Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Задержка роста плода: понятие, эпидемиология, диагностика, клинико-анамнестические и морфо генетические особенности, факторы риска (обзор литературы) .12
1.1 Понятие и эпидемиология задержки роста плода .12
1.2 Современные подходы к диагностике задержки роста плода и определению функционального состояния плода .15
1.3 Течение беременности и исходы родов при задержке роста плода 23
1.4 Морфологические особенности плаценты и пуповины при задержке роста плода 26
1.5 Генетические аспекты задержки роста плода .32
1.6 Факторы риска и возможности прогнозирования задержки роста плода .36
ГЛАВА 2 Материал и методы клинического исследования 40
2.1 Дизайн исследования .40
2.2 Краткая характеристика объекта исследования 42
2.3 Методы и объемы клинических, инструментальных и лабораторных исследований .47
2.3.1 Методы анализа медицинской документации 47
2.3.2 Методы клинического обследования 48
2.3.3 Инструментальные методы исследования .48
2.3.4 Лабораторные методы исследования 50
2.3.5 Морфологическое исследование плаценты 51
2.3.6 Статистическая обработка данных 53
ГЛАВА 3 Частота, структура, клинические, молекулярно-генетические, морфологические особенности пациенток с задержкой роста плода 57
3.1 Частота и структура задержки роста плода в стационаре высокого риска 57
3.2 Особенности течения беременности, функциональное состояние плода и исходы родов при задержке роста плода .60
3.2.1 Особенности течения беременности при задержке роста плода .60
3.2.2 Функциональное состояние плода при задержке роста 62
3.2.3 Исходы родов при задержке роста плода .69
3.3 Особенности морфологической структуры плаценты при задержке роста плода .77
3.4 Пролиферативная активность эндотелия вены пуповины при задержке роста плода 83
3.5 Анализ аллельных вариантов генов цитохромов Р450: CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 19А1 у женщин с задержкой роста плода 86
ГЛАВА 4 Факторы риска и комплексная система прогнозирования задержки роста плода .93
4.1 Факторы риска задержки роста плода 93
4.2 Компьютерная программа прогнозирования задержки роста плода 97
4.3 Сравнительная оценка информативности определения факторов риска, генетических маркеров и компьютерной программы в прогнозировании задержки роста плода .102
Заключение .105
Выводы 111
Практические рекомендации 113
Список сокращений 114
Список литературы
- Современные подходы к диагностике задержки роста плода и определению функционального состояния плода
- Методы и объемы клинических, инструментальных и лабораторных исследований
- Особенности течения беременности, функциональное состояние плода и исходы родов при задержке роста плода
- Компьютерная программа прогнозирования задержки роста плода
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень её разработанности
Задержка роста плода (ЗРП) является современной проблемой акушерства и перинатологии в связи с высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью, неблагоприятным течением неонатального периода (Fukushima А., 2011; Cosmi Е., 2011). В среднем каждый десятый младенец рождается преждевременно и/или с ЗРП (Morsing E. et al., 2011). Среди мертворожденных плодов 20-50 % имеют ЗРП. Перинатальная смертность при ЗРП в 3-10, а заболеваемость на первом году жизни в 2-8 раз выше среднестатистических показателей (Bernstein I., Gabbe S.G., 1996). Последствия длительного страдания плода при ЗРП обуславливают в постнатальном периоде нарушение адаптации, снижение сопротивляемости организма, приводящее к отклонению физического, соматического и нервно-психического развития (Morsing E. et al., 2011, Баева И.Ю. и соавт., 2009). В настоящее время доказано влияние ЗРП на развитие гормонально-метаболических, сосудистых нарушений у взрослых: артериальной гипертензии, сахарного диабета II типа, ожирения (Черемисин А.Е. и соавт., 2009, Ross M.G., Beall M.H., 2008).
Изучены гены системы гемостаза: гены протромбина (Толеуова А.С., 2013;
Leroyer C., 1998), фактора Лейдена (Радзинский В.Е., Оразмурад А.А., 2005;
Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001), ген ингибитора активатора плазминогена-1
(Толеуова А.С., 2013; Yamada N., 2000); гены ферментов метаболизма фолиевой
кислоты (метилентетрагидрофолатредуктазы и др.) (Kumar K., 2003; Arias F.,
1998); ген внеклеточной супероксиддисмутазы-3 (Rosta K., 2009); ген
инсулиноподобного фактора роста-1 (Murisier-Petetin G., 2009); гены
монокарбоксилатных транспортеров гормонов щитовидной железы (Loubiere L.S., 2010); ген гипофизарного гормона роста (Adkins R.M., 2005), – которые прямо или опосредованно предрасполагают к возникновению ЗРП.
