия оказалась
достоверно выше у больных АР и БА, по сравнению с контрольной группой.
Выше также оказалась и концентрация IL-5 в сыворотке крови у больных АР
и БА, причем эта концентрация коррелировала с количеством эозинофилов в
периферической крови. Воспалительный процесс в верхних и нижних
дыхательных путях имеет схожий характер течения, и различные негативные
воздействия окружающей среды на верхние дыхательные пути нередко
вызывают воспалительную реакцию и со стороны нижних дыхательных
путей [231]. Проанализированы некоторые аспекты назобронхиальных
взаимодействий. Исходно и после ПНТ с виновным аллергеном
определялось содержание в слизистой и носа и бронхов содержание молекул
адгезии (сосудистых и межклеточных, ICAM-1 и VCAM-1, а также
эозинофилы, ИЛ-5, Е-селектин и эндотелий сосудов человека (CD31). Через
24 часа после введения аллергена в полость носа обнаружено повышение
содержания эозинофилов, молекул адгезии, Е-селектина как в бронхиальном
эпителии, так и в lamina propria у больных АР, что доказывает единство
генерализованного заболевания дыхательного тракта, которое регулируется
молекулами адгезии. Молекулы адгезии как в слизистой носа, так и в
слизистой бронхов способствуют привлечению эозинофилов, тучных клеток,
а также активации эозинофилов и Т-лимфоцитов. Начальной фазой является
миграция и адгезия лейкоцитов к эндотелию, затем происходит
трансэндотелиальная миграция лейкоцитов, управляемая

хемотаксисстимулирующими факторами. Важным регулирующим фактором при этом, а также несомненным маркером иммунной активации являются молекулы ICAM-1. Поэтому после интраназального введения и обнаруживаются молекулы ICAM-1 в смывах из носа и в бронхоальвеолярном лаваже, а также растворимые формы в крови. Все это еще раз указывает на общие механизмы развития аллергического воспаления в бронхах и в слизистой носа.

' 45

Исследуя молекулы адгезии ICAM-1 и LFA 1 с помощью иммуногистохимического метода в слизистой нижней носовой раковины при АР после введения аллергена и сравнивая их содержание у больных АР, которым аллерген не вводился, был обнаружен более высокий уровень экспрессии ICAM-1 и LFA 1 в слизистой нижней носовой раковины после введения аллергена, по сравнению с больными, у которых аллерген не вводился. Таким образом, развитие клинической картины АР безусловно зависит от взаимодействия ICAM-1 и LFA 1 в слизистой носа [215].

В работе Beeh К.М. при проведении ГШТ у больных с сезонным АР, без БА, обнаружены признаки аллергического воспаления (увеличение количества клеток аллергического воспаления, циркулирующих цитокинов аллергической реакции немедленного типа - ИЛ-5 в плазме, эозинофильного хемотаксического фактора в мокроте и молекул адгезии ICAM-1 в бронхиальном смыве). Все эти факты еще раз подтверждают глубокую взаимосвязь аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей [99].

БА определяется как хроническое воспалительное заболевание нижних дыхательных путей, но и при АР определяется воспалительный инфильтрат слизистой верхних дыхательных путей [108, 148]. Аллергическое воспаление в дыхательных путях вызывает обструкцию на назальном и бронхиальном уровнях, которая определяется с помощью риноманометрии и спирометрии соответственно. В работе Ciprandi G. с соавторами была исследована взаимосвязь содержания эозинофилов и цитокинов, полученных из лаважной жидкости, взятой из полости носа и риноманометрическими и спирометрическими показателями у больных с круглогодичным АР и Б А. Обнаружена скрытая взаимосвязь между ТЪ2-цитокинами и эозинофильной инфильтрацией слизистой носа. Имеются также убедительные данные о взаимосвязи между эозинофильной инфильтрацией, уровнями ИЛ-4 и у-интерферона и уровнем проходимости назальных дыхательных путей. Уровень назальной эозинофилии, ИЛ-4 и у- интерферона коррелировал с

уровнем FEVl. Эти данные подтверждают ранее полученные данные о связи между воспалением в слизистой носа, определяемым Th2 и проходимостью носа и бронхов у больных круглогодичным АР и Б А [126]. Как было показано ранее, ИЛ-4 является важнейшим цитокином управляющим самим процессом аллергического воспаления, он представляет собой наиболее важный сигнал, вызывающий Th2- поляризацию у больных аллергией. ИЛ-4 генерирует синтез IgE, вызывает привлечение эозинофилов и повышенную выработку слизи, он вырабатывается ТЬ2-клетками, эозинофилами и тучными клетками. Таким образом, именно ИЛ-4 является важнейшим патогенетическим фактором, который поддерживает и усиливает процесс аллергического воспаления в слизистых.

При макроскопическом исследовании легких больных с тяжелым течением атопической бронхиальной астмы, умерших на высоте астматического статуса, во всех наблюдениях имела место типичная картина, описываемая при астматическом статусе: острое вздутие легких, наличие светлых стекловидных пробок густой слизи в просвете от долевого до подплеврального бронха, стенки бронхов не выступали над поверхностью разрезов, имел место слабо выраженный диффузный пневмосклероз и умеренно выраженный отек легких [14, 43, 44, 72]; в видимых ветвях легочных артерий атеросклеротических бляшек не выявлено. При гистологическом исследовании в просветах расширенных бронхов и бронхиол обнаруживались слизистые пробки, пласты слущеного эпителия с примесью нейтрофильных лейкоцитов. В сохраненном эпителии имелась картина умеренной бокаловидноклеточной гиперплазии, отек стенки бронхов и бронхиол с наличием большого числа эозинофилов, неравномерное утолщение базальной мембраны и гипертрофия желез подслизистого слоя. В стенках бронхов и бронхиол отмечалось расширение и резкое полнокровие кровеносных капилляров слизистой оболочки, посткапиллярных венул и периваскулярные эозинофильные инфильтраты.

При гистологическом, иммуногистохимическом, морфометрическом исследовании ни в одном наблюдении не обнаружено значимых изменений со стороны легочных и бронхиальных артерий.

Эти авторы установили, что, несмотря на тяжелое течение атопической бронхиальной астмы, ни в одном наблюдении не развивалась вторичная легочная гипертензия, о чем свидетельствует отсутствие существенных изменений со стороны исследуемых легочных и бронхиальных артерий, а также отсутствие легочного сердца. Полученные данные согласуются с результатами ряда исследователей, изучавших бронхиальную астму.

1.4. Роль молекул адгезии в аллергическом воспалении при бронхиальной астме, аллергическом рините и других заболеваниях

Адгезивные гликопротеины клеточной поверхности являются важным регулятором практически всех видов иммунного и воспалительного ответа. Семейство рецепторов контактного взаимодействия является одной из систем, обеспечивающих взаимодействие клеток различных типов с некоторыми гликопротеидами, окружающего их матрикса, плазмы крови, а также находящихся на поверхности других клеток [28].

Выраженная экспрессия межклеточных молекул адгезии на эндотелии и эпителии в местах развития аллергического воспаления подтверждается экспериментально на животных, а именно: их антагонисты вызывают ослабление местной эозинофильной реакции и гиперреактивности дыхательных путей [233]. Аллергическое воспаление с участием эозинофилов связано с повышением экспрессии сосудистых молекул адгезии на эндотелии посредством влияния цитокина ИЛ-4, продуцируемого лимфоцитами Th-2 или тучными клетками. Как было показано Р.В. Петровым [50], защита от агентов, несущих признаки чужеродной антигенной информации (бактерии, вирусы и аллергены), обеспечивается при условии контакта лейкоцитов с различными клеточными или неклеточными субстратами адгезии. При этом лейкоциты прилипают к клеткам эндотелия таким образом, что они становятся способны мигрировать из русла

циркуляции в область воспалительной реакции и прикрепляться к антиген-представляющим клеткам, таким как альвеолярные макрофаги или дендритные клетки, Адгезивные гликопротеины поверхности клеток осуществляют межклеточне взаимодействия, либо взаимодействие клетки с матриксом, играя роль активных регуляторов в ходе воспалительной реакции [232]. Повышенная экспрессия молекул адгезии в области воспалительной реакции способствует аккумуляции и ретенции лейкоцитов. Вполне вероятно, что молекулы адгезии играют важную роль в аллергическом ответе.

