Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. РольВПЧ в развитии заболеваний шейки матки 14
1.2. Течение папилломавирусной инфекции 15
1.3. Кофакторы рака шейки матки 19
1.4. Эпидемиология папилломавирусной инфекции в России 25
1.5. Особенности папилломавирусной инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин
1.5.1. Эпидемиология и особенности течения ПВИ при ВИЧ-инфекции 27
1.5.2. Особенности ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки при ВИЧ-инфекции 33
1.5.3. Влияние ВААРТ на течение ПВИ и заболеваний шейки матки, ассоциированных
с ВПЧ 39
1.6. Эпидемия ВИЧ-инфекции в России и Санкт-Петербурге 44
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Материалы исследования 47
2.2. Методы обследования
2.2.1. Клинико-анамнестический метод 49
2.2.2. Общее физикальное и гинекологическое обследование 49
2.2.3. Лабораторные и инструментальные методы обследования
2.2.3.1. Диагностика ВИЧ-инфекции 51
2.2.3.2. Исследование иммунного статуса 52
2.2.3.3. Определение количества РНК ВИЧ в крови 52
2.2.3.4. Исследование на типы ВПЧ высокого онкогенного риска 53
2.2.3.5. Цитологическое исследование эпителия шейки матки 53
2.2.3.6. Кольпоскопическое исследование 54
2.2.3.7. Гистологическое исследование тканей шейки матки
2.2.4. Эпидемиологические методы 55
2.2.5. Методы оценки результатов и статистической обработки данных 55
Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика обследованных женщин
3.1. Клиническая характеристика эпидемии ВИЧ-инфекции у женщин в Санкт-Петербурге 57
3.2. Клиническая и социальная характеристика обследованных женщин
3.2.1. Социально-демографическая характеристика обследованных женщин с ВИЧ 60
3.2.2. Репродуктивный анамнез обследованных женщин 60
3.2.3. Методы контрацепции, используемые обследованными жещинами 62
3.2.4. Распространенность вирусных заболеваний и И11І1І1 у обследованных
женщин 63
3.3. Характеристика течения ВИЧ-инфекции у обследованных женщин 65
Глава 4. STRONG Результаты исследований: характеристика папилломавируснои
инфекции и заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека, у вич-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге STRONG 70
4.1. Типоспецифическая распространенность ВПЧ 70
4.1.1. Типоспецифическая распространенность ВПЧ в зависимости от инфицирования женщин ВИЧ 71
4.1.2. Зависимость частоты выявления ВПЧ от особенностей течения ВИЧ-инфекции 72
4.1.3. Течение папилломавирусной инфекции у женщин с ВИЧ 75
4.2. Заболевания шейки матки, ассоциированные с ВПЧ 79
4.2.1. Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, в зависимости от инфицирования женщин ВИЧ 79
4.2.2. Частота и структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ,
в зависимости от особенностей течения ВИЧ-инфекции 84
4.2.3. Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, в зависимости от
применения ВААРТ и длительности лечения 90
4.3. Факторы риска ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки, не связанные с ВИЧ-инфекцией 94
4.4. Результаты наблюдения за группой обследованных женщин с ВИЧ-инфекцией в динамике 98
4.5. Клинические примеры 101
Глава 5. Обсуждение результатов исследования 105
Выводы 117
Практические рекомендации 119
Список литературы
- Особенности папилломавирусной инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин
- Лабораторные и инструментальные методы обследования
- Социально-демографическая характеристика обследованных женщин с ВИЧ
- Типоспецифическая распространенность ВПЧ в зависимости от инфицирования женщин ВИЧ
Особенности папилломавирусной инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин
Уже более 150 лет назад было обращено внимание на взаимосвязь половой жизни с цервикальной неоплазией. Поиск этиологического фактора, передаваемого половым путем и инициирующего развитие цервикальной неоплазии, продолжался в течение многих лет. В 1970-х годах было предположено, а позднее доказано значение ВПЧ в развитии неоплазии половых органов. К настоящему времени выделено около 140 различных типов ВПЧ, из них около 40 типов могут инфицировать и вызывать заболевания половых органов.
