Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Роль ангиогенных факторов роста в становлении фетоплацентарной системы и при синдроме задержки развития плода 12
1.1 Современные представления об этиологии, патогенезе и методах диагностики синдрома задержки развития плода 12
1.2 Изменения в системе ангиогенных факторов роста при синдроме задержки развития плода 20
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных беременных и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика обследованных беременных 34
2.2. Методы исследования 53
Глава 3. Результаты собственных исследований 65
3.1. Факторы роста при неосложненной беременности 66
3.2. Факторы роста и развитие фетоплацентарной системы при беременности, осложненной СЗРП 72
3.2.1. Динамика инсулиноподобного фактора роста при беременности, осложненной СЗРП 72
3.2.2. Исследование семейства сосудисто-эндотелиальных факторов роста и их рецептора при плацентарной недостаточности 78
3.3. Влияние медикаментозной терапии на динамику ангиогенных факторов роста при СЗРП, перинатальные исходы 100
3.3.1. Динамика ангиогенных факторов роста при СЗРП на фоне проведения комплексной патогенетической терапии 100
3.3.2. Перинатальные исходы 106
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 110
Выводы 123
Практические рекомендации 126
Список литературы 128
- Современные представления об этиологии, патогенезе и методах диагностики синдрома задержки развития плода
- Изменения в системе ангиогенных факторов роста при синдроме задержки развития плода
- Клиническая характеристика обследованных беременных
- Факторы роста при неосложненной беременности
Введение к работе
Актуальность темы.
Научные достижения в современном акушерстве и перинатологии привели к необходимости решения новых проблем, связанных с гестационным процессом и антенатальной охраной плода (Серов В.Н. и соавт., 1997; Курцер М.А., 2000; Сидорова И.С., 2000, Сичинава Л.Г., 2007). Среди них ведущее значение принадлежит плацентарной недостаточности, которая, будучи частым осложнением беременности (от 14 до 22%), сопровождается гипоксией, задержкой внутриутробного развития плода и является одной из наиболее частых причин перинатальной заболеваемости (до 60%) и смертности (Савельева Г.М. и соавт., 2000; Сидорова И.С., Макаров И.О., 2006; Торчинов А.М. и соавт., 2007). Фундаментальные исследования, проведенные отечественными и зарубежными авторами, и успехи современной неонатологии позволили свести к низким показателям перинатальные потери при синдроме задержки развития плода. Однако при данной патологии перинатальная заболеваемость остается стабильно высокой (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. и др., 2004; Кулаков В.И., Прилепская В.М. и др., 2006). В этой связи до настоящего времени поиск новых методов ранней диагностики плацентарной недостаточности продолжает оставаться одним из приоритетных.
С появлением учения о факторах роста, которые предопределяют развитие плаценты, наметилось новое направление в изучении плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода. Есть основания считать его перспективным, так как факторы роста, являясь основными переносчиками митогенного сигнала клеток, способны стимулировать или тормозить рост тканей, в том числе железистой, и кровеносных сосудов. (Бурлев В.А. и соавт, 1999, 2007; Wallner W, Sengenberger R, 2007). Изменение в продукции и функционировании факторов роста, оказывающих влияние на развитие плаценты, приводит к морфологическим и функциональным изменениям в плаценте с нарушением трофической, эндокринной, метаболической и антитоксической функций плаценты и проявляющимся нарушением состояния, роста и развития плода.
Изучение изменений в динамике факторов роста в комплексе с другими современными методами оценки состояния плода позволит прогнозировать развитие и степень тяжести плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода. Таким образом, становится возможным своевременно проводить профилактику и лечение этого осложнения беременности, а также определять рациональную акушерскую тактику. Все перечисленные меры приведут к снижению перинатальной заболеваемости и смертности.
Цель исследования – определить клиническое значение и диагностическую ценность исследованияя ангиогенных факторов роста для прогнозирования, оценки степени тяжести синдрома задержки развития плода и снижения перинатальной заболеваемости и смертности.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
изучить динамику уровня ангиогенных факторов роста, а именно инсулиноподобного фактора роста - I, сосудисто-эндотелиального фактора роста, фактора роста плаценты и их растворимого рецептора СЭФР-Р1 на протяжении неосложненной беременности;
-
определить диагностическую ценность и клиническую значимость уровня инсулиноподобного фактора роста-I для прогнозирования и оценки степени тяжести синдрома задержки развития плода;
-
оценить диагностическую и клиническую значимость определения показателей сосудисто-эндотелиальных факторов роста и их растворимого рецептора при синдроме задержки развития плода;
-
выявить взаимосвязь показателей ангиогенных факторов роста с данными эхографического и допплерометрического исследований при синдроме задержки развития плода;
-
определить значение указанных методов в выработке акушерской тактики при синдроме задержки развития плода;
-
обосновать тактику ведения беременности у женщин с нарушениями в системе ангиогенеза для профилактики задержки развития плода;
-
разработать систему прогнозирования синдрома задержки развития плода на доклиническом этапе с помощью определения уровня ангиогенных факторов роста.