Полиморфизмы генов цитохрома Р450 при ЗРП изучены в единичных исследованиях: CYP17 (Delpisheh А., 2008; Yamada H., 2003, 2005), CYP1A1 (Reeves Sh., 2008) и гены глутатионсульфотрансфераз M1, T1 (Delpisheh А., 2009), а работы по оценке информативности их определения для прогнозирования ЗРП отсутствуют. Доказано, что полиморфизмы генов метаболизма эстрогенов CYP1A1 (Т264С) и CYP19 (С264Т) предопределяют неблагоприятное течение и исходы беременности: выкидыши на ранних сроках, возникновение плацентарной недостаточности (ПН) (Носкова И.Н., 2012, Тришкин А.Г., 2012).
В настоящее время проводится активное изучение пролиферативной активности клеток эндотелия пуповины (Human Umbilical Vein Endothelial Cells -
HUVEC) при акушерских осложнениях (Быстрова О.В., 2004; Gifford S.M., 2004; Vasquez G., 2004). Показана роль эндотелина-1, который продуцируется клетками HUVEC, в развитии преэклампсии (McElvy Sh., 2002), ПН (Adamson S.L., 1996). Предполагается, что уровень эндотелина-1 может быть маркером асфиксии (Laforgia N., 2001). Однако при ЗРП изучение пролиферативной активности клеток эндотелия пуповины до настоящего времени не проводилось. Не ясна роль маркеров ангиогенеза в формировании этой патологии.
Опубликовано большое количество исследований по определению факторов
риска ЗРП, установлены материнские (курение, гипертензия, стресс) (Grote N.K.,
2010; Brown H.L., 2013; Weight L. Rode, 2013; Harita N., 2012), медико-
организационные (дефекты ведения беременных группы риска) (The Lancet, 2011),
гравидарные (преэклампсия, угроза выкидыша) (Ortigosa Rocha C., 2010; Леванова
О.А., 2009), плодовые (хромосомные аномалии, пороки развития) (Полянчикова
О.Л., 2010; Figueras F., 2011) и плацентарные (ПН, отслойка плаценты) (Хурасева
А.Б., 2007) факторы. Однако отсутствует компьютерная программа
прогнозирования, которая обладала бы высокой информативностью и позволила бы на догравидарном этапе оценить вероятность развития ЗРП для формирования группы риска и проведения соответствующих мероприятий при планировании беременности. До настоящего времени не установлены возможности определения полиморфизма генов метаболизма эстрогенов при прогнозировании ЗРП.
Таким образом, поиск новых генетических маркеров ЗРП и оценка пролиферативной активности эндотелия пуповины будет способствовать расширению представлений о патогенезе формирования ЗРП. Сравнительная характеристика информативности различных методов прогнозирования ЗРП позволит определить наиболее оптимальный способ для дифференцированного подхода к формированию групп риска, что важно на этапе планирования беременности, принятия решения о необходимости расширенного антенатального наблюдения и своевременного родоразрешения. Адекватное прогнозирование ЗРП, проведение профилактических мероприятий, а также диагностика ЗРП на ранних сроках гестации, будет способствовать улучшению перинатальных исходов.
Цель исследования – разработать, внедрить и оценить информативность программы прогнозирования задержки роста плода.
Задачи исследования:
1. Определить частоту и структуру задержки роста плода у женщин Кемеровской области с доношенной и недоношенной беременностью, родоразрешенных в стационаре III уровня.
-
Оценить особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у женщин с задержкой роста плода.
-
Выявить особенности морфологической структуры плаценты и пролиферативной активности эндотелия вены пуповины.
-
Изучить частоты аллельных вариантов генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19А1 у женщин с задержкой роста плода.
-
Установить факторы риска, разработать, внедрить и оценить информативность компьютерной программы прогнозирования задержки роста плода.
Научная новизна
Впервые установлено, что частота задержки роста плода у женщин Кемеровской области, родоразрешенных в стационаре III уровня, составляет 5,9%, в том числе при доношенной беременности – 5,1%, при недоношенной – 14,2%. Выявлено, что в структуре задержки роста плода у доношенных новорождённых преобладает I степень (57,3%) и асимметричная форма (63,6%).
Расширены представления о механизме формирования задержки роста плода. Установлено, что женщины с задержкой роста плода не имеют статистически значимых особенностей полиморфизма генов цитохрома Р450, однако выявлена тенденция к увеличению частоты встречаемости мутантных генотипов CYP1A1*2A (T3801C, rs4646903) Т/С, CYP1A2*1F (C163A, rs762551) С/А, CYP19A1 (C40824T, rs2470152) С/Т и Т/Т. Впервые показано, что женщины с задержкой роста плода обладают низкой пролиферативной активностью HUVEC.
Впервые показано, что женщины с доношенной беременностью и задержкой роста плода имеют определенные морфологические особенности плаценты: плацентарную недостаточность с преобладанием гиперпластического варианта и субкомпенсированной формы (при асимметричной форме – 45,1% при симметричной – 71,8%), преобладание гематогенного пути инфицирования последа (при асимметричной форме – 62,8%, при симметричной – 62,5%) при сходной частоте плацентарной недостаточности и инфекционных поражений плаценты относительно женщин без задержки роста плода.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическое значение работы состоит в установлении клинико-анамнестических и молекулярно-генетических особенностей женщин с задержкой роста плода.