В эпидемиологических исследованиях был оценен онкогенный потенциал различных типов ВПЧ и выделены вирусы высокого онкогенного риска, которые способны вызывать рак шейки матки (РШМ), вульвы, влагалища, пениса, прямой кишки, ротовой полости и глотки, и низкого онкогенного риска, которые ассоциированы с развитием аногенитальных кондилом и респираторного папилломатоза.
В 1985 - 1997 годах проведено 11 исследований в 9 странах мира, в которых методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выполнено тестирование на 33 типа ВПЧ среди 1918 женщин с раком шейки матки и 1928 женщин без атипии эпителия шейки матки. Результаты исследования были положены в основу эпидемиологической классификации, основанной на степени риска развития рака шейки матки в зависимости от инфицирования различными типами ВПЧ. Определены 15 типов ВПЧ как высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82). ВПЧ 26, 53 и 66 типов было предложено рассматривать как вероятно высокого онкогенного риска, так как они были обнаружены только у женщин с раком шейки матки и ни в одном случае контроля, но количество женщин с этими типами ВПЧ было от 1 до 3. 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и СР6108 типы ВПЧ были отнесены к категории низкого риска. 34, 57 и 83 не были обнаружены ни в одном из образцов и поэтому обозначены как типы ВПЧ неопределенного риска. Согласно филогенетической классификации ВПЧ из 33 протестированных типов вируса 16, 31, 33, 35, 52, 58 (принадлежащие группе А9), 18, 39, 45, 59, 68, 70 (группа А7), 26, 51, 82 (группа А5), а также 53, 56 и 66 (группа А6) отнесены к группе высокого онкогенного риска; типы 6, 11 и 44 (группа А10), 34 и 73 (группа АН), 40 и 43 (группа А8), 42 (группа А1), 61, 72, 81, 83, 84 и СР6108 (группа A3) и 57 (группа А4) были классифицированы как типы ВПЧ низкого риска. В филогенетической и эпидемиологической классификациях расхождение наблюдается только в отношении 70 типа ВПЧ, который был идентифицирован как высокого риска филогенетически, но как низкого риска по результатам эпидемиологического исследования, и 73 типа, который был классифицирован как низкого риска филогенетически, но как высокого риска эпидемиологически [67].
Распространенность ВПЧ в мире среди женщин без атипии эпителия шейки матки по результатам цитологического обследования (п=436 430) составляет 11,4% (от 9,7% в Европе до 21,3% в Африке) и становится тем выше, чем тяжелее поражения шейки матки, достигая практически 100% у женщин с раком [105, 114]. При объединении данных эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах мира, 16 и 18 типы ВПЧ были выявлены в 70,9% случаев инва-зивного рака шейки матки, у 51,1% женщин с плоскоклеточными интраэпители-альными поражениями высокой степени (HSIL) и у 24,3% женщин с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени (LSIL) [105]. Другими наиболее часто встречающимися типами ВПЧ у женщин с раком шейки матки в различных регионах мира являются 31, 33, 35, 45, 52, 58 [54, 105].
Папилломавирусная инфекция гениталий является одной из самых распространенных инфекций, передаваемых половым путем. Однако, в эпидемиологических исследованиях было показано, что в большинстве случаев инфицирования идентичные исходно выявленным типы вируса не обнаруживаются повторно с те 16 чением времени, на основании чего предположена возможность спонтанной элиминации ВПЧ [19, 36, 68, 145, 187].