Научная новизна.
Впервые изучена динамика продукции ангиогенных факторов роста, а именно инсулиноподобного, сосудисто-эндотелиального, фактора роста плаценты и их растворимого рецептора СЭФР-Р1 при неосложненной беременности. Разработаны нормативные показатели ангиогенных факторов роста для периодов гестации 16-22, 23-29, 30-36 и 37-40 недель. Определена роль выработки факторов ангиогенеза в формировании системы мать-плацента-плод, и значение их исследования в комплексе с допплерометрическим изучением гемодинамики в сосудах фетоплацентарной системы. Установлена динамика инсулиноподобного фактора роста I типа у беременных с синдромом задержки развития плода различной степени. Выявлено прогностическое значение данного фактора роста для развития и оценки степени тяжести синдрома задержки развития плода, начиная со второго триместра беременности. Подробно изучено семейство сосудисто-эндотелиальных факторов роста, а именно сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста плаценты, их растворимый плазменный рецептор (СЭФР-Р1), определена их роль в патогенезе плацентарной недостаточности в комплексе с допплерометрическим исследованием сосудов фетоплацентарной системы. Разработаны прогностические критерии развития и оценки степени тяжести плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода на основании определения указанных факторов роста, начиная со второго триместра. Выработана рациональная тактика ведения беременности в зависимости от уровня ангиогенных факторов роста, показателей фетометрии и допплерометрии, а также от эффективности проводимой патогенетической терапии.
Практическая значимость.
Разработанная оценка показателей ангиогенных факторов роста, проводимая комплексно с ультразвуковым и допплерометрическим исследованиями позволяют осуществлять мониторинг состояния фетоплацентарной системы у беременных группы риска по синдрому задержки развития плода, начиная с 16 недель беременности. Представленные критерии прогнозирования синдрома задержки развития плода на основании определения показателей ангиогенных факторов роста позволяют своевременно проводить профилактику этого осложнения, а при развитии клинической картины – оценку степени тяжести, контроль за эффективностью терапии и выбор рациональной акушерской тактики. Комплекс перечисленных мер позволяет добиться снижения перинатальной заболеваемости и смертности.
Основные положения, выносимые на защиту:
Факторы роста и их рецепторы регулируют развитие фетоплацентарной системы. Нарушение продукции факторов роста отражает патологические изменения в формировании плаценты с развитием плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода.
Определение показателей уровня факторов роста в комплексе с фетометрией, допплеровскими исследованиями кровотока, кардиотокографией позволяет прогнозировать развитие и оценивать степень тяжести синдрома задержки развития плода.
При развитии клинической картины плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода определение показателей уровня факторов роста в комплексе с фето- и допплерометрическим исследованиями позволяет производить оценку степени тяжести этих осложнений, осуществлять контроль за эффективностью терапии и рационально подходить к выбору акушерской тактики.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты исследования и практические рекомендации, вытекающие из них, внедрены в клиническую практику работы родильного дома при ГКБ №7 г. Москвы. Материалы и результаты исследования широко используются в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для студентов, интернов и клинических ординаторов Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации доложены на Российском форуме «Мать и дитя» (2009), Третьем международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2009). Апробация диссертации состоялась на конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова.
Структура и объем диссертации
Современные представления об этиологии, патогенезе и методах диагностики синдрома задержки развития плода
Несмотря на ряд крупных достижений акушерства и перинатологии, основными из которых являются снижение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, отмечена постоянная тенденция к увеличению числа врожденных заболеваний, детерминированных морфофункциональными нарушениями в фетоплацентарной системе, прежде всего у матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом, а также осложненным течением беременности (Радзинский В.Е., 1997; Серов В.Н., 1997, 2000; Курцер М.А, 2001; Шалина Р.И, 2003, 2004). Прогресс в современной перинатологии привел к необходимости решения новых проблем, связанных с гестационным процессом и антенатальной охраной плода. Среди них ведущее значение принадлежит плацентарной недостаточности, которая, будучи частым осложнением беременности (от 14 до 22%), сопровождается гипоксией, задержкой внутриутробного роста плода и является одной из наиболее частых причин перинатальной заболеваемости (до 60%) и смертности (Радзинский В.Е., Милованов А.П., 2004).