Выявлены факторы риска задержки роста плода в Кемеровской области, установлено, что наиболее чувствительный клинико-анамнестический показатель
на догравидарном этапе – наличие преждевременных родов в анамнезе (88,9%), а наиболее специфичный – курение (83,6%).
С применением логистической регрессии разработана компьютерная программа «Прогнозирование задержки роста плода», основанная на оценке клинико-анамнестических данных (возраста, роста, наличия воспалительных заболеваний лор-органов, преждевременных родов и абортов в анамнезе), позволяющая прогнозировать развитие заболевания с вероятностью 99,9%. Чувствительность программы составляет 78,4%, специфичность – 86,0% на независимой выборке.
Методология и методы исследования
Для достижения поставленной цели проведено ретроспективное
аналитическое исследование по определению частоты и структуры задержки роста плода у женщин, родоразрешенных в стационаре III уровня в Кемеровской области.
В ретроспективном исследовании «случай-контроль» определены клинико-
анамнестические и молекулярно-генетические особенности женщин с задержкой
роста плода, особенности течения беременности и исходов родов,
морфологической структуры плаценты и пролиферативной активности HUVEC, установлены факторы риска.
На основе полученных данных с помощью метода бинарной логистической регрессии разработана компьютерная программа «Прогнозирование задержки роста плода», информативность которой оценена на независимой выборке.
Внедрение результатов в практику
На основании проведенного исследования разработано и внедрено в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ учебное пособие «Задержка роста плода» (акт внедрения от 30.01.2014).
Положения, выносимые на защиту:
-
При доношенной беременности частота задержки роста плода у женщин, родоразрешенных в стационаре III уровня, составляет 5,1%, при недоношенной – 14,2%. Среди новорожденных с задержкой роста плода значимо чаще встречаются доношенные дети (76,9%), у которых преобладает I степень (57,3%) и асимметричная форма (63,6%).
-
Женщины с задержкой роста плода имеют осложненное течение беременности в 98,6%, родов - в 71,4%. Новорожденные с задержкой роста плода имеют сходную частоту асфиксии, но характеризуются более тяжелым течением
раннего неонатального периода (гипоксически-ишемическое поражение
центральной нервной системы, внутриутробное инфицирование, расстройства органов дыхания, желтуха, гипогликемия) относительно новорожденных без задержки роста плода.
-
Женщины с задержкой роста плода обладают низкой пролиферативной активностью эндотелиальных клеток вены пуповины человека и не имеют статистически значимых различий в частоте встречаемости мутантных генотипов CYP1A1*2A (T3801C, rs4646903), CYP1A2*1F (C163A, rs762551), CYP19A1 (C40824T, rs2470152).
-
Разработанная компьютерная программа прогнозирования задержки роста плода на догравидарном этапе, основанная на оценке 12 клинико-анамнестических показателей, обладает чувствительностью 78,4% и специфичностью – 86,0%. Из выявленных факторов риска наибольшую чувствительность имеет наличие преждевременных родов в анамнезе (88,9%), а наибольшую специфичность – курение (83,6%).
Степень достоверности и апробация результатов
Все научные положения и выводы обоснованы достаточным объемом выборки исследуемых групп и применением современных аналитических, клинических, лабораторных, инструментальных и статистических методов обработки полученного материала.
Работа выполнена при поддержке Гранта Президента РФ МК-401.2012.7.
Основные положения работы были доложены и обсуждены на Всемирном
конгрессе FIGO (Рим, Италия, 2012), XII Всероссийском научном форуме «Мать и
дитя» (Москва, Россия, 2012), II Всероссийской научно-
практической конференции молодых ученых и специалистов "Современная российская наука глазами молодых исследователей" (Красноярск, Россия, 2012), XVI Международной научно-практической конференции «От предположения – к установлению истины» (Кемерово, Россия, 2012), Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, Россия, 2012), I Всероссийском междисциплинарном образовательном Конгрессе «Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной практике» (Москва, Россия, 2012), Всемирном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, Россия, 2013), XVII Международной научно-практической конференции «Концептуальные подходы к решению репродуктивных проблем» (Кемерово, Россия, 2013), Всероссийской научно-практической конференции "Эпидемиология в XXI веке: новые горизонты
профилактики" (Кемерово, Россия, 2013), Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, Россия, 2013), расширенном кафедральном совещании Медицинского факультета Mutah University в рамках клинического обучения (Карак, Иордания, 2014).
Апробация диссертации состоялась на межкафедральном совещании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2 ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ (Кемерово, 2014).
Публикации по теме диссертации
Результаты проводимых исследований опубликованы в 18 печатных работах, из них 6 в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени. Разработано учебное пособие для врачей акушеров-гинекологов, неонатологов.