По А.Д.Адо [2,4] аллергическое воспаление является важнейшим компонентом патофизиологических процессов при аллергической реакции. Например, аллергическое воспаление - одно из причин нарушения бронхиальной проходимости при бронхиальной астме. Оно также лежит в основе функциональных нарушений при аллергическом рините и аллергическом конъюнктивте в патогенезе поллинозов. Аллергическое воспаление наряду с другим важнейшим патофизиологическим процессом сокращения гладкомышечных органов - является главным составляющим звеном патофизиологической стадии при аллергии немедленного типа. Исследование механизмов развития аллергического воспаления составляет важную и перспективную проблему на современном этапе изучения аллергии, а в особенности роли молекул адгезии в этих процессах.

Согласно современной номенклатуре различают ICAM - intercellular adhesion molecule и VCAM- vascular cell adhesion molecule. Названия рецепторов в большинстве случаев строятся из сочетания окончания САМ -cellular adhesion molecule - молекулы клеточной адгезии, с первыми буквами, обозначающими тип клеток, на котором впервые обнаружены данные рецепторы (V- vascular, В1 -В- lymphocyte , N- nerve, L- liver) и др. В других случаях обозначаются два типа клеток, взаимодействие между которыми они обеспечивают (РЕ - plateled - endotelium, LE - leucocyte - endothelium). Цифра,

стоящая после названия рецепторов контактного взаимодействия, обозначают порядок, в котором они открыты [37].

Основой для классификации молекул адгезии служит также и их структурное сходство с определенным семейством белковых молекул. Различают следующие их группы [120].

Одна группа - суперсемейство иммуноглобулинов характеризуется большим числом иммуноглобуллиноподобных доменов (Ig).

Другая группа - интегрины являются гетеродимерными молекулами, состоящими из а- и (3- цепей, с нековалентным типом связи относительно цитоскелета. Лигандами большинства интегриновых рецепторов являются высокомолекулярные гликопротеиды экстраклеточного матрикса.

Следующая группа — селектины (S1) характеризуются N-терминальным лектино-подобным доменом. К ним относятся L-селектин-лейкоцитарные адгезивные молекулы (MEL-14, LAM-1). Они экспрессированы на лимфоцитах, гранулоцитах и моноцитах, способствуя первначальной маргинации лейкоцитов, так называемому "роллингу" (качанию). Различают также следующие семейства: муцинов (Мс), семейство кадхеринов (Cd), (семейство молекул, аналогичных рецепторам фактора некроза опухолей и фактора роста нервов), семейство мембраноассоциированных эктоферментов и компонентов экстраклеточного матрикса. N-CAM-neural cell adhesion molecule - молекула адгезии нервных клеток. Номенклатура и классификация молекул адгезии подробно представлена И.Г. Козловым, Н.К. Горлиной и А.Н. Чередеевым [37].

P.M. Хаитов и Б.В. Пинегин вводят несколько принципов определения молекул адгезии [64, 65, 66, 61, 68]. Наиболее простым способом является идентификация молекул адгезии с помощью моноклональных антител к антигенам - CD18, CDlla, CDllb, CDllc, CD 62L,CD 62E, с использованием метода проточной цитометрии. Молекулы адгезии могут быть идентифицированы с помощью непрямого иммунофлюоресцентного метода с

применением люминесцентного микроскопа при наличии моноклональных антител.

Экспрессия молекул адгезии происходит следующим образом: в области воспалительной реакции происходит образование цитокинов, тромбина, вазоактивных пептидов, которые вызывают повышенную экспрессию двух и более семейств молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток. Р- и Е-селектины обладают способностью быстро, но кратковременно, экспрессироваться после стимуляции эндотелия, что способствует первоначальному прикреплению, так называемому "роллингу" циркулирующих лейкоцитов. Это происходит вследствие быстрого, но слабого взаимодействия между молекулами углеводов. Межклеточные молекулы адгезии -1 (ICAM-1) и сосудистые молекулы адгезии -1 (VCAM-1) являются членами семейства супергенов иммуноглобулинов с пятью, шестью или семью С-подобными доменами. Повышенная экспрессия этих молекул начинается позже и продолжается более длительное время, по сравнению с селектинами, поэтому, можно предположить, что они играют важную роль при хронических воспалительных процессах, в том числе и аллергических. В частности очевидна их роль вероятна при АР и БА. Взаимодействие этих молекул с рецепторами лейкоцитов CD-I la и CD-I lb для ICAM-1 и VLA-4 для VCAM-1, является сильным и это способствует прочной адгезии, необходимой для последующей трансэндотелиальной миграции. Следует предположить, что аккумуляция лимфоцитов в области аллергического воспаления происходит в процессе взаимодействия VLA-4WC AM-1, которое, в свою очередь, вызвано высвобождением ИЛ-4 и ИЛ-5 из лимфоцитов Th-2. CD. Wegner [233] приводит целый ряд доказательств такого предположения. В частности, выраженная экспрессия VLA-4 происходит на базофилах, эозинофилах и одновременно со стимуляцией Ил-4 лимфоцитами Th-2; ИЛ-4 индуцируют продукцию IgE. Th-2 являются также основным стимулятором дифференцировки эозинофилов, их адгезии и активации. Это предположение подтверждается на экспериментальных

моделях. На морских свинках была воспроизведена местная эозинофилия путем пассивной кожной анафилаксии либо методом внутрикожной инъекции фактора активации тромбоцитов. Во всех наблюдаемых случаях можно было вызавать торможение воспроизводимого аллергического воспаления посредством моноклональных антител против VLA-4. В период обострения заболевания при БА экспрессия VCAM-1, изученная в биоптате бронхов, была не выраженной.

Из молекул адгезии только ICAM-1 обнаружен на поверхности эпителиальных клеток легких. Экспрессия 1С AM -1 не выражена на клетках эпителия, культивированных в монослое, однако может быть значительно усилена стимуляцией цитокинами. Интерферон —Y наряду с Ил-1 b, THF а и Ил-4 является сильным стимулятором экспрессии эпителиального ICAM-1. Начало экспрессии ICAM-1 происходит приблизительно через 2 часа, а пик наблюдается через 12-16 часов [234].

Адгезивные молекулы играют значительную роль в развитии гиперреактивности бронхов при бронхиальной астме. В настоящее время гиперреактивности бронхов придается решающее значение в патогенезе бронхиальной астмы. Wegner CD. е.а. [234] изучали процессы развития гиперреактивности бронхов с использованием модели на обезьянах, сенсибилизированных экстрактом Ascaris suum. Исследователи показали, что ингаляция экстракта аскарид вызывает активацию лимфоцитов в дыхательных путях, а также длительную эозинофильную реакцию, которая сопровождалась выраженной гиперреактивностью дыхательных путей.

Повышенная реактивность дыхательных путей, измеряемая в ответ на действие метахолина, развивалась в результате множественных ингаляций специфического аллергена. Более чем в 8 раз повышалась чувствительность дыхательных путей по отношению к метахолину, причем повышение реактивности коррелировало со степенью десквамации эпителия. Было показано, что ингаляция аллергена увеличивает экспрессию ICAM-1 в альвеолярном эпителии и эндотелии, а также вызывает экспрессию Е-

селектина в эндотелии. Что касается воздействия R6.5 моноклональных антител против ICAM-, то оно ослабляло как инфильтарцию эозинофилами, так и гиперреактивность дыхательных путей. В противоположность этим факторам, применение моноклональных антител mAb CL2 против Е-селектина существенно не снижало эозинофильной инфильтрации и гиперреактивности дыхательных путей. Что касается моноклональных антител анти-Мас-1 mAbLM2, то они не редуцировали инфильтрацию эозинофилами, однако тормозили активацию эозинофилов в дыхательных путях (активность их ферментов), а также повышенную реактивность.