Впервые понятие о ПН появилось в современном акушерстве в 1973 году, благодаря Первому международному симпозиуму, посвященному этой проблеме. Частота ПН достаточно велика и выявляется у 3—4% здоровых женщин с неосложненным течением беременности, а при различной патологии — ее частота колеблется от 24 до 86% и имеет четкую тенденцию к росту (Курцер М.А., 1999).
Плацентарная недостаточность (ПН) - клинический синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте и нарушениями компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих функциональную полноценность органа. Он представляет собой результат сложной реакции плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма и проявляется в комплексе нарушений транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функций плаценты, лежащих в основе патологии плода и новорожденного (А.Н. Стрижаков и соавт., 2000).
Выделяют первичную ПН, возникшую до 16 недель беременности, и вторичную, развивающуюся в более поздние сроки. Первичная недостаточность плаценты возникает в период имплантации, раннего эмбриогенеза и плацентации под влиянием разнообразных факторов (генетические, эндокринные, инфекционные и т.д.), действующих на гаметы родителей, зиготу, бластоцисту, формирующуюся плаценту и половой аппарат женщины в целом. Первичная ПН проявляется анатомическими изменениями строения, расположения и прикрепления плаценты, а также дефектами васкуляризации и нарушениями созревания хориона. Кроме того, при данной форме ПН чаще, чем в популяции выявляются пороки развития плода, хромосомные аномалии и внутриутробное инфицирование. Вторичная ПН развивается под влиянием экзогенных факторов и наблюдается во второй половине беременности. Плацентарная недостаточность (первичная и вторичная) имеет острое или хроническое течение. Острая ПН возникает, как следствие обширных инфарктов плаценты и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты с образованием ретроплацентарной гематомы, в результате чего наступает гибель плода. Хроническая ПН наблюдается у каждой третьей беременной группы высокого риска перинатальной патологии. Хроническая ПН развивается рано и протекает длительно, вследствие нарушения компенсаторно-приспособительных механизмов в сочетании с циркуляторными расстройствами, инволютивно-дистрофическими изменениями и воспалением или обострением, связанными с заболеванием женщины во время беременности (Игнатко И.В., 2005; Рыбин M.B., 2007; Стрижаков А.Н. и соавт., 2007; Malamistri-Puchner А. и соавт., 2006).
В настоящее время целесообразно в акушерской практике выделять компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную формы ПН. Данная классификация основана па степени отставания роста плода, наличии и выраженности признаков хронической внутриутробной гипоксии плода, степени гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод, выраженности нарушений гормональной функции плаценты, эффективности проводимого лечения (Стрижаков А.Н., 2003).
Чрезвычайно важным является изучение ранних признаков ПН, а также определение групп риска в отношении ее развития. В связи с этим выделяют факторы риска развития ПН. Группу низкого риска составляют соматически здоровые женщины от 18-20 до 30 лет с неосложненным акушерско-гинекологическим анамнезом. К группе высокого риска относятся женщины в возрасте до 18-20 и старше 30 лет, с экстрагенитальными заболеваниями (болезни сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, печени, почек, крови, нервной системы, эндокринной, иммунной системы), наличием очагов инфекции, гинекологическими заболеваниями (воспаление матки и придатков, миома матки, эндометриоз, аномалии развития матки), имеющие отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (бесплодие, невынашивание, преждевременные роды, перенашивание и др.), осложнения настоящей беременности (многоплодная беременность, тазовое предлежание плода, аномальное расположение плаценты, гестоз и др.) (Игнатко И.В., 2005; Коколина В.Ф. и соавт., 2006; Савельева Г.М., Кулаков В.И., Стрижаков А.Н., 2000; Сидорова И.С., 2000, Стрижаков А.Н. и соавт., 2000).