Объем и структура диссертации
Современные подходы к диагностике задержки роста плода и определению функционального состояния плода
ЗРП не является самостоятельной нозологической формой - это совокупность нарушений состояния плода в результате изменений обменных процессов в фетоплацентарном комплексе, когда плод не в состоянии достигнуть необходимых массоростовых параметров к определенному гестационному возрасту [30, 72]. В этой связи в Международной Классификации Болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) существует несколько рубрик, классифицирующих ЗРП и причины ее возникновения, наиболее значимой из которых при постановке диагноза ЗРП является «Замедленный рост и недостаточность питания плода» (шифр Р05) [155]. Используется и классификация ЗРП, сходная с описанной в МКБ-10, но более адаптированная к практике [30]: Гипотрофический тип, или асимметричная форма: низкая масса тела при нормальной длине. Гипопластический тип, или симметричная форма: пропорциональное уменьшение всех фетометрических параметров, характеризующееся как уменьшением массы тела, так и его длины. Диспластический тип, или смешанная форма: непропорциональное отставание всех фетометрических параметров, с преимущественным отставанием длины конечностей и размеров живота, характеризующееся значительным уменьшением массы тела, а также его длины.
В иностранной литературе термин «гипотрофический вариант ЗРП» заменен на понятие «асимметричная», а «гипопластический» и «диспластический» варианты – на понятие «симметричная» ЗРП [228]. В нашей стране акушеры, неонатологи, врачи ультразвуковой диагностики говорят на разных языках, используя одновременно понятия: «задержка внутриутробного развития плода», «синдром задержки роста плода», «внутриутробная гипотрофия», «плод с низкой массой тела», «синдром задержки внутриутробного развития плода», «синдром, представляющий собой результат сложной поликаузальной реакции плода и плаценты, возникающий при самых различных патологических состояниях материнского организма» [2, 38], наиболее точным из которых является «задержка роста плода», т.к. о задержке развития плода невозможно судить только на основании массы и роста [30].
Существуют разногласия и по вопросам диагностики ЗРП после рождения. Для этого в России используются центильные таблицы соответствия массы тела длине новорожденного, разработанные Г. М. Дементьевой и соавт. (1981), массы – гестационному сроку, разработанные Л. О. Любченко и соавт. (1963). Эти критерии интерпретации не удовлетворяют полностью потребности клинической практики, но широко используются в статистических показателях и эпидемиологических исследованиях неонатологов [38]. В мировой литературе под ЗРП подразумевается отклонение фетометрических параметров менее 10-го перцентиля [86, 97], однако в настоящее время имеются данные, что необходимо ужесточить этот критерий до 3-го перцентиля, что позволит получить адекватные статистические данные, избежать грубых диагностических ошибок и уменьшить число ложноположительных диагнозов [208]. По данным Н. П. Шабалова (2004) ЗРП диагностируют у детей с отклонением фетометрических параметров при рождении ниже 10-го перцентиля и/или более 1,5 сигм от долженствующих для данного срока гестации, с морфологическим индексом зрелости, отстающим на 2 и более недель от истинного гестационного возраста, определяемого морфологическим методом, индексом Пондерала (массо-ростовой коэффициент) менее 60 [77]. Шкала Дж. Балларда (1979) включает в себя по 6 признаков соматической зрелости и неврологического развития новорожденного с соответствующей оценкой в баллах и позволяет оценить гестационный возраст с точностью до 2-х недель, но наиболее точные результаты дает при массе более 999 г, сроке гестации 30-42 недели и проведении двукратного обследования независимо двумя врачами [44, 228].
Критериями асимметричной ЗРП, по мнению Н. П. Шабалова (2004), являются дефицит массы тела относительно длины, расстройства трофики кожи, истончение подкожно-жирового слоя, снижение тургора тканей, несоответствие размера головы туловищу. При симметричной ЗРП все параметры физического развития пропорционально уменьшаются ниже 10-го перцентиля, встречаются единичные стигмы дизэмбриогенеза (не более 3-4), мягкие и податливые швы и роднички, может отсутствовать точка окостенения в головке бедра, а дефицит массы выражен больше дефицита длины тела. Степень тяжести определяется по отставанию длины тела и окружности головы от должного при данном сроке гестации от 1,5-2 сигм при легкой до более 3 сигм при тяжелой. Диспластическая ЗРП обусловлена хромосомными или геномными аномалиями, генерализованными внутриутробными инфекциями, тератогенными влияниями и проявляется в виде пороков развития, нарушения телосложения, дизэмбриогенетических стигм (5 и более) [78].