Наиболее подробно изучена роль эозинофильных лейкоцитов в аллергическом воспалении Rhee Y.K. с соавторами [197] считают, что VCAM-1 играет важную роль в вовлечении и миграции эозинофилов в области воспаления при аллергических заболеваниях дыхательных путей. Хемокин RANTES (Regulated in Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) связан с хемотаксисом и активацией эозинофилов в области воспаления. RANTES, как показано Kakazu Т. е.а. [159], является членом семейства цитокинов - 8kD, которые обладают хемотаксисическими свойствами в отношении эозинофилов и других клеток. RANTES усиливали адгезию изолированных эозинофилов человека к пластинкам, которые были покрыты рекомбинантом растворимых ICAM. Авторы полагают, что RANTES не только модулируют хемотаксическую активность эозинофилов, но и интенсифицируют адгезию эозинофилов без усиления экспрессии адгезивных молекул.

Уровни содержания VCAM -1 и RANTES повышаются при аллергическом воспалении и играют клинически значимую роль в патогенезе аллергического воспаления. В последнее время циркулирующая форма VCAM и RANTES были идентифицированы и в периферической крови. Rhee V.K. с соавторами [197] измеряли уровни растворимого VCAM-1 (s VCAM -1) и RANTES у 17 больных с атопической формой бронхиальной астмы после провокации специфическим аллергеном (клещи домашней пыли). Через 8

часов уровень sVCAM -1 в сыворотке крови был достоверно выше, чем до провокации.

Уровень RANTES в сыворотке крови до провокационного теста был значительно выше у больных с БА, чем у лиц контрольной группы. После провокации через 30 минут, 2 часа и 8 часов уровень повышался незначительно. Эти результаты дают основание предположить, что высокие уровни s-VCAM-1 в процессе астматического приступа могут отражать его повышенное образование при аллергическорм воспалении. S-VCAM-1 можно использовать в качестве одного из маркеров аллергического воспаления. RANTES является значимым фактором патогенеза АБА, а по уровням его содержания можно судить о наличии субклинически выраженного аллергического воспаления.

Alesina R с соавторами полагают, что уровни ICAM-1 повышаются в ходе воспалительной реакции эндотелии бронхов и ICAM-1, по-видимому, является важным звеном в патогенезе гиперреактивности дыхательных путей [87]. Содержание растворимой формы ICAM-1 было исследовано в сыворотке крови с помощью ИФА у 27 больных. В результате сравнительного анализа было показано, что у лиц с аллергической симптоматикой уровни содержания ICAM-1 заметно превышали уровни содержания изучаемого фактора у лиц контрольной группы. Когда же больные были разделены на 3 группы в зависимости от выраженности симптомов, то достоверных различий обнаружено не было.

В настоящее время вполне очевидным является тот факт, что с помощью молекул адгезии установлена важная роль аккумуляции клеток воспаления в эпителии бронхов в развитии Б А [117]. Исследователи показали, что не только эпителиоциты бронхов у больных БА экспрессируют значительно более высокий уровень ICAM-1 по сравнению со здоровыми лицами, либо с больными хроническим бронхитом, но при этом выявлена четкая корреляция между остротой заболевания и уровнем экспрессии ICAM-1. Молекулы адгезии не только вызывают аттракцию клеток, в особенности эозинофилов,

но, кроме того, являются одним из основных рецепторов риновирусов. Это явление может играть значительную роль в развитии приступа БА, особенно в детском возрасте. Обнаружено, что повышенная экспрессия ICAM-1 сопровождается сопутствующим освобождением его растворимой формы. Высказывается предположение, что sICAM-1 противодействует ассоциированному с клеточной мембраной ICAM-1 [117]. Известно, что миграция эозинофилов представляет собой многоступенчатый процесс, включающий следующие фазы: 1 "качение" и прилипание клеток к эндотелию сосудов; 2)трансэндотелиальную миграцию или диапедез; 3) хемотаксис. Эозинофилы изучались во всех этих стадиях. Бронхиальная астма и атопический дерматит характеризуются воспалительной реакцией, в которую вовлекаются тучные клетки, Т клетки и эозинофилы. Из активированных тучных клеток и Т-клеток высвобождаются цитокины: Ил-2, Ил-3, Ил-4, Ил-5,ТНФ-а, GM-CCF. Цитокины "примируют " эозинофилы, a также продлевают активное состояние эозинофилов, повышают их способность к адгезии, к трансмиграции через эндотелий и к реакции на различные хемотаксины.

Процессы адгезии эозинофилов характеризуются следующими закономерностями. На поверхности эозинофилов присутствуют Ы интегрины: VLA-4 (very late antigen), VLA-5, VLA-6 наиболее важеным из котрых является VLA-4 (CD49d\CD29). VLA-4 экспрессируются на поверхности эозинофилов человека, тогда как на поверхности нейтрофилов его присутствие не выявлено. Данное свойство позволяет эозинофилам взаимодействовать с эндотелием. Наиболее важными взаимодействующими структурами эндотелия являются VCAM-1 и белок экстрацеллюлярного матрикса FN (фибронектин). В табл. 1 приведены наиболее важные адгезивные молекулы эозинофилов.

Сокращения: VLA-4 - very late antigen; LFA-1 - leucocyte function associated antigen; CR3 - complement receptor type 3 ; FN- fibronectin.

Табл. 1 Наиболее важные адгезивные молекулы эозинофилов

(noP.L.B. Bruijnzeel, 1995) [113].

Интегрины семейства b 2 экспрессируются исключительно на лейкоцитах LFA-1 (leucocyte function associated antigen) - CDlla\CD18. Лигандами для Ь2 интегринов являются ICAM-1 u ICAM-2.

В условиях покоя эозинофилы находятся в несвязанном состоянии с эндотелиальными клетками. Это взаимодействие происходит при активации эозинофилов или эндотелиальньтх клеток либо их совместной активации. Эту активацию могут вызвать цитокины или медиаторы воспаления. Первой ступенью процесса адгезии является "качение" эозинофила по эндотелию. Это может быть вызвано расщеплением L-селектина, которое происходит в случае активациии эозинофилов цитокинами Ил-3, ИЛ-5 и GM-CCF, а также фактором активации тромбоцитов. В настоящее время интенсивно изучается медиатор аллергии ФАТ, который усиливает адгезию эозинофилов к клеткам эндотелия.

Вслед за адгезией происходит миграция эозинофилов через эндотелий сосудов, после чего следует либо состояние их покоя, либо миграция к очагу воспалительной реакции. Эозинофилы способны пройти через эндотелиальный барьер только в случае предварительной активации ИЛ-3, ИЛ-5 и GM-CSF. Миграция через эндотелий, может быть полностью ингибирована, если воздействовать антителами против Ь2-интегринов, но не

антителами против bl-интегринов. Однако такая миграция может быть индуцирована хемоаттрактантом RANTES . В этом случае играет роль Ы интегрин VLA-4 P.L.B. Bruijnzeel [113] считает, что миграция зависит от трех факторов: участия примирующего агента, наличия молекул адгезии на эндотелиальных клетках и присутствия хемоаттрактантов. Множество хемоаттрактантов привлекают эозинофилы в очаг аллергической реакции.

Показано, уровнисодержания маркеров в сыворотке крови детей, больных БА ЕСР, ICAM-1, VCAM-1, IL-6 и рецептор IL-6 повышаются во время приступа, что их функцию вовлечения циркулирующих клеток в аллергическое воспаление [166].