Ведущую роль в развитии ПН, особенно тяжелых ее форм, занимают гестозы (Стрижаков А.Н. и соавт., 1988; Савельева Г.М., 1989; Кирющенков А.П., 1989; Сидорова И.С., 1996; Макацария А.Д., 1997; Шалина Р.И., 1998; Redman CW, Sargent IL, 2005). Несмотря на успехи современного акушерства и перинатологии, частота гестозов в России составляет 16,6% (Серов В.Н., 1997; Кулаков В.И., 1998; Мурашко Л.Е., 1996) и не имеет тенденции к снижению. Характерным является наличие сочетанных форм гестоза на фоне экстрагенитальной патологии. Общность начальных звеньев патогенеза гестоза и ПН, обусловленная нарушениями ранних этапов становления функциональной системы мать-плацента-плод, приводит к декомпенсации состояния не только матери, но и плода (Игнатко И.В., 2005; Мусаев З.М. и соавт., 2006; Рыбин М.В., 2007; Стрижаков А.Н. и соавт., 2007; Buhimschi C.S. и соавт., 2005) Плацентарная недостаточность при гестозе развивается в 30,6-51,5%, внутриутробная задержка роста плода - в 22,7-43,9%, гипоксия плода -28,0-51,5% наблюдений (Maynard SE и соавт., 2003). В последние годы отмечается преобладание гестозов со "стертой" клинической картиной, при которых частота плацентарной недостаточности и СЗРП составляет 40-50% (Шалина Р.И., 1995; Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., 1998; Simmons LA, Hennessy А и др., 2000). На фоне гестоза ПН развивается не только при наличии классической триады симптомов данной патологии, но даже при моносимптомных вариантах или только патологической прибавки массы тела. Частота клинических проявлений ПН пропорциональна тяжести гестоза и составляет при легкой, среднетяжелой и тяжелой степени для СЗРП 16, 22 и 62% соответственно, а для гипоксии плода - 39,5, 58,3 и 71,4% (Стрижаков А.Н., Тимохина Т. Ф., Баев О. Р., Рыбин М. В, 2000). Столь высокая частота ПН обусловлена характерными патогенетическими механизмами, развивающимися в системе мать-плацента-плод при гестозе и включающими в себя нарушения процессов инвазии трофобласта, проницаемости и тонуса сосудов, агрегации тромбоцитов, реокоагуляционные сдвиги, дисбаланс в системе простациклин-тромбоксан, калликреин-кинин, развитие хронического диссеминированного свертывания крови и др.
Изменения в системе ангиогенных факторов роста при синдроме задержки развития плода
С появлением учения о факторах роста (ФР), которые предопределяют будущую морфологию (развитие) плаценты, наметилось новое направление в изучении ПН. Есть основания считать его перспективным, поскольку ФР — клеточные полипептиды, способные стимулировать или тормозить рост тканей, в том числе кровеносных сосудов и железистой ткани.
Прогрессирование беременности невозможно без четкого функционирования сложной сосудистой системы, обеспечивающей адекватный обмен между организмами матери и плода. Наличие ангиогенных факторов в плаценте было показано в начале прошлого десятилетия в исследованиях со стимуляцией хориоаллантоисной мембраны цыплят тканями плаценты (Павлович СВ., 1997). За последние годы было уточнено, какие именно из ангиогенных факторов и их ингибиторов имеются в плаценте и установлена их локализация. С учетом последних данных о существовании ФР патогенез СЗРП можно рассматривать как клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте с нарушением трофической, эндокринной, метаболической и антитоксической функций плаценты и проявляющимся нарушением состояния, роста и развития плода. Изменение в продукции и функционировании ФР, оказывающих влияние на рост и развитие плаценты, приводят к нарушению морфологии, а далее и функции плаценты и развитии СЗРП (В.А.Бурлев, З.С.Зайдиева, В.Л. Тютюнник и др., 1999). Следовательно, определение изменений в продукции и функционировании ФР на ранних сроках беременности возможно позволит прогнозировать возникновение ПН.
Таким образом, станет возможна разработка ранних методов диагностики ПН, а следовательно, в будущем и мер, направленных на предотвращение формирования ПН.
ФР — биологически активные соединения, стимулирующие или ингибирующие деление и дифференцировку различных клеток и являющиеся основными переносчиками митогенного сигнала клетки.
Биологический ответ клетки на действие того или иного ФР зависит от типа клетки и других влияний, которые оказываются на клетку. Эффект, получаемый при одновременном действии нескольких ФР, может быть отличным от действия этих факторов в отдельности. Образование комплексов факторов роста с рецепторами приводит к значительным изменениям синтеза последних. В отличие от рецепторов стероидных гормонов уровень мРНК рецепторов факторов роста транзиторно и многократно увеличивается в течение нескольких часов после воздействия. Рецепторы факторов роста расположены на поверхности наружной мембраны клеток. Они представлены классом белков с тирозинкиназной активностью, состоят из одной полипептидной цепочки, богатой цистеиновыми остатками в экстрацеллюлярной части рецептора, и имеют один тирозинкиназный домен в интрацеллюлярной части. Связывание фактора роста с рецептором обеспечивает его димеризацию и активацию тирозинкиназы. Так инициируется каскад фосфорилирования. Субстратами фосфорилирования являются разнообразные киназы, фосфолипазы и сами рецепторы факторов роста (Lyall F., Young A., Boswell F.1997). В качестве биологических эффектов фосфорилирования отмечено изменение митогенных характеристик тканей и дифференцировки клеток, стимуляция транспортных систем и хемотаксис, активация метаболических путей (Мурашко Л.Е., Бадоева Ф.С., Асымбекова Г.У., Павлович СВ., 1996).