В настоящее время изучается возможность развития латентного течения ПВИ, т.е. обратимого состояния непродуктивной инфекции с сохранением вируса в отдельных клетках [84, 136]. Основываясь на результатах исследования на животных, была предложена модель развития латентной ПВИ, согласно которой вирус сохраняется в стволовых клетках базального слоя эпителия с периодической реактивацией. Когда одна из инфицированных стволовых клеток начинает делиться, инфицированные дочерние клетки начинают процесс дифференцировки, продвигаясь от базального слоя эпителия к поверхностным слоям, вследствие чего возобновляется репликация ВПЧ и прохождение вирусом всего жизненного цикла, другие инфицированные дочерние клетки остаются в состоянии покоя в базальном слое эпителия как стволовые клетки, являясь резервуаром вируса и обеспечивая возможность латентного течения инфекции [136]. Учитывая непрерывный процесс деления и дифференцировки клеток эпителия, согласно модели развития латентной ПВИ с сохранением вируса в стволовых клетках базального слоя эпителия, предсказуемы периодически повторяющиеся эпизоды обнаружения ВПЧ в поверхностных слоях эпителия. Эпидемиологические исследования подтвердили этот прогноз [63, ПО, 122, 134]. В этих исследованиях женщины, у которых предполагали элиминацию вируса, были обследованы повторно для оценки вероятности рецидива ПВИ. Эпизоды повторного обнаружения первоначально диагностированных и не выявленных позднее типов ВПЧ продемонстрированы во всех когортах с различной частотой: от 3,4% среди женщин Бразилии 18 - 60 лет [ПО] до 19,4% среди женщин США 18 - 22 лет [63]. Авторы признают, что могут быть несколько альтернативных объяснений этих наблюдений, кроме скрытой вирусной реактивации. Во-первых, может иметь место повторное заражение тем же генотипом ВПЧ. Однако, в 2 из 3 исследований, которые оценивали эту вероятность, не было выявлено ассоциации рецидивов обнаружения первоначально диагностированных типов ВПЧ с информацией о новых половых партнерах [122, 134].
Лабораторные и инструментальные методы обследования
Лабораторные исследования включали серологическое исследование на ВИЧ-инфекцию методами иммуноферментного анализа (ИФА) и иммунного блоттинга (ИБ), исследование иммунного статуса с определением в крови CD4-лимфоцитов, количественное определение РНК ВИЧ в крови, серологическое исследование на сифилис, вирусные гепатиты В и С (определение HBs-антигена и IgG и М к вирусу гепатита С), определение в цервиковагинальном отделяемом ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов, Mycoplasma genitalium, CMamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, 12 типов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) ВПЧ высокого онкогенного риска методом ПНР, микроскопическое исследование цервиковагинального отделяемого с оценкой микробиоценоза и выявлением Trichomonas vaginalis, цитологическое исследование эндо- и эктоцервикса, гистологическое исследование тканей шейки матки.
Инструментальное исследование было представлено расширенной кольпо-скопией.
Обследование на ВИЧ-инфекцию методом ИФА проведено 305 ВИЧ-инфицированным женщинам и 90 женщинам контрольной группы. У 305 женщин с положительной реакцией ИФА диагноз ВИЧ-инфекции был подтвержден выявлением специфических антител к ВИЧ в реакциях ИБ.
Определение количества С04-лимфоцитов и количества копий РНК ВИЧ в крови проведено 305 ВИЧ-инфицированным женщинам.
Обследование на сифилис, вирусные гепатиты С и В проведено 305 ВИЧ-инфицированным женщинам и 90 женщинам контрольной группы.
Тестирование на ВПГ 1 и 2 типов, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae методом ПНР проведено 305 женщинам с ВИЧ-инфекцией. Тестирование на Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae методом ПНР проведено 90 женщинам контрольной группы. Микроскопическое исследование цервиковагинального отделяемого с оценкой микробиоценоза и выявлением Trichomonas vaginalis проведено 305 ВИЧ-инфицированным женщинам и 90 женщинам контрольной группы.
Проведено обследование на 12 типов ВПЧ высокого онкогенного риска методом ПЦР 305 женщин с ВИЧ-инфекцией и 90 женщин контрольной группы. При наблюдении в динамике обследование на ВПЧ повторно проведено 90 ВИЧ-инфицированным женщинам. Всего проведено 485 исследований.
Цитологическое исследование стандартных препаратов экто- и эндоцервик-са при первичном обследовании проведено 305 ВИЧ-инфицированным женщинам и 90 женщинам контрольной группы. При наблюдении в динамике проведено 325 цитологических исследований женщинам с ВИЧ-инфекцией. Всего проведено 720 исследований.
Гистологическое исследование тканей шейки матки выполнено 52 женщинам основной группы (29 - с HSIL, 12 - с LSIL и 11 - без атипии эпителия по данным цитологического исследования, но с аномальными кольпоскопическими картинами) и 15 женщинам контрольной группы (6-е HSIL, 3-е LSIL и 6 - без атипии эпителия по данным цитологического исследования, но с аномальными кольпоскопическими картинами). Всего проведено 67 исследований.