Ряд авторов изучали экспрессию адгезивных молекул моноцитами и лимфоцитами в ответ на действие различных аллергенов. Экспрессия CDllb повышалась в 27 раз под действием аллергенов клещей домашней пыли, пыльцы тимофеевки и березы, аллергена шерсти кошки. Эти же аллергены вызывали редукцию экспрессии L- селектина на поверхности моноцитовх и лимфоцитов. Присутствие бактериального эндотоксина не усиливало экспрессию этих молекул. Экспрессия антигена VLA-4 при этом изменялась незначительно, десятикратное увеличение экспресии ICAM-1 наблюдалось в ответ на экспозицию аллергена шерсти кошки.

Показано, что концентрация катионного белка эозинофилов в супернатанте была значительно выше в присутсвии рекомбинантного растворимого 1САМ-1,(43) [199].

Исследование в сыворотке крови растворимых молекул адгезии как во время приступа, так и в период ремиссии позволило обнаружить повышение их уровней при БА. Изучали уровни содержанияИзмеряли s VCAM-1 в сыворотке крови у 45 больных БА, из которых 23 составляли группу атопических больных и 22 - неатопических. Установили, что уровни содеражиания sVCAM-І во время приступа были значительно выше [162]. Уровни содержания TNF-a в сыворотке крови во время приступа были также значительно выше. Было высказано предположение о том, что растворимая

форма VCAM-1 может является маркером аллергического воспаления. Механизмы, лежащиев основе регуляции данного процесса остаются не выясненными.

A.M. Campbell [119] подчеркивает важную роль эпителиоцитов бронхов в механизме развития БА, а именно их противовоспалительному действию посредством молекул адгезии. Данная функция присуща четырем основным семействам молекул адгезии: суперсемейству иммуноглобулинов, интегринам, селектинам и кадхеринам. Эти молекулы играют важную роль в миграции лейкоцитов через стенку эндотелия, что является существенным фактором в процессе аккумуляции клеток в очаге аллергического воспаления.

Особое внимание уделяется молекулам ICAM-1 на поверхности клеток эпителия бронхов. Уровень экспрессии этих молекул коррелирует с тяжестью заболевания. Цитокины регулируют экспрессию ICAM -1 (TNF -а, Ил-1в). Важную роль оказывает сочетанное действие TNFcc, и IFN —Y, а также влияние гистамина. ICAM-1 может являться рецептором риновируса. Риновирусная инфекция, по-видимому, оказывая существенное влияние почти в половине всех случаев астматических приступов у детей и в повышении реактивности бронхов к гистамину.

A.M. Campbell полагает, что растворимая форма ICAM-1

противодействует активности ICAM-1, связанной с мембраной клеток. Также данным автором этого исследователя было показано, ICAM-1 ассоциирует с цитоскелетом, содержащим актин [119]. Возможно "заякоривание" ICAM-1 клетками, содержащими актин в эндотелии и эпителии является критическим для трансэндотелиальной миграции и последующей аккумуляции клеток в дыхательных путях больных бронхиальной астмой.

Изучение свойств интегринов при БА, описанных первоначально как семейство рецепторов для прикрепления и миграции через компоненты экстраклеточного матрикса, не позволило выявить различий в группе больных со средней степенью тяжести изучаемого заболевания.

Относительно кадхеринов, возможно, что Е кадхерин играет роль при десквамации эпителия в дыхательных путях больных.

Paolieri F et.al. [184] изучал in vitro экспрессию ІСАМ-1 в культуре конъюнктивальных и интестинальных эпителиоцитов человека. Автор показал, что провоспалительные цитокины повышают экспрессию ІСАМ-1, в то время , как другие цитокины таким свойством не обладали.

При БА изучались уровни содержания растворимых молекул адгезии у 49 детей с различными формами этого заболевания [153]. Авторы пришли к выводу, что уровень растворимых молекул адгезии в сыворотке крови во время приступа выше, чем в период ремиссии, вне зависимости от состояния атопии, Данные молекулы адгезии могут быть отнесены к маркерам аллергического воспаления. Высказывают предположения, что блокада растворимых или клеточных форм этих молекул может в будущем обладать важным терапевтическим эффектом.

Исследование экспрессии интегринов на поверхности лейкоцитов мокроты больных БА позволило получить данные о том, что эозинофилы, нейтрофилы и макрофаги характеризуются различной выраженностью экспрессии в отношении а-цепей интегринов. Эозинофилы имели слабо выраженную экспрессию а-цепей интегринов CDlla , CD lib и CD 11 с. Ha нейтрофилах преимущетсвенно экспрессировались альфа цепи CD lib. На макрофагах, в опытной и в контрольной группе больных отмечалась экспрессия как CDlla , таки CD lie.

При пыльцевой бронхиальной астме, как полагают Zangrilli Y.G. е.а. [245], важная роль принадлежит VCAM-1. Авторы проводили исследования у 27 лиц, страдающих аллергией к пыльце амброзии и у 18 контрольных лиц..В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже у больных бронхиальной астмой с сенсибилизацией к пыльце амброзии, определяли ИЛ-4, ИЛ-5 и растворимый VCAM. Последний определяли методом ИФА. Значительное увеличение уровня sVCAM не наблюдалось даже после сегментального введения специфического аллергена. В обеих группах

больных наиболее значительное увеличение sVCAM, ИЛ-4 и ИЛ-5 наблюдалось у лиц с так называемым "двойным ответом", который проявлялся после ингаляции аллергена. При этом была резко выражена корреляция с аккумуляцией эозинофилов в очаге аллергической реакции. Авторы считают, что VCAM, ИЛ-4, ИЛ-5 играют важнейшую роль у человека в процессе аллергического воспаления.

Наиболее изученной группой молекул адгезии считают интегрины, иммуноглобуллины и селектины [173]. Они, несомненно, участвют в развитии АР и П.

АР характеризуется тем, что уровни содержания растворимыч молекул адгезии повышаются также и в сыворотке крови больных. Важной чертой аллергического воспаления является мирация эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов в область аллергической реакции. Данным клеткам необходима адгезия к эндотелию, а затем, передвижение к ткани-мишени, причем каждая стадия процесса зависит от межклеточной адгезии или клетки к матриксу. Медиаторы острой фазы аллергической реакции, которые высвобождаются в результате воздействия специфического аллергена, обладают свойством повышать экспрессию селектинов и способствовать экстравазации лейкоцитов. Последующие стадии составляет де-адгезия и эмиграции через кровеносный сосуд в область воспаления.

Canonica G.W. с соавторами [120, 121] изучали как in vitro, так и in vivo процесс воздействия специфического аллергена на слизистую оболочку носа. При этом немедленная аллергическая реакция развивалась в течение нескольких минут, а затем быстро исчезала. Аналогично развивалась и провокационная проба на конъюнктивальной оболочке; местная реакция характеризовалась инфильтрацией клетками воспаления, преимущественно нейтрофилами. Поздняя фаза аллергической реакции немедленного типа наблюдалась приблизительно у 50% испытуемых лиц и развивалась через 6-8 часов после разрешающего воздействия аллергена. Поздняя фаза характеризовалась преимущественным участием в ней эозинофилов. Хотя

состав клеток аллергического воспаления в поздней фазе довольноподробно описан, их характеристика, процессы активации, их взаимодействие с эпителиальными клетками и процессы повреждения эпителиальных клеток только начинают изучаться. С помощью чувствительной иммуноцитохимической техники наблюдали, что в результате воздействия специфического аллергена происходит экспрессия ІСАМ-1 в область назального эпителия [128].

Присутствие ІСАМ-1 в клетках назального эпителия, вероятно, обусловлено эндогенным синтезом. Экспрессия 1САМ-1была обнаружена на клетках эпителия после естественного воздействия аллергенов как растительной пыльцы, так и аллергенов клещей домашней пыли. Экспрессия ІСАМ-1 была обнаружена на ранних стадиях реакции, через 30 минут после воздействия аллергенов и продолжалась до 48 часов, в том случае, если доза аллергена была достаточно велика. Присутствие ІСАМ-1 в клетках назального эпителия коррелировало с симптомами аллергического воспаления.