В последнее десятилетие в изучении развития, функционирования плаценты внимание исследователей обращено к факторам роста и их рецепторам. В настоящее время описано несколько десятков факторов роста, многие из которых оказывают влияние на функцию репродуктивной системы женщины (Бурлев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. и др., 1998, Ширяева Т., Князев Ю., 1998, Cao Y.H., Lindel P., Shima D. et al., 1996, Khaliq A., Li X.F., Shams M., Sisi P., Acevedo C.A., Whittle M.J., Weich H., Ahmed A., 1996). Особое значение имеют сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), фактор роста плаценты (ФРП), а также их рецептор, обладающий тирозинкиназной активностью (Р-СЭФР или Flt-1 или VEGFR-1), также эпидермальный фактор роста (ЭФР) и его рецептор (Р-ЭФР), фактор роста тромбоцитов (ТФР - а), инсулиноподобный фактор роста І (ИФР-І, соматомедин С), а также фактор роста фибробластов (ФРФ). Первым двум факторам роста и их рецептору посвящены многие работы по изучению патогенетических звеньев плацентарной недостаточности.
Факторы роста обладают эмбриотрофической активностью, начиная с предимплантационного периода. Наличие ТФР-а и внутриклеточного домена к рецептору эпидермального фактора роста (ЭФР) показано у 4-клеточного преэмбриона. У 8-й - 14-и клеточных преэмбрионов обнаружены ТФР-а, внутри- и внеклеточные домены к рецептору ЭФР, инсулиноподобный фактор роста-1 и его рецептор (Smotrich D.B., Stillman R.J., Widra Е.А., 1996). В работах ряда авторов (Athannassiades A., Lala Р.К., 1998, Jojovic М., Wolf F., Mangold U., 1998) выявлено увеличение содержания инсулиноподобного фактора роста І (ИФР-І, соматомедин С) в сыворотке крови на протяжении беременности и положительная корреляция этого показателя с размерами плода при рождении. Исследованиями Т.Ширяевой и соавт. (Ширяева Т., Князев Ю., 1998) установлена положительная корреляция между значением пондералового индекса и уровнем ИФР I.
Инсулиноподобный фактор роста І (ИФР-І, Соматомедин С) - наиболее активный в отношении роста соматомедин. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. У человека ген инсулиноподобного фактора роста-І (ИФР-І, IG-I, соматомедин С) находится на хромосоме 12q22-q24.1, ген рецептора к этому фактору роста (ИФР-ІР) находится на хромосоме 15q25-q26. Несмотря на то, что роль инсулиноподобных факторов роста I и II изучается много лет, многие аспекты их действия остаются малоизученными. Были исследованы мыши с направленными мутациями в гене ИФР-І или в гене рецептора к ИФР-І (ИФР-I). Выяснилось, что мыши мутантные по гену ИФР-І, обладали при рождении малым весом (около 60% от нормы) и повышенной смертностью. Также у таких мышей наблюдались нарушения в процессах оссификации, развитии мышц, центральной нервной системы и эпидермиса. Все это говорит о важной роли ИПФР-І в процессе развития организма. Интересно отметить, что, подобная мутация была недавно обнаружена у человека. Был описан фенотип 15-летнего мальчика со значительным отставанием в росте и психическом развитии, у которого была обнаружена мутация в обоих аллелях гена ИПФР-І. Авторы отмечают, что отставание в росте наблюдалась с рождения: при родах, на 37 неделе беременности, вес был 1,4 кг при росте 38 см (Боярский К.Ю., 2006). Снижение концентрации ИФР с прогрессированием степени СЗРП указывает на их роль в формировании размеров плода.
Клиническая характеристика обследованных беременных
С целью изучения клинико-диагностического значения ангиогенных факторов роста при плацентарной недостаточности различного генеза проведен проспективный анализ течения беременности и исходы родов у 150 женщин с неосложненным течением беременности и с плацентарной недостаточностью, проявлявшейся синдромом задержки роста плода и/или гемодинамическими нарушениями в системе «мать-плацента-плод».