Кольпоскопическое обследование проведено 156 ВИЧ-инфицированным женщинам и 37 женщинам контрольной группы. Всего проведено 193 исследования.
Диагностику ВИЧ-инфекции у всех пациенток проводили с помощью обнаружения антигенов и антител к ВИЧ при исследовании крови методом иммуно-ферментного анализа с использованием тест-системы 4-го поколения, позволяющей выявлять не только антитела, но и антигены ВИЧ (ВИЧ Аг/Ат комбинированные тесты). В этих тест-системах в качестве иммуносорбента помимо антигенов ВИЧ используются антитела к белку ВИЧ р24. В ИФА проводится качественная оценка результатов, которая предполагает выдачу двух вариантов ответа - по 52
ложительный или отрицательный. При получении положительного результата в ИФА образцы крови для подтверждения специфичности результатов обнаружения антител исследованы методом иммунного блоттинга с использованием тест-систем «AXSYM HIV 1,2 AG/AT Combo» и «ARCHITECT HIV 1,2 AG/AT Combo» (исследования на автоматических анализаторах AXSYM и ARCHITECT фирмы Abbott, США), тест-систем Genscreen Ultra HIVAg/Ab («Bio-Rad», Франция) и «NEW LAV-BLOT» («Bio-Rad», Франция). Принцип метода иммунного блоттинга заключается в выявлении антител к индивидуальным белкам ВИЧ. Результаты, полученные в ИБ, интерпретировали как положительные, сомнительные и отрицательные. Для вывода о положительном результате требуется наличие антител по крайней мере к следующим антигенам: 2-м белкам env (gp 120 и gpl60, gp 120 и gp41, gpl60 и gp41) с возможным присутствием антител к другим белкам. У всех обследуемых заболевание было обусловлено ВИЧ 1-го типа.
Количество копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови (вирусную активность ВИЧ) определяли методом ПЦР с помощью тест-систем «Abbott Real Time HIV-1» на автоматическом ПЦР-анализаторе Abbott m2000 RealTime System («Abbott», CUIA). Применяемые тест-системы позволяли определять количество РНК ВИЧ от 40 копий в мл. 2.2.3.4. Исследование на типы ВПЧ высокого онкогенного риска
Выявление и типирование ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов) в клиническом материале проводили методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией с применением диагностических систем «АмплиСенс ВПЧ ВКР генотип-FL» («ИнтерЛабСервис», Россия) согласно инструкции производителя тест-систем. Метод основан на одновременной амплификации (мультиплекс-ПЦР) в одной пробирке участков ДНК трех типов ВПЧ и участка бета-глобинового гена, используемого в качестве эндогенного внутреннего контроля. ПНР-анализ на наличие ДНК двенадцати типов ВПЧ проводится в четырех пробирках. Каждый тип регистрируется по своему каналу флуоресценции, что позволяет не только выявлять, но и определять генотип обнаруженного вируса папилломы человека высокого риска. ДНК-мишень, выбранная в качестве внутреннего контроля, является участком генома человека и должна всегда присутствовать в образце (цервикальный соскоб) в достаточном количестве, эквивалентном количеству клеток в мазке (10 - 10 геномов). Таким образом, эндогенный внутренний контроль позволяет оценивать адекватность получения материала и его хранения.
Социально-демографическая характеристика обследованных женщин с ВИЧ
Получены данные о достоверном (р 0,001) увеличении частоты выявления CINII, CINIII и рака шейки матки при переходе от группы ВИЧ+/ВПЧ- сначала к группе ВИЧ-/ВПЧ+, а затем к ВИЧ+/ВПЧ+. Коэффициент ранговой корреляции имеет достоверное значение: Rg=+0,69 (р 0,001). При этом риск CIN II, CIN III и рака шейки матки при переходе от группы ВИЧ+/ВПЧ- к группе ВИЧ-/ВПЧ+ значителен (OR=31,l), а при переходе от группы ВИЧ-/ВПЧ+ к ВИЧ+/ВПЧ+ - заметно ниже (OR=2,5). Это согласуется с мировыми данными о том, что ВПЧ является наиболее значимым фактором риска развития CIN и рака шейки матки, а ВИЧ-инфекция при наличии ВПЧ является дополнительным фактором риска развития заболеваний шейки матки, ассоциированных с ПВИ.