Buscaglia S. С соавторами [115] считают, что интегрины семейства В2 экспрессированы только на лимфоцитах. В процессе аллергического воспаления (как при остро развивающемся, так и при хроническом) клекти эпителия конъюнктивы и носа у больных аллергией подвергаются воздействию ICAM-1. Авторы иммунохимическим методом показали экспрессию LFA-1 на поверхности эпителия конъюнктивы у больных с риноконъюнктивитом, вызванном аллергеном клеща Dermatophagoides pteronissinus при длительном хроническом воздействии этого аллергена. Авторы полагают, что LFA-1 может эксрессироваться при различных видах воспаления, в том числе и при аллергическом. Этот феномен может способствовать контакту между клетками эпителия и активированными лейкоцитами в виде двустороннего взаимодействия с участием пары лигандов. Этот механизм может участвовать в повреждении эпителиальных клеток.

Кипа Р. с соавторами [165] исследовали влияние назальной инстиляции RANTES на процесс аккумуляции клеток воспаления. Исследователи заключили, что RANTES способствуют воспалительному ответу in уіуо.вслєдствии активации хемотаксиса эозинофилов, базофилов, лимфоцитов и моноцитов.

АР рассматривают в качестве модели воспалительной реакции, характеризующейся миграцией гранулоцитов в слизистую носа [94]. На данной модели исследовалось высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 Ь, ИЛ-б, ИЛ-8 и THF-a также экспрессия молекул адгезии (ELAM-1, ICAM-1, LFA-1). В исследовании применялись бронхоальвелярный лаваж, биопсия, и другие методы. ИЛ-1 b и THFa обнаруживались вскоре после воздействия специфического аллергена и, по-видимому, инициируют аллергическое воспаление. Высвобождение ИЛ-8 коррелирует с постоянно нарастающим количеством гранулоцитов на поверхности слизистой оболочки носа. У больных АР значительно увеличивается секреция провоспалительных цитокинов: ИЛ-lb, ИЛ-6, хемокинов, ИЛ-8. Эти данные коррелируют с высокой стпенью экспрессии рецепторов адгезии ELAM-1, ICAM-1 и LFA-1 в слизистой. Сделано заключение, что воспалительные цитокины регулируют клеточную инфильтрацию в процессе индукции экспрессии рецепторов адгезии.

Молекулы адгезии ICAM-1 играют ключевую роль на ранних стадиях каскада реакций экстравазации клеток и развития воспалительного ответа при аллергическом рините [161]. Было показано, что растворимая форма этих биологически активных молекул адгезии sICAM-1 присутствует в сыворотке крови человека. Авторы исследовали содержание sICAM-1 у больных АР в сыворотке крови и в эпителии полости носа. Уровень содержания sICAM-1 в исследуемых объектах повышался, количество СД11а положительных лимфоцитов уменьшалось в период сезона цветения аллергенных растений, при этом уровень sICAM-1 оставался высоким и по окончании сезона. Такие показатели, как симптоматика аллергии, количество

эозинофилов крови , sICAM-1 в эпителии носа и СД-1 la-положительные лимфоциты, почти возвращались к исходному уровню. Эти исследования, проводившиеся в условиях естественной провокации специфическим аллергеном, по мнению авторов, свидетельствуют о том, что sICAM-1 учасвует в регуляции аллергического воспаления при сезонном аллергическом рините (поллинозе).

Механизм адгезии лейкоцитов к клеткам эндотелия при аллергическом рините следующий: клетки воспаления вовлекаются как в реакцию немедленного типа, так и в реакцию поздней фазы. Стимуляция аллергеном вызывает адгезию эозинофилов, базофилов и Т-лимфоцитов к эндотелию сосудов. Затем происходит их диапедез между клетками эндотелия и миграция в тканях в ответ на хемотаксические стимулы. Первоначальное привлечение к эндотелию сосудов, вероятно, происходит в ответ на вызванное цитокинами повышение молекул адгезии и лигандов клеточной поверхности. Иммунохимическое иследование, проведенное у больных АР, через 24 часа после разрешающего воздействия аллергена, позволило выявить интенсивное слущивание поверхности эндотелия, что свидетельствует о повышеннойю экспрессии молекул адгезии VCAM-1. Сравнительный анализ экспрессии молекул адгезии у аллергических больных через 24 часа после воздействия позволил обнаружить значительное повышение содержания VCAM-1 и Е-селектина в местах воздействия аллергена по сравнению с лицами, взятыми в качестве контроля. Экспрессия ICAM-1 в далнейшем не возрастала [178]. В процессе развития поздней фазы аллергической реакции немедленного типа, в ходе которой важную роль играет инфильтрация эозинофилами, базофилами, моноцитами и Т-лимфоцитами, участвуют цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимулирующий фактор и RANTES.

Шведские исследователи у чувствительных к пыльце березы больных П определяли методом иммунофлоуцитометрии экспрессию на эозинофилах CDllb, CD18 и CD49 (а- цепь VLA-U). У эозинофилов всех больных

отмечалось повышение адгезии VCAM-1 во время сезона цветения в особенности в группе, принимавших интраназальные ГКС. Поверхностная экспрессия CD49d была повышена у эозинофилов всех больных во время сезона цветения. У больных, получавших местно стероиды, в период цветения была повышена экспрессия CD 18 [150].

Изучалась экспрессия ICAM-1 на эпителиальных клетках носовой полости у больных АР, чувствителных к пыльце крапивы. Экспрессия этих молекул адгезии значительно снижалась в процессе 2-х недельной терапии антигистаминным препаратом - Лоратадин [123]. При сезонном АР определяется растворимая форма ICAM-1 в назальном секрете [118, 119]. Терапия антигистаминными препаратами также редуцирует высвобождение в назальном секрете s ICAM-1.

Следует отметить, что пациенты, чувствительные к аллергену клещей домашней пыли, в период ремиссии, проявляют слабую экспрессию ICAM-1 на клетках эпителия носа и, одновременно, незначительную инфильтрацию с участием клеток воспаления. Это согласуется с данными, в ходе которых наблюдался минимальный уровень персиситирующего воспалительного процесса в случаях клинической ремиссии Б А [161]. Обострению БА часто предшествует вирусная инфекция верхних дыхательных путей, в детском возрасте это связано с риновирусами и , поэтому, можно предположить, что персистирующее аллергическое воспаление можно рассматривать как первую ступень порочного круга: аллергия - экспрессия ICAM-1 на назальном эпителии - выражена предрасположенно к.вирусной инфекции -приступ бронхиальной астмы [185]. Отсюда возникает возможность и терапевтических перспектив. Так как первичным процессом является бессимптомное воспаление, вызванное аллергеном, то и первичное терапевтическое воздействие должно быть сосредоточено на этом процессе для того, чтобы предотвратить возможный в дальнейшем приступ заболевания [120]. Исследовалось влияние фармакологических препаратов на экспрессию ICAM-1 в процессе аллергического воспаления, in vivo. Так

цетиризин обладает способностью редуцировать экспрессию ICAM-1 в назальном эпителии. Специфическая местная иимунотерапия успешно оценивалась по экспрессии ICAM-1. Показано, что лоратадин способен снижать экспрессию ICAM-1. Canonica G.W. е.а. [120] считают, что новые свойства антигистаминных препаратов торможение экспрессии некоторых видов молекул адгезии, могут изменить существующие схемы фармакотерапии антигистаминными препаратами. Антиаллергические препараты способны модулировать экспрессию молекул адгезии, особенно-важнейшего показателя аллергического воспаления ICAM-1. В связи с этим продолжительное применение антиаллергических препаратов можно считать превентивным мероприятием, даже в отсутствие клинически выраженной симптоматики, если не миновала угроза воздействия аллергена.

Молекулы адгезии, по-видимому, играют определенную роль и при других аллергических заболеваниях. Существуют данные о возможной их роли при аллергических болезнях кожи.