Обследование беременных проводили по направлениям женских консультаций ЮАО г. Москвы, а также находящихся на стационарном лечении в отделении патологии беременности родильного дома при ГКБ № 7 г. Москвы.
Ультразвуковое, кардиотокографическое и допплерометрическое исследования проводились в лаборатории пренатальной диагностики кафедры акушерства и гинекологии № 2 лечебного факультета ММА им И.М. Сеченова.
Определение уровня фактора роста плаценты, сосудисто-эндотелиального фактора и их растворимого рецептора (СЭФР-Р1), инсулиноподобного фактора роста в сыворотке крови беременных проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) в лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина (заведующий — член-корр. РАМН, профессор Н.Е. Кушлинский).
Для решения поставленных задач проведено комплексное динамическое клинико-лабораторное обследование беременных. Все обследованные женщины были разделены на 2 группы. В основную группу были включены 120 женщин, беременность у которых осложнилась развитием плацентарной недостаточности, проявлявшейся синдромом задержки роста плода и/или гемодинамическими нарушениями в системе «мать-плацента-плод», а также беременные высокого риска развития плацентарной недостаточности. 30 женщин с неотягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, у которых беременность имела неосложненное течение, составили контрольную группу.
В контрольную группу были включены беременные с одноплодной беременностью, головным предлежанием плода, отсутствием в анамнезе соматических заболеваний и отягощающих факторов акушерско-гинекологического анамнеза. Беременным контрольной группы проводилось комплексное ультразвуковое исследование в динамике, включающее фетометрию, плацентографию, оценку характера и количества околоплодных вод и допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях, артерии пуповины, среднемозговой артерии, аорте.
Обследование всех женщин проводилось в сроки 16-22, 23-29, 30-36 и 37-40 недель беременности. Срок беременности определяли по способу Негеле, дате предполагаемого зачатия, с учетом данных УЗИ в первом триместре и срока беременности при первом посещении (до 20 недель) женской консультации.
Средний возраст беременных контрольной группы составил 23,50 +/- 4,3 лет с индивидуальными колебаниями от 19 до 35 лет.
Среди перенесенных заболеваний пациентки указывали на наличие детских инфекций в 24 (80%) наблюдениях (из которых в 16 (66,67%) отмечена ветряная оспа, в 8 (33,3%) - эпидемический паротит, а в 10 (41.67%) - краснуха) и ОРВИ в 30 (100%) наблюдениях. В 1 (3,3%) наблюдении была отмечена миопия высокой степени.
На момент наступления беременности пациентки отрицали наличие у себя каких-либо вредных привычек.
Все женщины имели нормальный менструальный цикл. Средний возраст начала менархе составил 12,1 +/-1,3 года. Из особенностей акушерско-гинекологического анамнеза следует отметить наличие искусственных абортов у 3 (10%) беременных, произведенных в первом триместре, осложнений после которых не наблюдалось.
Количество первородящих женщин в контрольной группе составило 22 (73,33%); первобеременных было 19 (63,33%) и повторнобеременных было 11 (36,67%) соответственно. Повторнородящих было 8 (26,67%).
Настоящая беременность у пациенток контрольной группы была одноплодная и протекала без осложнений на всем ее протяжении по данным клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования. Женщины отрицали прием каких-либо лекарственных препаратов. Общая прибавка массы тела за беременность составила от 7 до 12 кг.
Средний срок беременности к моменту родов составил 39,3+/-0,75 недели. У всех пациенток контрольной группы произошли своевременные роды в головном предлежании.
У 26 (86,67%) беременных произошли роды через естественные родовые пути. Из осложнений родов отмечены: раннее излитие околоплодных вод у 10 (33,33%) женщин, угроза разрыва промежности у 9(30%), разрывы мягких тканей родовых путей у 8 родильниц (26,67%). У 13 (43.33%) женщин в первом периоде родов применялось обезболивание путем внутривенного введения 1,0 мл 2% раствора промедола. В остальных наблюдениях использовались нестероидные анальгетики и миотропные спазмолитики.
Средняя продолжительность родов составила 7 часов 55 минут +/- 3 часа 35 минут. Продолжительность родов у первородящих составила в среднем 8 ч 47 мин ± 53 мин с индивидуальными колебаниями от 6 ч 30 мин до 10 ч 40 мин, а у повторнородящих - 4 ч 20 мин ±35 мин с индивидуальными колебаниями от 4 ч до 8 ч 20 мин. Безводный промежуток не превышал 8 часов и составлял у первородящих в среднем 7 ч 10 мин ± 20 мин, а у повторнородящих — 2 ч 10 мин ±15 мин. Кровопотеря в родах варьировала от 150 до 200 мл (в среднем 147 ± 34,2 мл). Послеродовый период протекал без осложнений у всех родильниц контрольной группы.