Среди женщин с коинфекцией ВИЧ и ВПЧ (п=221) были оценены потенциальные факторы риска развития ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки, связанные с особенностями течения ВИЧ-инфекции. В зависимости от выраженности иммуносупрессии женщины основной группы были разделены на 3 подгруппы: с количеством С04-лимфоцитов до 200 кл/мкл (п=28), от 200 до 349 кл/мкл (п=71) и 350 кл/мкл и более (п=122). В каждой из подгрупп мы оценили структуру заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ (таблица 15). абсолютное количество % абсолютное количество % абсолютное количество % Без гистологическиподтвержденнойВПЧ-ассоциированнойпатологии 14 50,0 58 81,7 104 85,2 CIN I, койлоцитоз 2 7Д 3 4,2 8 6,6
CIN II, CIN III, ин-вазивный РИТМ 12 42,9 10 14,1 10 о о Примечание: р 0,001 по сравнению с показателями группы с СБ4-лимфоцитами ме нее 200 кл/мкл; р 0,01 по сравнению с показателями группы с СВ4-лимфоцитами менее 200 кл/мкл.
У ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ высокого онкогенного риска CIN и инвазивный рак шейки матки мы выявляли достоверно чаще с прогрессированием иммуносупрессии: 14,8, 18,3 и 50,0% у женщин с количеством С04-лимфоцитов 350 кл/мкл и выше, 200 - 349 и менее 200 кл/мкл, соответственно. Обратная зависимость частоты выявления заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, от количества С04-лимфоцитов, определяющего выраженность иммуносупрессии, является достоверной (Rg=-0,42, р 0,01).
При оценке зависимости структуры заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ от выраженности иммунодефицита не получено значимых отличий в частоте CIN I и койлоцитоза, тогда как более тяжелая пато 86 логия шейки матки выявляется достоверно чаще при прогрессировании иммунодефицита: 8,2, 14,1 и 42,9% при количестве CD-лимфоцитов от 350, 200 - 349 и менее 200 кл/мкл, соответственно (Rg=-0,60, р 0,001). У ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ высокого онкогенного риска иммуносупрессия со снижением С04-лимфоцитов от 200 до 349 кл/мкл ассоциирована с увеличением риска CIN II, CINIII и инвазивного рака шейки матки в 2 раза (OR=2,0), иммуносупрессия со снижением С04-лимфоцитов менее 200 кл/мкл - в 11 раз (OR=l 1,5) в сравнении с теми, у кого количество С04-лимфоцитов составляет 350 кл/мкл и выше.
Помимо выраженности иммунодефицита у женщин основной группы мы оценили влияние длительности иммуносупрессии на частоту ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки. Продолжительность иммуносупрессии возможно было оценить у 74,7% (165 из 221) обследованных ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ. Из анализа были исключены женщины, у которых оценить длительность иммуносупрессии не представлялось возможным; это женщины, у которых выраженная иммуносупрессия была отмечена уже при первом после подтверждения ВИЧ-инфекции обследовании, и женщины крайне нерегулярно посещающие и обследованные в Центре СПИД. Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, была оценена в 2 группах женщин, отличающихся по длительности иммуносупрессии: первая - без эпизодов снижения С04-лимфоцитов 350 кл/мкл или с длительностью указанной иммуносупрессии 12 месяцев и менее в течение их наблюдения в Центре СПИД, вторая - с длительностью снижения С04-лимфоцитов 350 кл/мкл более 12 месяцев (таблица 16). С увеличением длительности иммуносупрессии у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ CIN и инвазивный рак шейки матки выявлялись достоверно чаще - 32,7 и 13,3% у женщин с продолжительностью сохранения С04-лимфоцитов 350 кл/мкл более 1 года и женщин с меньшей длительностью или отсутствием указанной иммуносупрессии, соответственно. При этом частота выявления CIN I значимо не отличалась, a CIN II, CIN III и инвазивный рак шейки матки с увеличением длительности иммуносупрессии выявлялись в 4 раза чаще. Таблица 16 - Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВИЧ высокого онкогенного риска, у ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от длительности иммуносупрессии
Характеристика тканей шейки матки ВИЧ-инфицированные женщины с ВИЧ высокого онкогенного риска, п=165
В зависимости от клинических проявлений ВИЧ-инфекции женщины основной группы были разделены на 2 подгруппы: первая - женщины с субклинической или третьей стадией заболевания, вторая - женщины с прогрессированием ВИЧ-инфекции (4А, 4Б, 4В стадии), в обеих подгруппах мы оценили частоту и структуру заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВИЧ (таблица 18).