Amici М. с соавторами [87] измеряли в сыворотке крови ИФА растворимую форму ICAM-1, который является лигандом для антигена-1, ассоциированного с лимфоцитом(ЬРА-1 или CDlla\CD18). Исследования проводились у пациентов с аллергической крапивницей и атопическим дерматитом. Показано, что более высокие уровни ICAM-1 наблюдается в группе больных с более острым течением заболевания. Взаимосвязь с уровнем IgE была, однако, недостоверна.

Что касается роли процессов адгезии в патогенезе атопического дерматита, то следует отметить, что после воздействия аллергена путем аппликационного теста эозинофилы начинают проникать в кожу, начиная с 2-6 часов после постановки теста. Активированные лимфоциты, присутствующие в циркулирующей крови, синтезируют с последующим освобождением, различные цитокины: ИЛ-3, ИЛ-5 и GM-CSF. Эти цитокины активируют эозинофилы. "Примированные" эозинофилы способны прочно прилипать к эндотелию, активируя ИЛ-1. В очагах атопического дерматита

пристуствует эндотелий, активированный интерлейкином. Эозинофилы прилипают к эндотелию посредством механизма, опосредованного при помощи Ь2-интегрина. Последующая активация эндотелия посредством ИЛ-4, который продуцируется тучными клетками и активированными Т-клетками в дерме, вызывает к экспрессию VCAM-4 с VCAM-1, в этом поцессе может участвовать фибриноген. Эта трансэндотелиальная миграция эозинофилов только отчасти зависит от интегрина-Ь2. Поскольку Ил-4 индуцирует образование VCAM-1 через 18 часов, то можно предположить, что быстрая экспрессия VCAM-1 зависит еще от какого-либо неизвестного фактора.

По-видимому, процессы адгезии играют немаловажную роль в патогенезе атопического дерматита. Это аллергическое заболевание считается опосредованным Т-клетками. Характеризуется атопический дерматит высоким уровенем IgE в сыворотке крови. Кроме того, на клетках Лангерганса в эпидермисе обнаруживается IgE , причем считается, что клетки Лангерганса, несущие IgE опосредуют развитие положительного аппликационного'теста при атопии. Эта реакция является проявлением "разрешающего" воздействия специфического аллергена, например аллергена растительной пыльцы или клещей домашней пыли, у больных атопическим дерматитом. При постановке теста у таких больных через 24-48 часов на месте аппликации аллергена развивается макроскопическая экзематозная реакции. Клеточный инфильтрат в коже состоит из активированных Т-лимфоцитов и эозинофилов. Через 72-96 часов после постановки теста количество эозинофилов в эпидермисе и дерме постепенно снижается, однако определяются вещества, входящие в состав их гранул, главный белок со свойствами основания и катионный белок эозинофилов).

При контактном аллергическом дерматите, вызванном никелем и хромом, измеряли уровни ICAM в сыворотке крови больных. При обострении дерматита (эритема, отек, везикуляция) уровни этих молекул адгезии были в 2-3 раза выше в нормы. Одновременно в 2 раза возрастает

содержание в сыворотке крови ИЛ-2 и в 6 раз ИЛ-6. В период ремиссии эти все показатели (как адгезивные молекулы, так и интерлейкины) были значительно снижены. Терапия препаратом лоратадин вызывала снижене уровня ICAM и ELAM в сыворотке крови [84].

Роль иммунной системы в коже подробно освещена в обзоре А.А.
Ярилина [80]. В настоящее время не вызывает сомнения, что молекулы
адгезии играют важнейшую регуляторную роль на всех стадиях
аллергического воспаления, включая миграцию лейкоцитов, презентацию
аллергена, активацию лейкоцитов и клеточно-опосредованную
цитотоксичность. Результаты различных исследований на

экспериментальных моделях позволяют предположить, что

антагонистическое воздействие, даже в отношении одного класса молекул адгезии, может снизить развитие аллергического воспалительного процесса и связанных с ним нарушений реактивности дыхательных путей.

Проблемы изучения молекул адгезии и рецепторов контактного взаимодействия, несомненно, играет важную роль в аллергологии. К настоящему времени, доказано их участие в развитии аллергического воспаления при АР, БА, П, атопическом дерматите, крапивнице и других аллергических заболеваниях . Участие молекул адгезии объясняет развитие гиперреактивности бронхов - важнейшего патогенетического звена БА. На основе созданной к настоящему времени теории, становится возможным применение новых принципов терапии, новой тактики воздействия на патогенетические звенья антиаллергическими препаратами, а также специфическая иммунотерапия при аллергии.

1.5. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы Последние достижения фундаментальной и клинической медицины позволили убедительно доказать, что АР и БА являются заболеваниями, в основе которых лежит аллергическое воспаление, проявляющееся обратимой обструкцией дыхательных путей и феноменом неадекватного, усиленного, ответа дыхательных путей на различные специфические и неспецифические

раздражители [114]. Оба эти явления не являются ведущим звеном в патогенезе АР И БА, а оба заболевания связаны настолько, что даже предлагается термин, отражающий их взаимосвязь «Ринастма» [97]. Важно отметить, что еще недостаточно изучено, какие клеточные механизмы играют главную роль в этой взаимосвязи. Ученые разных стран получают с помощью методов патофизиологии, иммунологии и морфологии неоднозначные данные [76, 77, 78, 137, 211, 218, 219, 238, 239]. Аллергическая форма реактивности представляет собой целостную реакцию организма, составленную из активностей, находящихся во взаимных отношениях друг с другом [24]. Широко известно, что тканевым и клеточным реакциям в ответ на аллергическую альтерацию как в эксперименте, так и в клинике посвящены классические работы А.Д. Адо и его учеников (1978 -1986 гг.). Однако, настоящее время и экологическая ситуация диктует новые формы продолжения этих изысканий. Немногочисленные научные публикации о роли взаимосвязи иммунопатологических и морфо-функциональных нарушений в развитии и формировании клинико-патогенетических вариантов АР и БА, а также не систематизированное представление о клеточно-гуморальных и субклеточных механизмах динамики этих поражений, ограничивает возможность исследователей давать адекватную оценку состояния больных и назначения им своевременной обоснованной терапии и проведения профилактических мероприятий.

1.6. Современные аспекты диагностики и терапии АР и АБА Тяжелая астма - гетерогенное клиническое состояние, которое

требует тщательной диагностики, и оценки в течение длительного

времени использования базисной терапии

При выявлении жалоб необходимо учитывать количественные показатели: продолжительность симптомов в течение дня, количество носовых платков за сутки, количество чиханий, дозу сосудосуживающих капель и т.д. Лучшим способом количественного учета является запись

пациентом симптомов АР по степени выраженности в баллах в специальном дневнике. Кроме того, учитывают и такие жалобы пациента, как чувство распирания и боли в придаточных пазухах носа, головные боли, боли в среднем ухе, снижение слуха, изменение тембра голоса, носовые кровотечения, явления дерматита около носа, частые фаринголарингиты, снижение внимания и работоспособности.

Основные методы диагностики АР представлены в таблице 2. Кожные тесты с водно-солевыми аллергенами до настоящего времени по своей диагностической значимости не уступают ни одному из современных методов лабораторной диагностики.

Однако в некоторых случаях правильная трактовка их результатов может быть затруднена или невозможна (уртикарный дермографизм, прием антигистаминных и седативных препаратов, наличие того или иного кожного заболевания) (табл. 2).

У больных с сезонной формой АР проводился тест с деконгестантами, при котором в полость носа вводилось вазоконстрикторное вещество, после чего производилась оценка легочной функции с помощью спирометрии и ПИТ с метахолином. Исследователями не обнаружено достоверных изменений легочных функций после введения местных деконгестантов, однако обнаружена взаимосвязь положительной реакции на деконгестанты и степенью выраженности БГР, определяемой с помощью метахолина, что еще раз подчеркивает единую неразрывную функциональную взаимосвязь всех отделов дыхательного тракта [126].