ЗРП затрагивает по данным различных авторов от 4-15% в развитых странах Европы до 30-40% в Центральной Азии [81, 97]. В ретроспективном обзоре W. M. Gilbert (2003) показана положительная корреляция между сроком гестации и частотой ЗРП с 27 до 30 недель и отрицательная связь между сроком беременности и частотой ЗРП с 30 до 40 недель. При этом частота ЗРП в доношенном сроке распределялась следующим образом: в 37 недель – 3,7%, 38 недель – 2,3%, 39 недель – 1,5% и в 40 недель – 1,1% [146]. В России популяционная частота ЗРП оценена в немногих исследованиях, и их данные из-за отсутствия единых подходов к диагностике существенно различаются: от 2 до 18% [4, 6]. Наблюдается тенденция к росту частоты ЗРП, что, возможно, связано как с истинным ее увеличением, так и с улучшением качества диагностики [37]. Возрастание частоты ЗРП обусловлено неудовлетворительным состоянием здоровья беременных и стремлением во что бы то ни стало сохранить беременность у женщин с экстрагенитальной патологией, доля которых в России составляет 53-75% [25, 56].
Таким образом, в настоящее время в РФ и в мире нет единого подхода к вопросам определения, классификации и постнатальной диагностики ЗРП. Исследования распространенности не имеют дифференцированного подхода относительно срока беременности, и их данные в различных странах колеблются от 1 до 40%, что свидетельствует о существенном влиянии на этот показатель региональных особенностей. Распространенность ЗРП в Кемеровской области, в частности в стационарах высокого риска, до настоящего времени не изучалась.
Методы и объемы клинических, инструментальных и лабораторных исследований
Диагностика ЗРП проводится по 3 направлениям: оценка состояния фетоплацентарной системы, наличия и выраженности хронической гипоксии плода (ХГП), формы и степени ЗРП [97, 200, 206]. Важно дифференцировать симметричную и асимметричную формы, а при выборе тактики ведения беременности – учитывать степень гемодинамических нарушений в плаценте [77, 150, 154, 156].
Антенатальная ультразвуковая диагностика – эффективный метод исследования в акушерстве [9, 160]. Целью обязательных скрининговых исследований во II и III триместре является выявление ЗРП, определение ее формы и оценка возможностей фетоплацентарной системы [15]. К основным фетометрическим параметрам плода относятся: бипариетальный размер головки (БПР), окружность живота (ОЖ) и длина бедра (ДБ), к параметрам расширенной фетометрии – окружность головки (ОГ), отношения между ОГ и ОЖ, ДБ и ОЖ и др. Отношение ДБ к ОЖ после 22 недель не меняется, составляя в среднем 22%, а при наличии асимметричной ЗРП уменьшается [160]. Во II триместре ОГ больше ОЖ, при сроке 35-36 недель их соотношение 1:1, а после 36 недели ОЖ увеличивается и их соотношение менее 1, сохранение отношения более 1 в конце беременности свидетельствует о ЗРП. Если хотя бы один из размеров – БПР, ОГ или ОЖ находится ниже 25-го перцентиля, в 70% случаев прогнозируется рождение ребенка с задержкой роста. В противном случае в 87% прогнозируется отсутствие ЗРП. Если оценка хотя бы одного из размеров – ОГ или ОЖ – находится ниже 3-го перцентиля, в 61 % случаев прогнозируется ЗРП III степени. Точность прогнозирования ЗРП по фетометрии не зависит от гестационного срока для интервала от 20 до 42 недель [32]. I степень ЗРП характеризуется отставанием фетометрических параметров в пределах 2 недель, II – на 2-4 недели, III – более 4 недель [30]. Исследование О. С. Филиппова (2005) показало невысокую чувствительность (13,9%) и ПЦПР (0,6%) ультразвукового исследования (УЗИ) в рамках диагностики ЗРП в III триместре, тогда как специфичность составила 88,6%, а ПЦОР – 86,1% [72]. Однократное УЗИ позволяет обнаружить лишь явное и значительное отставание в росте плода. Ультразвуковая фетометрия должна проводиться в динамике. Оптимальный интервал между исследованиями должен составлять не менее двух недель [86]. По данным В. К. Козлова и соавт. (2003) динамическое УЗИ в определении ЗРП обеспечивает 100% чувствительность и 88% специфичность [26].
Условием для диагностики ЗРП является установление точного срока беременности, главным ориентиром для которого является УЗИ [86]. В 30% ЗРП остается недиагностированной, а в 50% случаев имеет место гипердиагностика [97]. Первые признаки ЗРП обнаруживаются в 11-13 недель при несоответствии длины копчико-теменного размера сроку гестации по менструации (при нормальном цикле) более чем на 5-7 дней, в этом случае целесообразно проведение динамического ультразвукового контроля для оценки темпов роста плода и исключения врожденных и наследственных заболеваний, когда такое несоответствие встречается часто [30]. D. O. Mook-Kanamori и соавт. (2010) выявили, что связь между ЗРП в I триместре и низким весом при рождении не зависит от физических особенностей и образа жизни матери [193].