У ВИЧ-позитивных женщин с ПВИ частота поражений шейки матки, ассоциированных с ВИЧ, увеличивается при прогрессировании ВИЧ-инфекции и составляет 14,3% у женщин с 3 стадией и 23,6% у женщин с 4А, 4Б, 4В стадиями заболевания; при этом частота CIN I значимо не отличалась, a CIN II, CIN III и инвазивный рак шейки матки выявлялись более чем в 2 раза чаще при прогрессировании ВИЧ-инфекции, чем при субклинической стадии заболевания. Выявление заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВИЧ, в зависимости от длительности ВИЧ-инфекции было оценено среди женщин основной группы с продолжительностью заболевания после подтверждения диагноза методом ИБ до 5 лет и 5 лет и более (таблица 19).
Выявление CIN и инвазивного рака шейки матки у женщин с коинфекцией ВИЧ и ВИЧ мы наблюдали достоверно чаще с увеличением длительности ВИЧ-инфицирования. Отличий в выявлении CIN І в зависимости от продолжительности ВИЧ-инфекции выявлено не было, тогда как более тяжелые поражения шейки матки мы обнаруживали в 2 раза чаще среди ВИЧ-инфицированных в течение 5 лет и более в сравнении с женщинами с меньшим стажем заболевания. 4.2.3. Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, в зависимости от применения ВААРТ и длительности лечения
Среди ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ (п=221) проведение ВААРТ без учета продолжительности лечения не было ассоциировано с изменением частоты выявления CIN и инвазивного рака шейки матки: среди получающих ВААРТ женщин доля пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки составила 18,5% (15 из 81), среди не получаюших лечение ВИЧ-инфекции, -21,4%(30из140)(р 0,05).
В основной группе мы отдельно оценили зависимость выявления CIN II, CINIII и инвазивного РШМ от проведения лечения ВИЧ-инфекции независимо от его продолжительности. Значимых отличий в выявлении указанных заболеваний шейки матки в зависимости от применения ВААРТ получено не было: CINII, CIN III и инвазивный РШМ выявлены у 12,3% (10 из 81) женщин, получающих ВААРТ, и у 15,7% (22 из 140) женщин, не получающих лечение ВИЧ-инфекции (р 0,05).
Продолжительность применения ВААРТ женщинами основной группы варьировала от 7 дней до 8 лет. Некоторые женщины получали ВААРТ короткий период времени, недостаточный для улучшения иммунологических показателей, поэтому мы провели оценку частоты и структуры ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки с учетом длительности лечения ВИЧ-инфекции. Для этого среди женщин основной группы мы выделили две подгруппы: первая - с длительностью лечения ВИЧ-инфекции в течение одного года и более, вторая - с длительностью проведения ВААРТ менее одного года или без применения ВААРТ. В каждой из двух подгрупп мы оценили частоту и структуру ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки (таблица 20).
Типоспецифическая распространенность ВПЧ в зависимости от инфицирования женщин ВИЧ
В настоящее время основным компонентом лечения больных ВИЧ-инфекцией является ВААРТ - это одновременное применение трех или четырех препаратов, воздействующих на различные стадии репликации ВИЧ в организме человека. Одновременное назначение нескольких препаратов различных групп, действующих на разные звенья жизненного цикла ВИЧ, значительно снижают жизнеспособность вируса; проведение ВААРТ дает возможность подавить репликацию ВИЧ до неопределяемого уровня РНК ВИЧ. Антиретровирусная терапия прошла путь от появления первого препарата - зидовудина, который с 1987 года стали использовать в виде монотерапии, а с 1992 года зидовудин использовался в сочетании с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в виде двойной терапии, до разработки ВААРТ, применяемой для лечения ВИЧ-инфекции с 1996 года. Главной целью ВААРТ является предотвращение клинического прогрессирования заболевания, увеличение продолжительности и сохранение качества жизни; средствами достижения этой цели является снижение количества РНК ВИЧ до неопределяемого уровня на возможно более длительный срок, что позволяет создать условия для сохранения и восстановления функций иммунной системы для профилактики опортунистических инфекций и СПИД-ассоциированных онкологических заболеваний.