Традиционно для выявления гиперреактивности дыхательных путей используется тест с физической нагрузкой. В исследовании Modrzynski М. с соавторами [171, 172] этот тест предлагается для выявления скрытой гиперреактивности бронхов у больных сезонным АР в период пыления. Исследователями обнаружено, что с появлением в атмосфере большого количества пыльцевых зерен тест с физической нагрузкой у больных с сезонным АР, без признаков Б А, становится положительным.

Табл. 2. Методы диагностики АР.

Причем у больных, прошедших курс АСИТ, степень гиперреактивности меньше, чем у больных, получающих симптоматическую терапию. Неадекватный ответ человека на прием лекарственных средств в зависимости

от полиморфизма генов: от 15 до 35% человек имеют полиморфизм гена, приводящего к рефрактерности к бета-блокаторам; к ингибиторам АПФ — от 10 до 25%; к интерферонам - от 30 до 70%, 20% человек имеют рефрактерность к ингаляционным кортикостероидам.

Определение аллерген-специфических IgE-AT в сыворотке крови следует использовать в тех случаях, когда невозможно проведение кожного тестирования. Этот метод, наряду с методами лабораторной диагностики аллергии, может дополнительно подтверждить этиологическое значение того и иного аллергена.

Постановка диагноза и назначение лечения только по результатам определения аллерген-специфических IgE — AT является некорректным.

Провокационные назальные тесты (ПНТ) относятся к методам оценки аллергического воспалительного процесса в слизистой носа, позволяющие определять функциональное состояние, реактивность шокового органа и выявляющие основные причинно-значимые аллергены с целью последующего проведения АСИТ [112, 139, 208, 242, 246]. Наибольшее значение в данной группе тестов имеют провокационные назальные тесты с причинно-значимыми аллергенами и с медиаторными веществами: гистамином, ацетилхолином и его аналогами, играющими ключевую роль в развитии АР.

Показанием для проведения ПНТ является противоречивые данные анамнеза, и других методов диагностики, поливалентная сенсибилизация ко многим пыльцевым и бытовым аллергенам, когда необходимо выбрать для специфической иммунотерапии один или несколько ведущих аллергенов.

Используют ПНТ и при оценке эффективности того или иного метода специфического или неспецифического лечения АР [93, 230]. Методики проведения провокационных тестов весьма разнообразны. Аллергены или медиаторные вещества наносят на слизистую либо при помощи использования бумажных дисков, либо специальными дозированными инсуфляторами или просто закапывают в одну половину носа. При

проведении провокационного теста важно объективно оценить полученные результаты. В связи с этим наиболее часто используется риноманометрия -метод, позволяющий измерить степень изменения проходимости НОСОВЫХ дыхательных путей.

Измерение проходимости носовых путей позволяет объективно оценить степень заложенности носа у пациента, проследить эффект воздействия тех или иных терапевтических препаратов, дать рекомендации по применению.

Одним из важнейших показателей функционирования слизистой носа является обоняние. С целью оценки степени нарушения обоняния при АР используют ольфактометрию. Пациенту дают нюхать флаконы с различными пахнущими веществами после чего указывает на характер запаха. Трудность заключается в том, что тест весьма субъективен. Существуют и более трудоемкие и дорогие методики с увеличением концентрации запахов и с регистрацией импульсов в ц.н.с. Скорость восстановления обоняния говорит нам об эффективности лечения.

Другим важным показателем воспаления является температура в полости носа, которую следует измерять с помощью электротермометра, для оценки интенсивности развитие аллергического процесса после введения аллергена.

Кроме вышеуказанных методов диагностики АР существует целый ряд
методик оценки аллергического воспаления и местных показателей
иммунитета при АР. К ним относится акустическая ринометрия,
ультразвуковое исследование полости носа, исследование полости носа с
помощью тепловизора, исследование содержания гистамина и других
медиаторов в назальном секрете, содержания специфичекских

аллергических антител, IgE в назальном секрете, а также выделение и исследование субпопуляций лимфоцитов.

Для изучения мукоцилиарного транспорта применяются меченные чужеродные частицы, которые наносят в полость носа и исследуют скорость их выведения из носа. Для установления уровня секреции определяют

количество назального секрета, выделенного в единицу времени. Реже оценивают обонятельную функцию.

Для изучения резонансной функции разработана специальная методика акустической ринометрии, что позволяет оценить степень обструкции по изменению тембра произносимых определенных звуков.

Большинство этих методик используется в исследовательских целях и для изучения механизмов реактивности, а также оценки эффективности различных методов терапии ринитов.

При АР серьезно нарушаются нормальные функции носовых путей, в том числе фильтрация инородных частиц, содержащихся во вдыхаемом воздухе, процесс увлажнения воздуха, обоняние и голосовая функция.

У больного АР нарушается не только нормальное функционирование носа, но и прилегающих отделов дыхательного тракта, в том числе слуховой трубы, придаточных пазух носа и даже бронхов.

Нарушения проходимости слуховой трубы можно обнаружить не только во время провокационной пробы с аллергеном, но и в процессе естественного воздействия пыльцы растений во время сезона их цветения.

Fanales N. с соавторами [144] дифференцировали аллергическоий и неаллергический ринит с помощью таких маркеров, как ЕСР (эозинофильный катионный белок) и триптазы тучных клеток. Назальная провокация проводилась с гистамином. У здоровых лиц уровень маркеров после провокации гистамином лишь слегка увеличивался. У всех больных вазомоторным ринитом провокационный тест был положителен, ЕСР -отрицателен, а уровень триптазы увеличивался. У больных АР в назальном секрете был повышен уровень как ЕСР, так триптазы.

Исследование содержания ЕСР в назальном секрете после провокации с гистамином, по мнению авторов, может служить дополнительным критерием дифференциальной диагностики аллергического и вазомоторного ринитов, а уровень содержания ЕСР в назальном лаваже - критерием эффективности действия того или иного препарата при лечении АР [228].

Лечение. Основными принципами лечения АР, так же, как и других аллергических заболеваний, являются: полное устранение или хотя бы уменьшение контакта с причинно-значимыми аллергенам; рациональная фармакотерапия; аллергенспецифическая иммунотерапия; обучение пациентов.

Устранение (уменьшение) контакта с причинно-значимым аллергеном. Благоприятный эффект в результате различных мер, направленных на удаление аллергена из окружающей среды в полной мере проявляется через несколько недель или месяцев. В большинстве случаев полное исключение контакта с аллергеном невозможно. Однако даже частичное выполнение мер по элиминации аллергенов в значительной степени облегчает течение заболевания, уменьшает потребность в количестве и силе действия потребляемых лекарств.

Рациональная фармакотерапия. Современная фармакотерапия имеет в своем арсенале различные методы [142, 200, 207, 243]. Для лечения АР в настоящее время используют пять основных групп лекарственных препаратов:

1 .антигистаминные препараты; 2. стабилизаторы мембран тучных клеток; 3. сосудосуживающие препараты (деконгестанты); 4. антихолинергические средства; 5. кортикостероиды.

Антигистаминные препараты. При воздействии антигена IgE-AT присоединяются к тучным клеткам, вызывая перекрестную связь молекул и последовательную дегрануляцию тучной клетки с отделением мощных медиаторов воспаления, таких, например, как гистамин. Эволюционно в полости носа заложено большое количество рецепторов к гистамину, намного большее в ткани бронхов [140, 224].

Применение антигистаминных средств первого поколения хлорфенирамина, прометазина, триполидина ограничивается их седативным и холинергическим эффектами, а также быстрым периодом полувыведения.

Антигистаминные препараты второго поколения эбастин, цетиризин, лоратидин, фексофенадин, дезлоратадин эффективно снижают симптомы ринита, характеризуются быстродействием (в течение 1-2 ч) и продолжительностью воздействия (12-24 ч), но обладают рядом фармакокинетических особенностей.

Среди других механизмов действия антигистаминных препаратов отмечают ингибирование синтеза цистениллейкотриенов, снижение экспрессии ICAM-1, что может оказывать дополнительный клинический эффект [94, 95, 170].