УЗИ во II триместре актуально для установления срока в случае, если биометрия плода проводилась в пределах 10 дней со дня даты ожидаемой менструации. Масса плода рассчитывается с использованием формул, при этом дифференцировать плод c ЗРП и генетически маленький невозможно [214]. R. L. Deter и J. Gardosi (2004) предложили модель индивидуального подхода к оценке роста плода, где каждый плод служит сам себе контролем [119, 143]. Королевский колледж акушеров и гинекологов Соединенного Королевства рекомендовал использовать индивидуальные диаграммы УЗИ [116]. В нашей стране наибольшее распространение получили номограммы В. Н. Демидова и соавт. (1981) и М. В. Медведева и соавт. (1988). Из показателей зарубежных исследователей известны нормативы F. Hadlock и соавт. (1984) [30]. Ни одна из вышеуказанных моделей не имеет четких преимуществ перед другими, что еще раз доказывает необходимость дальнейшего изучения этой проблемы [97].
Для оценки функционального состояния фетоплацентарной системы применяют УЗИ, кардиотокографию (КТГ), определение биофизического профиля плода (БФПП) и допплерометрию сосудов фетоплацентарного комплекса [61, 66, 70, 124].
При УЗИ оцениваются сердечная деятельность, двигательная активность (ДАП), дыхательные движения (ДДП), мышечный тонус плода (ТП), объем околоплодных вод (ООВ) и состояние плаценты [3, 55, 204]. Брадикардия, тахикардия и единичные или периодические экстрасистолы свидетельствуют о наличии нарушений состояния плода [14]. ДАП определяется количеством эпизодов и характером движений туловищем и конечностями и при нарушении состояния плода носит беспорядочный или негенерализованный характер, снижена или отсутствует. Угнетение ДДП является индикатором нарушения его гомеостаза, характеризуется урежением частоты и укорочением эпизодов, низкой амплитудой, эпизодами апноэ и является признаком повреждения центральной нервной системы (ЦНС) при ее незрелости [15]. ТП является важным показателем функционирования фетоплацентарного комплекса, и его снижение говорит о ХГП и может прогнозировать неблагоприятные исходы [3].
Особенности течения беременности, функциональное состояние плода и исходы родов при задержке роста плода
, – но Проведена оценка особенностей течения беременности у 660 женщин. В основную группу (I) включено 220 женщин с ЗРП, в группу сравнения (II) – 440 женщин без ЗРП. Характеристика особенностей течения беременности представлена в таблицах 3.1 и 3.2. Беременность протекала с осложнениями у большинства женщин I и II групп: 98, 6% и 95,9 соответственностатистической разницы выявлено не было – р=0,063. При этом осложнения II и III триместра выявлялись у беременных I группы значимо чаще.
Наиболее часто беременность у женщин с ЗРП осложнилась ХГП, анемией, маловодием и неспецифическим вульвовагинитом. Необходимо отметить, что гипоксия и кольпит встречались значимо чаще у беременных I группы. Специфические инфекции наиболее часто были представлены трихомониазом, и у беременных с ЗРП он встречался значимо чаще (х2=4,112, р=0,043). Таблица 3.2 – Осложнения беременности у женщин I и II групп
У беременных основной группы значимо чаще диагностировалось неправильное положение плода, в частности тазовое предлежание - 23,6% и 8,2% соответственно (х2=30,315, р 0,0001). Угроза выкидыша встречалась у 40,0% беременных основной группы, что значимо не отличалось от группы сравнения 62
46,6% (x2=2,581, p=0,108), тогда как угроза преждевременных родов диагностировалась у 22,3% женщин I группы и частота ее была значимо выше, чем во II группе (х2=4,019, р=0,045). Частота возникновения отеков в основной группе была значимо ниже (х2=20,290, р 0,0001), тогда как частота гестационной артериальной гипертензии, протеинурии и умеренной преэклампсии значимо не отличалась от группы сравнения (х2=0,0001-1,030, р=0,310-1,000), а частота тяжелой преэклампсии была значимо выше (х2=8,111, р=0,004). Пациентки с ЗРП значимо чаще страдали бессимптомной бактериурией. Патология системы гемостаза - тромбинемия и тромбоцитопения - значимо чаще осложняли беременность женщин основной группы (р=0,044 и р=0,002 соответственно). По частоте других осложнений беременности обе группы значимо не отличались.
Таким образом, беременность женщин с ЗРП значимо чаще осложнялась тяжелой преэклампсией, угрозой преждевременных родов, ХГП, маловодием, тазовым предлежанием, бессимптомной бактериурией, нарушениями в системе гемостаза, инфекционными заболеваниями.
