Введение к работе
Актуальность темы
Синдром задержки роста плода (СЗРП) имеет большой удельный вес в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности (Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И., 2009; Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., 2007). В России этот синдром отмечается в 2,4-17,0% (Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., Шалина Р.И.,2008).
Данное осложнение беременности обусловливает высокие показатели заболеваемости и смертности среди недоношенных детей. Частота заболеваемости новорожденных составляет до 802 (Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., 2007, Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И., 2009). У недоношенных детей с СЗРП в раннем неонатальном периоде часто встречаются респираторный дистресс-синдром, сепсис, бронхолегочная дисплазия, интравентрикулярные кровоизлияния (Бубнова Н.И., Тютюнник В.Л., Михайлова О.И., 2010; Новикова С.В., 2008; Хурасева А.Б., 2008). Отмечено отсроченное снижение когнитивных функций, стойкие тяжелые поражения ЦНС (Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Тимохина Т.Ф., 2003; Удодова Л.В., Тарасов Н.В., 2004). Таким образом, длительное воздействие неблагоприятных внутриутробных факторов создает в конечном итоге суммарное нарушение общего развития и изменение качества всей последующей жизни.
В связи с этим поиск новых методов ранней диагностики СЗРП продолжает оставаться одним из приоритетных направлений современного акушерства.
Параллельное использование нескольких разнонаправленных методов диагностики состояния плацентарной системы дает возможность своевременно выявить СЗРП.
Имеется большое число факторов риска развития СЗРП, что свидетельствует о полиэтиологичности данного осложнения. В последние годы в изучении патогенеза СЗРП большое внимание уделяют изучению гемодинамических нарушений в макро- и микроциркуляторном русле, гиперкоагуляции, связанной с циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА) и антител к их ко-факторам (Айламазян Э.К., Зайнулина М.С., 2010; Момот А.П. и соавт., 2009; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., 2008; Серов В.Н. и соавт., 2007). Это связано с тем, что при тромботической тенденции нарушаются процессы адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе «мать-плацента-плод».
Также в настоящее время большое значение в патогенезе СЗРП отводится нарушению апоптоза (Кветной И.М. и соавт., 2009; Ставиский И.М. и соавт., 2009; Веденеева М.В., 2006; Быков А.В., 2008, Black S. et al., 2006; Huppertz B., Kingdom J.C., 2004). Данный процесс обеспечивает полноценную инвазию синцитиотрофобласта в децидуальную оболочку, спиральные артерии и гестационную трансформацию последних, что объясняет недостаточную инвазию и отсутствие трансформации спиральных артерий, наблюдаемую при плацентарной недостаточности.
Однако, несмотря на многочисленные данные литературы, до сих пор не разработано единой системы диагностики и прогнозирования развития СЗРП, степени его тяжести, а также рациональной акушерской тактики в зависимости от выявленных нарушений гемостаза и апоптоза.
Цель исследования – разработать систему обследования, лечения, снижения перинатальной заболеваемости и смертности у беременных с синдромом задержки роста плода на основании эхографических, допплерометрических данных, уровня циркулирующих АФА, антител к ко-факторам АФА и маркеров плацентарного апоптоза.
Задачи исследования:
-
определить диагностическую ценность циркулирующих АФА и антител к их ко-факторам в крови матери и новорожденного, их корреляцию с гемодинамическими нарушениями для прогнозирования развития СЗРП, степени его тяжести, и эффективности проведения терапии;
-
установить клиническую значимость сочетания циркулирующих АФА и антител к ко-факторам АФА в крови матери и новорожденного в развитии СЗРП и нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков;
-
выявить корреляционную зависимость между комбинацией сочетания циркулирующих АФА и антител к ко-факторам АФА в крови матери и новорожденного, степенью тяжести СЗРП и выраженностью гемодинамических нарушений;
-
оценить уровень апоптоза в плацентарной ткани при неосложнённом течении беременности, динамику его изменений при СЗРП различной степени тяжести и нарушениях гемодинамики в плацентарном комплексе;
-
обосновать взаимосвязь между изменением плацентарного апоптоза и эффективностью проводимой терапии;
-
на основе полученных данных разработать акушерскую тактику ведения женщин с синдромом задержки роста плода при выявлении циркулирующих антифосфолипидных антител и антител к ко-факторам АФА, а также их сочетаний, с учетом нарушения процесса апоптоза в плаценте.
Научная новизна
Впервые в акушерской практике проведено комплексное исследование, посвященное изучению роли АФА и антител к их ко-факторам (аннексину V, 2-гликопротеину I, протромбину), а также процесса плацентарного апоптоза с оценкой данных фетометрии, допплерометрии и кардиотокографии при синдроме задержки роста плода.