Стабилизаторы мембран тучных клеток. Динатрия кромогликат и недокромил натрия для назального применения оказывают воздействие на мембраны тучных клеток; они безопасны, лишены побочных эффектов; показаны при лечении начальных стадий АР и АБА и их сочетаниях.

Сосудосуживающие препараты или деконгестанты, влияют на
симпатическую регуляцию тонуса за счет действия на адренергические
рецепторы. Используют а2-адреномиметики (оксиметазолин,

ксилометазолин, нафазолин). Краткосрочное применение данных препаратов не вызывает морфологических изменений, тогда как длительный прием приводит к тахифилаксии, гипертрофии слизистой, вызывая "медикаментозный ринит". Применяет лекарства данной группы годами безсоответсвующей консультации с врачом.

Антихолинергические средство. представлены ипратропиумом бромидом, блокатором мускариновых рецепторов, который эффективен толков оношении ринореи, поэтому обычно применяется только в комбинированной терапии.

Глюкокортикостероидные препараты местного действия (будесонид, флютиказон пропионат, мометазон фуроат, триамцианолон ацетонид). Назальные и ингаляционные ГКС обладают сильным действием на реакцию аллергического воспаления и предотвращают обострения АР и АБА, что способствует широкому применению в терапевтческой практике. Данные

препараты воздействуют как на раннюю, так и на позднюю фазы аллергического воспаления ингибируют аккумуляцию и активацию клеток поздней фазы аллергического воспаления [230].

Назальные стероиды эффективны в отношении всех симптомов ринита; кроме того, они снижают назальную и бронхиальную реактивность как у пациентов с АР, так и при сочетании АР и БА, уменьшают размеры полипов.

Вопрос о назначении пероральных ГКС остается спорным и решение о назначении таких препаратов должно приниматься врачом аллергологом в исключительных случаях. Имеются данные об эффективности воздействия антагонистов лейкотриеновых рецепторов (пранлукаст, зафирлукаст) на симптомы АР и АБА. Воздействие их может объсняется. блокадой лейкотриеновых рецепторов и ингибированием синтеза лейкотриенов.

Отмечается, что данная группа препаратов особенно эффективна при сочетании АР и АБА [176].

Аллергенспецифическая иммунотерапия при АР и АБА является единственным эффективным методом лечения, воздействующим на все звенья аллергического процесса. Аллерген может вводиться различными способами: местно (ингаляционно, перорально, интраназально, сублингвально) или в виде подкожных инъекций.

АСИТ проводится только при доказанной роль и участия в механизме заболевания IgE. Своевременно и грамотно проведенная АСИТ помимо устанения клинических симптомов ринита, позволяет снизить количество применяемых фармаколгических препаратов и уменьшить вероятность перехода АР в БА.

Сочетание АР с другими аллергическими заболеваниями. Наиболее часто АР сочетается с аллергическим конъюнктивитом, атопической бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, аллергической крапивницей. Нередко эти заболевания протекают длительно, не проявляя себя, однако при тщательном сборе анамнеза оказывается, например, что пациент длительное

время страдает спастическим кашлем, усиливающимся при физической нагрузке или в апреле- мае отмечает чувство «песка», зуд век.

В процессе сбора анамнеза не всегда удается выявить ведущий причинно-значимый аллерген, поскольку у пациента имеется полисенсибилизация к аллергенам различных групп, также затрудняет выявления аллергена неспецифическая гиперреактивность слизистой носа.

Наличие взаимосвязи между атопическим дерматитом, аллергическим ринитом и бронхиальной астмой отмечено давно и нашло отражение в специфической терминологии: дермореспираторный синдром у детей, характеризующийся наличием атопического дерматита и респираторных проявлений аллергии, тяжелый атопический синдром у взрослых, характеризующийся наличием распространенного тяжелого атопического дерматита, аллергического ринита или атопической бронхиальной астмы, гиперпродукцией IgE - антител, развитием вторичных кожных инфекций.

На выраженную взаимосвязь между разными аллергическими заболеваниями указывают многие данные.

В частности, на взаимосвязь БА, АР и АД указывают следующие признаки:

большинство признаков воспаления при АР сходны с таковыми при БА

у пациентов, страдающих только АР могут быть такие же нарушения проходимост воздухоносных путей как и у пациентов, страдающих БА [108]

риск развития сопутствующей респираторной аллергии при АД составляет 40 - 60%

- около 50% детей заболевают АД в возрасте до года. 30% - от 1 года до
5 лет. Примерно у 80% детей, заболевших в раннем детстве АД,
впоследствии развивается респираторная аллергия [237]

у многих пациентов при формировании респираторной аллергии исчезают кожные проявления АД. Это обстоятельство, возможно, является

следствием переключения иммунного ответа с кожи на слизистые , дыхательного тракта

у 70% взрослых и у 80% детей, страдающих БА отмечается и АР

у 68%) детей с АР выявляется гиперреактивность бронхов Взаимосвязь между аллергическими заболеваниями имеет теоретическое

обоснование: предрасположенность к АР и БА кодируется одними группами генов, однако имеются данные о наличии генов, ответственных только за проявления назальной симптоматики, а информация о различии гаплотипов HLA-DR у больных БА и АР

В реализации аллергического воспаления слизистой носа и бронхов задействованы одни и те же IgE - опосредованные механизмы

Аллергическое воспаление в слизистой носа и бронхов характеризуется инфильтрацией эозинофилами, тучными клетками, Т-лимфоцитами и клетками моноцитарного ряда

В реализации аллергического воспаления слизистой носа и бронхов принимают участие одни и те же провоспалительные медиаторы гистамин, сульфидопептидные лейкотриены, цитокины Тп2-лимфоцитов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, GM-CFS, хемокины (эотаксин, RANTES), молекулы адгезии [108].

Настоящий литературный обзор посвящен детальному рассмотрению вопросов строения верхних дыхательных путей, их номальному функционированию на клеточном и молекулрном уровнях. В обзоре рассмотрены эпидемиолгия АР и БА, механизмы вовлеченности иммунной системы в процессы распознавания и элиминации различных аллергенов, основные причины и особенностиаллергическоговоспаления верхних и нижних дыхательных путей, взаимосвязь АР и БА, а также основные принципы терапии этих заболеваний.

Похожие диссертации на Роль иммунных и морфо-функциональных нарушений в формировании и прогнозе аллергического ринита и бронхиальной астмы. Современные подходы к диагностике и терапии

Роль гематогенных тромбофилий в генезе ранних нарушений мозгового кровообращения : диагностика и проблемы терапииВаравская Юлия Владимировна

Иммунопатологическиу состояния при заместительной почечной терапии: оптимизация клинико-лабораторных подходов к диагностике и контролю терапииГумилевская, Оксана Петровна

Иммунопатологические состояния при заместительной почечной терапии: оптимизация клинико-лабораторных подходов к диагностике и контролю терапииГумилевская Оксана Петровна

Современные подходы к диагностике и комплексной терапии полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артритаБойков Сергей Алексеевич

Роль хронических поражение печени матери в формировании иммунных нарушений у потомства (экспериментальное исследование)Михайлова, Галина Ивановна

Бронхиальная астма и аллергический ринит в Санкт-Петербурге : Распространенность и подходы к совершенствованию специализированной помощи взрослому населениюСергеева, Галина Раисовна

Региональные особенности аллергических дерматозов у каракулеводов и рабочих кожевенного производства : (Клиника, этиология, патогенез, специфическая диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)Шадиев, Хакназар Шадиевич

Ранняя диагностика и терапия хронического риносинусита, сочетающего с аспириновой непереносимостьюЗенохов Сергей Александрович

Новые аспекты диагностики и терапии первичного антифосфолипидного синдрома и его осложненийСердюк Галина Валентиновна

Хирургические вмешательства в диагностике и терапии лимфатических опухолей средостения и легкихШавлохов Виктор Сергеевич