Факторы роста при неосложненной беременности
При динамическом допплерометрическом исследовании, проведенном в контрольной группе, получены значения показателей сосудистого сопротивления, не выходящие за пределы нормативных значений (таблицы 3 и 4).
Приведенные в таблицах данные свидетельствуют о том, что с увеличением гестационного срока при неосложненной беременности происходит постепенное снижение резистентности сосудов фето-плацентарной системы.
Проведенное нами исследование динамики ИФР-І в крови беременных контрольной группы показали, что при неосложненной беременности его уровень возрастает с увеличением срока гестации. К сроку 16-22 недели его средние значения составили 207 ± 24,06 нг/мл. К концу второго триместра средние значения ИФР-І составили 274,33 ± 27,3 нг/мл. На протяжении третьего триместра с 30 по 36 неделю уровень ИФР-І продолжал возрастать и составил в среднем 465 ±37 нг/мл, а ближе к доношенному сроку его средний уровень несколько снижается, однако остается более высоким, чем во втором триместре и составляет 439,5 ± 35,11 нг/мл (рис.14).
Незначительное снижение уровня ИФР-І к срокам 37-40 недель объясняется, по-видимому, снижением темпов роста плода в этот период гестации.
Проведенные исследования семейства сосудисто-эндотелиальных ФР, включающего СЭФР, ФРП и их рецептор СЭФР-Р1, показали, что при неосложненной беременности уровень СЭФР возрастает с увеличением срока гестации. К сроку 16-22 недели, что соответствует второй волне инвазии трофобласта и завершению формирования плаценты, его средние значения составили 21,7 ± 3,17 пг/мл. К концу второго триместра средние значения СЭФР составили 34,9 ± 3,61 пг/мл. На протяжении третьего триместра уровень СЭФР продолжал возрастать и составил в среднем 94,4 ±9,16 пг/мл. Ближе к доношенному сроку темпы нарастания снизились, и средний уровень СЭФР на сроке 37-40 недель составил 99,01 ± 8,73 (рис. 15)
Из представленных данных видно, что у женщин с неосложненной беременностью, отмечается повышение концентрации СЭФР по мере прогрессирования беременности. Данная динамика возрастания уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста обусловлена становлением и усиленным развитием ворсинчатого дерева плаценты, сосудистой системы матки, возрастанием объема крови, протекающего через матку в третьем триместре гестации, что позволяет адекватно обеспечить рост и развитие плода и гемодинамическую адаптацию организма женщины к беременности.
Уровень ФРП при физиологическом течении гестационного процесса характеризовался быстрым нарастанием концентрации к концу второго триместра и плавным снижением в третьем триместре. Как видно из диаграммы, представленной на рис.16, средний уровень ФРП в 16-22 недели составил 253 ± 24,7 пг/мл; в 23-29 недель приобрел свое максимальное значение (445,33±37,2 пг/мл) и в третьем триместре произошло плавное снижение уровня ФРП до 394 ± 32,5 пг/мл в 30-36 недель и 379 ± 25,4 в доношенном сроке, однако уровень его остался более высоким, чем во втором триместре.
ФРП гомологичен СЭФР на 53 % и действует исключительно через СЭФР-Р1. Рецептор сосудисто-эндотелиальных факторов роста (СЭФР-Р1) синтезируется в двух формах. Первая форма представляет собой тирозинкиназный рецептор, связанный с мембраной клетки, функцией которой является перенос ангиогенного сигнала. Вторая форма СЭФР-Р1 (sFlt-1) находится в свободном, растворимом состоянии и является ингибитором для СЭФР и ФРП. Именно растворимая форма СЭФР-Р1 была исследована в нашей работе. Динамика уровня СЭФР-Р1 на протяжении неосложненной беременности представлена на диаграмме (рис.17).
На диаграмме видно, что на протяжении неосложненной беременности уровень СЭФР-Р1 оставался относительно стабильным и составил в 16-22 недели 2,277 ±0,18 нг/мл, в 23-29 недель — 2,377 ± 0,21н/мл и в третьем триместре 2,241 ± 0,23нг/мл. Такая стабильность объясняется регуляторной функцией растворимого рецептора: изменение его концентрации, по-видимому, происходит в ответ на патологические процессы в фетоплацентарной системе.