Удельный вес патологических изменений при КТГ Средняя ЧСС плода у женщин с ЗРП по данным ЮТ была значимо выше, чем в группе сравнения (141,1±11,6 и 138,3±8,1 соответственно, р=0,014). При этом тахикардия плода регистрировалась в I группе значимо чаще - у 8,0% (95%ДИ 4,1-15,0) и у 0,5% (95%ДИ 0,0-2,8) соответственно, р=0,001. Брадикардии зарегистрировано не было ни в одной из групп. Анализ акцелераций показал, что среднее их число за запись в основной группе составило 4,2±2,7, что было значимо ниже, чем в группе сравнения - 5,3±2,5 (р 0,0001). Периодические акцелераций наблюдались у 28,0% (95%ДИ 20,1-37,5) пациенток в I группе, что было значимо чаще, чем у женщин II группы - 9,5% (95%ДИ 6,2-14,4), х2=22,185, р 0,0001. Ареактивный НСТ наблюдался чаще у женщин с ЗРП - у 9,0% (95%ДИ 4,8-16,2) и у 4,0% (95%ДИ 2,0-7,7) соответственно, но значимой разницы выявлено не было (Х2=3,118, р=0,077). При изучении децелераций выявлено, что у 49,0% (95%ДИ 39,4-58,7) женщин с ЗРП они не регистрировались, что было значимо реже аналогичного показателя группы сравнения - 68% (95%ДИ 61,3-74,1), вариабельные децелераций регистрировались в I группе значимо чаще - у 12,0% (95%ДИ 7,0-19,8) и у 2,0% (95%ДИ 0,8-5,0) пациенток соответственно, х2=38,207, р 0,0001. Средняя частота осцилляции в основной группе составила 5,0±2,0 ударов в минуту и значимо отличалась от аналогичного показателя в группе сравнения - 4,0±1,9, р 0,0001. При этом менее 2 в минуту частота осцилляции регистрировалась у 4,0% (95%ДИ 1,6-9,8) пациенток с ЗРП и 4,0% (95%ДИ 2,0-7,7) беременных без ЗРП, а 2-6 в минуту - у 56,0% (95%ДИ 46,2-65,3) женщин I группы, что было значимо реже, чем в группе сравнения - 82,5% (95%ДИ 76,6-87,1), х2=27,318, р 0,0001. Средняя амплитуда осцилляции (АО) составила у женщин с ЗРП 28,3±12,2 ударов и была значимо выше, чем в группе сравнения - 18,2±12,5, р 0,0001. При этом у беременных I группы менее 5 ударов АО регистрировалась значимо реже - у 1,0% (95%ДИ 0,2-5,5) и 17,0% (95%ДИ 12,4-22,8), а 5-9 ударов или более 30 ударов -значимо чаще - у 71,0% (95%ДИ 61,5-79,0) и 35,5% (95%ДИ 29,2-42,4), х2=38,561, р 0,0001.
Компьютерная программа прогнозирования задержки роста плода
Актуальность изучения ЗРП как одной из главных проблем современного акушерства и неонатологии не вызывает сомнений ввиду сохранения высокого уровня перинатальной заболеваемости и смертности, неблагоприятного течения постнатальной адаптации и инвалидизации детей в отдаленном периоде.
На сегодняшний день в России нет единого подхода к вопросам определения, классификации и постнатальной диагностики ЗРП. Данные о распространенности ЗРП имеют большой диапазон колебания от 1 до 40%, что свидетельствует о существенном влиянии на этот показатель региональных особенностей. Исследования распространенности ЗРП у женщин в Кемеровской области до настоящего времени не проводились. Отсутствуют сведения о частоте ЗРП в стационарах высокого риска при доношенной беременности. Нет комплексных систем прогнозирования ЗРП как на догравидарном этапе, так и на ранних сроках гестации.
Имеющиеся научные данные свидетельствуют о мультифакториальном характере ЗРП, но роль как генетических, так и эпигенетических факторов до конца не определена. Предполагается, что основной причиной ЗРП является плацентарная недостаточность, приводящая к нарушению взаимоотношений в системе мать-плацента-плод. На сегодняшний день изучены процессы инвазии трофобласта, преобразования спиральных артерий, паракринные взаимоотношения между трофобластом и эндометрием посредством локальной активности гормонов и факторов роста, влияние плацентарных стероидов и пептидов на рост и развитие плода. В то же время нет достаточного количества данных, характеризующих нарушения в организме женщины, способствующих развитию вышеописанных изменений: изменение иммунного ответа, нарушение апоптоза и его регуляции на системном и локальном уровне, влияние эндотелия на процессы ангиогенеза и его роль в нарушении функционирования системы мать-плацента-плод. В этом направлении проводится активное изучение HUVEC при осложненной и нормально протекающей беременности, однако исследования HUVEC при ЗРП до настоящего времени не проводились.
На сегодняшний день особую актуальность приобретают исследования молекулярно-генетических механизмов формирования различных заболеваний. Достаточно хорошо изучены гены системы гемостаза, гены ферментов метаболизма фолиевой кислоты и цианокобаламина, ген SOD-3, IGF-1, которые прямо или опосредованно предрасполагают к возникновению ЗРП. В то же время полиморфизмы генов цитохрома Р450 при ЗРП изучены в единичных исследованиях, а работы по оценке информативности и прогностической значимости определения этих полиморфизмов отсутствуют.