Оценены преимущества применения ВААРТ в снижении заболеваемости некоторыми связанными с ВИЧ злокачественными новообразованиями, в том числе саркомой Капоши и неходжкинской лимфомой. Вопрос о влиянии ВААРТ на заболеваемость раком шейки матки остается неопределенным: в то время как данные реестров показали отсутствие снижения заболеваемости раком шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин в период использования ВААРТ [168], в клинических исследованиях получены противоречивые данные в отношении влияния ВААРТ на течение ПВИ и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.
В нашем исследовании несмотря на зависимость частоты выявления ВПЧ высокого онкогенного риска от выраженности иммуносупрессии и прогрессирования ВИЧ-инфекции, у обследованных женщин не получено данных о влиянии ВААРТ на частоту инфицирования ВПЧ: типы ВПЧ высокого онкогенного риска обнаружены у 77,1% женщин, получающих ВААРТ, и у 70,0% женщин без лечения ВИЧ-инфекции. Также не выявлено зависимости результатов повторного тестирования на ВПЧ течение периода наблюдения от факта применения ВААРТ. В зарубежных исследованиях получены противоречивые данные в отношении влияния ВААРТ на течение ПВИ: в некоторых исследованиях не было выявлено зависимости распространенности ВПЧ [185] и частоты повторного выявления вируса [41, 108] от применения ВААРТ, в других - применение ВААРТ ассоциировано с увеличением частоты элиминации ВПЧ у женщин с SIL, но не у женщин с ASCIIS и без атипии эпителия [185], есть данные, что применение ВААРТ повышает вероятность элиминации типов ВПЧ высокого онкогенного риска, кроме 16 и 18 [70]. Возможно, оценивать эффект применения ВААРТ на течение ПВИ целесообразно с учетом длительности проведения лечения, поскольку антиретровирус-ные препараты не обладают прямым противовирусным эффектом в отношении ВПЧ, а способствуют его элиминации опосредованно, путем постепенного улучшения иммунного статуса. В нашем исследовании применение ВААРТ в течение 1 года и более не было связано со снижением частоты выявления ВПЧ. Однако, есть данные, что большая длительность применения ВААРТ (24 месяца и более) ассоциирована с уменьшением частоты обнаружения ВПЧ высокого онкогенного риска [180]. Противоречивые данные о влиянии применения ВААРТ на показатели распространенности ВПЧ свидетельствуют о необходимости продолжения исследований в области инфицирования ВПЧ, реактивации латентной ПВИ, развития персистенции ВПЧ или его элиминации и влияния ВААРТ на эти процессы.
Полученные нами данные о зависимости выявления ВПЧ и заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, от выраженности и длительности иммуносупрессии, количества РНК ВИЧ в крови и прогресси-рования ВИЧ-инфекции позволили предположить значимость ВААРТ в снижении частоты CIN и рака шейки матки. Все выявленные связанные с ВИЧ-инфекцией факторы риска развития дисплазий и рака шейки матки купируются при применении ВААРТ достаточное количество времени. Это объясняет полученные нами данные об отсутствии значимого влияния применения ВААРТ на частоту CIN и рака шейки матки у женщин с ВИЧ и ВИЧ при проведении оценки без учета длительности лечения ВИЧ-инфекции. Тогда как у женщин, получающих ВААРТ в течение одного года и более, ВПЧ-ассоциированные поражения шейки матки мы диагностировали реже, чем у женщин без ВААРТ или с продолжительностью лечения менее 1 года - 10,5 и 23,8%, соответственно. По нашим данным выявление CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ также зависит от длительности проведения ВААРТ - частота этих заболеваний в 3 раза ниже у женщин, получающих ВААРТ более одного года, в сравнении с теми, кто не получал лечение или получал его меньшее количество времени.