Впервые установлены значения прогностически неблагоприятных концентраций АФА и антител к их ко-факторам, которые позволяют прогнозировать развитие СЗРП, степень его тяжести, а также степень тяжести гемодинамических нарушений в плацентарном комплексе и возможность их медикаментозной коррекции, которая составила для АФА более 0,6ед/мл, для антител к аннексину V более 0,2 ед/мл, для антител к протромбину более 2,1 ед/мл.
Впервые показана взаимосвязь между сочетанием нескольких групп циркулирующих антител и выраженностью нарушений гемодинамики, тяжестью течения СЗРП и низкой эффективностью проводимой терапии.
Впервые выявлена зависимость между изменением уровня апоптоза в плацентарной ткани и выраженностью нарушений гемодинамики в системе «мать-плацента-плод», а также их корреляция со степенью тяжести СЗРП и эффективностью проводимой терапии.
Впервые установлена корреляционная зависимость между уровнем антител к аннексину V в кровотоке матери и уровнем апоптоза в плаценте, определяемого с помощью иммуногистохимического анализа экспрессии антиапоптозного белка Bcl-2 в плацентарной ткани, а также их взаимосвязь со степенью тяжести гемодинамических нарушений и эффективностью проведения терапии при СЗРП.
Впервые на основании полученных данных разработаны прогностические критерии развития нарушений гемодинамики в плацентарном комплексе, возможность их медикаментозной коррекции при СЗРП.
Впервые разработана рациональная тактика ведения женщин, чья беременность осложнилась развитием СЗРП, на основании полученных данных о циркуляции АФА, антител к их ко-факторам, уровне апоптоза в плаценте и показателей фетометрии, допплерометрии и кардиотокографии.
Практическая значимость
Установлено, что комплексная оценка эхографических, допплерометрических, показателей, уровня циркулирующих АФА, антител к их ко-факторам и плацентарного апоптоза позволяет своевременно выявить неблагоприятные маркеры развития тяжелых гемодинамических нарушений при СЗРП.
Определение уровня циркулирующих АФА и антител к их ко-факторам у матери и новорожденного (выявление их высоких концентраций: АФА - более 0,6 ед/мл, антител к аннексину V - более 0,2 ед/мл, антител к протромбину I - более 2,1 ед/мл), в сочетании с ультразвуковым и допплерометрическим исследованиями, позволяет осуществлять мониторинг состояния плацентарной системы у беременных группы риска по развитию СЗРП, начиная с ранних сроков беременности.
Представленные критерии прогнозирования развития гемодинамических нарушений при СЗРП по уровню циркулирующих антител и плацентарного апоптоза позволяют своевременно проводить профилактику этого осложнения, а при развитии клинической картины – патогенетически обоснованную терапию и контроль за эффективностью лечения, а также разработать рациональную акушерскую тактику, что позволило снизить перинатальную заболеваемость и смертность.
Основные положения, выносимые на защиту
Циркуляция АФА, антител к ко-факторам АФА и их сочетание в крови матери и плода имеют важное значение в патогенезе СЗРП. Нарушения, опосредованные циркуляцией АФА и антител к ко-факторам АФА, ведут к неполноценному формированию плацентарной системы и нарушению её функционирования с развитием СЗРП.
Определение уровня циркулирующих АФА и антител к ко-факторам АФА в комплексе с фетометрией, допплерометрическим исследованием кровотока в системе «мать-плацента-плод» позволяет выявить и прогнозировать развитие, степень тяжести СЗРП и гемодинамических нарушений. При развитии клинической картины, определение уровня АФА позволяет оценить степень тяжести этих осложнений, своевременно начать комплексную патогенетическую терапию и осуществлять контроль за её эффективностью.
Концентрация АФА более 0,6 ед/мл, антител к аннексину V более 0,2 ед/мл, антител к протромбину более 2,1 ед/мл является прогностически неблагоприятной по развитию СЗРП, нарастанию степени его тяжести и низкой эффективности проводимой терапии.
СЗРП характеризуется нарастанием процессов апоптоза в плаценте. Уровень апоптоза определяет эффективность проводимой терапии СЗРП. СЗРП тяжелой степени с гемодинамическими нарушениями II и III степени характеризуется высоким уровнем апоптоза в плацентарной ткани и низкой эффективностью проводимой терапии.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования и практические рекомендации, вытекающие из них, внедрены в клиническую практику работы родильного дома при ГКБ №7 г. Москвы. Материалы и результаты исследования широко используются в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для студентов, интернов и клинических ординаторов Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации доложены на III и V Международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва, 2009, 2011), V Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технология и качество» (Москва, 2010). Апробация диссертации состоялась на конференции сотрудников кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.
Структура и объем диссертации
![Роль изменений активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода [Электронный ресурс]](/i/i/4395/197175.png "Роль изменений активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода [Электронный ресурс] Гагаева Юлия Владимировна")