Таким образом, несмотря на значительное количество разноплановых научных исследований, вопросы эпидемиологии, роли генетических полиморфизмов генов метаболизма эстрогенов и ангиогенеза в патогенезе ЗРП нуждаются в более углубленном изучении. Основным мероприятием, позволяющим предупредить перинатальную смертность у этих пациенток, является расширенный анте- и интранатальный мониторинг, а антенатальная диагностика ЗРП не обладает высокой информативностью, в связи с чем особую актуальность приобретает поиск более достоверных критериев прогноза и разработка комплексных программ прогнозирования ЗРП, что позволит еще на догравидарном этапе дифференцированно подходить к формированию групп риска, проводить соответствующую преконцепционную подготовку и расширенный антенатальный мониторинг. Своевременная диагностика ЗРП позволит своевременно определиться с акушерской тактикой и предупредить неблагоприятные перинатальные исходы.
Наше исследование показало, что частота ЗРП в Кемеровской области в стационаре высокого риска составила 5,9%, в том числе при недоношенной беременности – 14,2%, при доношенной беременности – 5,1%. Структура ЗРП в 76,9% случаев представлена доношенными новорожденными, среди которых преобладал асимметричный вариант – 63,6% и I степень ЗРП – 57,3%. Полученные данные сопоставимы с данными литературы [4, 81, 146].
Согласно полученным данным, беременность женщин с ЗРП значимо чаще осложнялась во II и III триместре - 75,4% (95%ДИ 69,4-80,7) и 95,9% (95%ДИ 92,4-97,8) соответственно. А основными осложнениями были гипоксия плода -68,6%, маловодие - 35,4%, тазовое предлежание плода - 23,6%, угроза преждевременных родов - 22,3% и тяжелая преэклампсия - 3,2%. Беременные с ЗРП значимо чаще страдали острыми специфическими и неспецифическими инфекциями. Так, неспецифическое воспаление гениталий встречалось в 34,1%, тогда как трихомониаз диагностировался в 4,5%, а бессимптомная бактериурия -в 6,4% случаев.
При оценке функционального состояния фетоплацентарного комплекса нами были получены следующие данные. У пациенток c ЗРП при УЗИ значимо чаще регистрировались признаки обвития плода пуповиной - 40,0%, признаки наличия множественных кальцинатов в плаценте - 47,0%, и нарушения ее созревания -15,0%. По результатам КТГ - у пациенток с ЗРП средняя ЧСС плода была значимо выше, но находилась в пределах референсных значений - 141,1±1 1,6 и 138,3±8,1 соответственно в I и II группе, р=0,014, значимо чаще регистрировались тахикардия плода - в 8,0% случаев. Среди патологических изменений наиболее часто регистрировались периодические акцелерации - 28,0%, и вариабельные децелерации - 12,0%. Выявление патологических изменений фетоплацентарного комплекса при проведении УЗИ и КТГ у женщин с ЗРП привело к снижению оценки состояния плода при определении его БФП. В I группе предпатологическое (47,0%) и патологическое состояние плода (4%) - регистрировались значимо чаще (Х2=8,393, р=0,015). При проведении допплерометрии сосудов фетоплацентарного комплекса выявлено, что средние значения показателей кровотока в нем значимо выше у пациенток с ЗРП. При этом у них отмечается превышение референсных значений для средних показателей ИР в ЛМА - 0,59±0,14, р=0,003, и СДО АП -3,06±0,93, р 0,0001. Удельный вес централизации кровообращения по данным допплерометрии у пациенток с ЗРП в 2 раза выше - 6,0%, но отличие не имело статистической значимости.
Таким образом, всесторонняя оценка состояния системы мать-плацента-плод при ЗРП показала более частое возникновение признаков нарушения жизнедеятельности плода (51,0%), что в свою очередь привело к усилению агрессии относительно методов родоразрешения. Так, роды у женщин с ЗРП характеризовались большей частотой экстренного кесарева сечения - 69,2%, Х2=12,789, р=0,002, и индуцированных родов через естественные родовые пути -7,7%, х2=5,493, р=0,019. Роды у пациенток I группы значимо чаще протекали с осложнениями, среди которых значимый удельный вес имели утяжеление преэклампсии (3,6%) и обвитие плода пуповиной (31,4%), патология которой также регистрировалась у пациенток с ЗРП значимо чаще (5,9%). Следует отметить, что роды у женщин с ЗРП чаще протекали стремительно, имели более короткий безводный период и меньшую величину кровопотери при родах через естественные родовые пути, что, вероятно, связано со значимо низкими средними значениями антропометрических показателей плодов с ЗРП (р 0,0001).
В ходе исследования показано, что новорожденные с ЗРП значимо чаще подвержены осложнениям раннего неонатального периода: гипоксически-ишемическому поражению ЦНС - 66,8% в виде длительно сохраняющегося синдрома церебральной депрессии, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и др., расстройству органов дыхания - 7,7%, в виде ателектазов в легких, пневмонии с развитием синдрома дыхательной недостаточности, а также выраженным нарушениям лабораторных показателей (гипогликемии и тромбоцитопении) - 14,1%, - хотя при рождении не имели значимых отличий в балльной оценке по шкале Апгар и частоте асфиксии как на 1-й, так и на 5-й минуте.