Ранее в исследованиях были получены противоречивые данные о влиянии ВААРТ на частоту ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин: в исследовании, проведенном в Эфиопии, применение ВААРТ при средней продолжительности лечения 36 месяцев было ассоциировано со снижением частоты выявления SIL в сравнении с женщинами, не получающими лечение ВИЧ-инфекции [81], тогда как в ЮАР частота SIL значимо не отличалась в группах женщин без ВААРТ и получающих лечение ВИЧ-инфекции [91]. В исследованиях, оценивающих влияние ВААРТ на частоту и время развития SIL, прогрессирование и обратное развитие плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки, т.е. показатели, влияющие на общую распространенность ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки, также получены противоречивые результаты [41, 64, 70, 85, 91, 92, 93, 94, 108, 123, 127, 133, 159, 162, 184, 185].
Таким образом, данные проведенных исследований являются противоречивыми, что, возможно, связано с отличиями в продолжительности и эффективности ВААРТ, отличиями в характеристиках групп участниц в различных исследованиях (разные иммунологические и вирусологические характеристики, продолжительность ВИЧ-инфекции, инфицирование ВПЧ). Кроме того, некоторые из проведенных исследований имели небольшие размеры выборки. Это требует продолжения изучения влияния ВААРТ на течение папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней заболеваний шейки матки.
В нашем исследовании не получено данных о влиянии никотиновой зависимости, возраста начала половой жизни, применяемых методов контрацепции, наличия ШИШ на частоту выявления плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки среди обследованных ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ. В исследованиях в общей популяции было показано, что никотиновая зависимость [48, 175], ранний возраст начала половой жизни [57, 191], прием гормональных контрацептивов более 5 лет [65], наличие некоторых из ШИШ [55, 71, 173] являются значимыми кофакторами ВПЧ или независимыми факторами риска развития дисплазий и рака шейки матки. В ряде исследований среди женщин с ВИЧ-инфекцией также показано, что прием гормональных контрацептивов [111], возраст начала половой жизни [123], никотиновая зависимость [73, 132], ИППП в настоящее время или в анамнезе [81] являются факторами риска развития SIL и рака шейки матки. Тогда как в других исследованиях не выявлено значимого влияния никотиновой зависимости [162, 150], ИППП в настоящее время или в анамнезе [150, 181], возраста начала половой жизни [42], текущего использования оральных контрацептивов [8] и приема гормональных контрацептивов более 1 года [150] на частоту развития SIL и рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин.
Возможно, полученные нами данные об отсутствии влияния никотиновой зависимости, возраста начала половой жизни, применяемых методов контрацепции, наличия ИППП на частоту выявления SIL и рака шейки матки связаны с тем, что при оценке значимости указанных факторов величина выборки женщин не позволяла скорректировать группы сравнения по характеристикам течения ВИЧ-инфекции, таким как выраженность иммуносупрессии, величина вирусемии ВИЧ, прогрессирование заболевания, применение ВААРТ, которые, как мы определили, являются значимыми факторами риска развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.
В РФ больные ВИЧ-инфекцией получили доступ к ВААРТ только с 2006 года, и в последние годы регистрируется увеличение числа пациентов с поздними стадиями заболевания и выраженной иммуносупрессией. Согласно полученным нами данным среди наблюдающихся в Центре СПИД Санкт-Петербурга ВИЧ-инфицированных женщин количество пациенток с 4А, 4Б, 4В, 5 стадиями ВИЧ-инфекции увеличилось с 32,0% в 2007 до 52,6% в 2013 году. С увеличением количества женщин с прогрессированием ВИЧ-инфекции и выраженной иммуносу-прессией следует ожидать и увеличение частоты ВПЧ-ассоциированных заболеваний, в том числе рака шейки матки, в когорте ВИЧ-позитивных женщин Санкт-Петербурга. Таким образом, ВИЧ-инфицированные женщины особенно нуждаются в регулярном наблюдении и адекватном обследовании с целью своевременной диагностики и лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.