Таким образом, исходя из результатов нашего исследования, можно отметить, что при неосложненной беременности с увеличением гестационного срока возрастает продукция семейства сосудисто-эндотелиальных ФР: наиболее интенсивный прирост показателей СЭФР наблюдается с 23 по 36 неделю, а ФРП - с 16 по 29 неделю беременности. Растворимый рецептор СЭФР-Р1 остается на относительно постоянном уровне весь период гестации.
У беременных с СЗРП отмечается нарушение продукции ИФР-І, а именно снижение уровня этого фактора роста на протяжении всего изученного периода гестации. Уже во втором триместре с 16 недель при последующем развитии СЗРП I степени средний уровень ИФР-І ниже, чем при неосложненной беременности в 1,36 раза (152,13 ± 14 нг/мл). Но к 23-29 неделям уровень ИФР-І повысился и составил при СЗРП I ст. - 285,5 ±16,1 нг/мл, что несколько выше, чем при неосложненной беременности. В третьем триместре показатели ИФР-І при СЗРП I степени составили до 390,2 ± 27,2 нг/мл, что несколько ниже, чем нормативные показатели, полученные при исследовании контрольной группы (рис. 18).
Неосложненая беременость 207 ± 24,06 274,33 ± 27,3 465 ± 37 439,5 ±35,11 - р 0,05 (при сравнении с нормальными значениями) При исследовании уровня ИФР-І в зависимости от формы СЗРП получены следующие результаты: на сроке гестации от 23 до 36 недель его средний уровень при асимметричной форме составил 333,44 ±1 бнг/мл, при симметричной - 325 ± 12,9 нг/мл, при смешанной форме - 244,86 ± 14,6нг/мл (рис. 21). Таким образом, наиболее выраженное нарушение продукции ИФР-І отмечено при симметричной и смешанной формах СЗРП. Полученные данные подтверждают положение, что эти формы СЗРП являются наиболее ранними и прогностически неблагоприятными.
Рис.21. Средний уровень ИФР (нг/мл) в зависимости от формы СЗРП.
Следует отметить, что при исследовании ИФР-І у беременных с гемодинамическими нарушениями в системе мать-плацента-плод, нами не выявлено взаимосвязи между уровнем ИФР-І и степенью тяжести нарушении кровотока при наличии СЗРП и при его отсутствии.
Таким образом, проведенные исследования показали, что у женщин с неосложненной беременностью, отмечается повышение концентрации ИФР-І на протяжении изученного периода гестации, достигая максимальных значений к началу третьего триместра. Ближе к доношенному сроку беременности средний уровень ИФР-І несколько снижается, однако его уровень остается более высоким, чем во втором триместре. Незначительное снижение уровня ИФР-І к срокам 37-40 нед. объясняется, по-видимому, снижением темпов роста плода в этот период гестации.
У пациенток, беременность которых осложнилась СЗРП, уже со второго триместра отмечено достоверное (р 0,05) снижение уровня ИФР-І, по сравнению с неосложненной беременностью (в 1,68 раз). Однако к концу второго триместра (23-29 недель) при СЗРП наблюдается компенсаторное повышение продукции ИФР-І в ответ на действие патологических факторов и его уровень достоверно не отличается от физиологических значений.
В начале третьего триместра (30-36 нед) средние значения ИФР-І отражают состояние фетоплацентарной системы в зависимости от степени выраженности СЗРП. При СЗРП I степени динамика ИФР-І в целом сходна с физиологической беременностью, что подтверждает сохранность компенсаторных возможностей. При прогрессировании плацентарной недостаточности и СЗРП II степени, в третьем триместре уровень ИФР-І несколько повышается, но его средние значения в 1,4 раза меньше, чем при физиологической беременности, что отражает недостаточность компенсаторных механизмов. У пациенток с СЗРП III степени имеют место наиболее выраженные изменения продукции ИФР-І: его уровень прогрессивно снижается, начиная с 29-30 недель гестации, а затем стабилизируется на значениях, более низких, чем во втором триместре (в 2,2 раза ниже, чем при физиологической беременности), что, по-видимому, отражает срыв компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы.
![Значение адаптационных изменений сердечно-сосудистой системы плода при синдроме задержки развития и гестозе для выбора акушерской тактики [Электронный ресурс]](/i/i/4242/206934.png "Значение адаптационных изменений сердечно-сосудистой системы плода при синдроме задержки развития и гестозе для выбора акушерской тактики [Электронный ресурс] Орехова Валентина Константиновна")
![Роль изменений активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода [Электронный ресурс]](/i/i/4395/197175.png "Роль изменений активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода [Электронный ресурс] Гагаева Юлия Владимировна")
