Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние вопроса патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека (обзор литературы) 11
1.1. Эпидемиологические аспекты заболеваемости раком шейки матки... 11
1.2. Современное представление о папилломавирусной инфекции гениталий и её роль в развитии рака шейки матки 13
1.3. Факторы риска в развитии дисплазии и рака шейки матки 17
1.4. Проблемы и перспективы скрининговых программ 22
1.5. Современные подходы к лечению патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека 34
Результаты собственных исследований
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Материалы исследования. Объём клинических наблюдений 40
2.2. Методы исследования 48
Глава 3. Структура и динамика заболеваемости впч- ассоциированной патологии шейки матки (дисплазия и рак) на территории омской области за 10 лет. характеристика и эффективность цитологического скрининга 60
3.1. Структура и динамика заболеваемости ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки 60
3.2. Характеристика и эффективность действующего цитологического скрининга на территории Омской области 69
Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика обследуемых групп женщин 79
4.1. Анализ данных анамнеза с учетом полового поведения и результаты общего и гинекологического обследования 79
4.2. Характеристика микробиоценоза влагалища и результаты обследования на инфекции, передающиеся половым путём 92
4.3. Данные кольпоскопического метода обследования женщин 100
4.4. Данные морфологического метода обследования женщин 108
Глава 5. Роль цитологического исследования и впч - тестирования в диагностике впч - ассоциированной патологии шейки матки 115
5.1.Определение факторов влияющих
на эффективность цитологического скрининга 115
5.2. Определение значимости цитологического исследования качественной и количественной диагностики ВПЧ онкогенных
типов в динамике развития дисплазии 124
Глава 6. Результаты проведения терапии у пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека 129
6.1. Оценка клинической и медико - экономической эффективности лечебно-диагностического алгоритма ведения пациенток
с ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки 129
Глава 7. Алгоритм врачебных действий и его апробация при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека 145
Обсуждение полученных результатов 150
Выводы 160
Практические рекомендации 162
Литература .-... 164
- Современное представление о папилломавирусной инфекции гениталий и её роль в развитии рака шейки матки
- Методы исследования
- Характеристика и эффективность действующего цитологического скрининга на территории Омской области
- Данные морфологического метода обследования женщин
Введение к работе
Актуальность проблемы. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из наиболее распространенных инфекций, передающихся половым путем, которая встречается у большей части сексуально активного населения планеты (Молочков В.А. и др, 2005, Аполихина И. А., 2007, Lacey C.J., 2000, Man-hart L.E. et al., 2006, Troltier H., 2009). По современным представлениям, вирус папилломы человека (ВПЧ) рассматривается как этиологический фактор в развитии дисплазии шейки матки, а длительная персистенция ВПЧ, способствует возникновению рецидивов и/или злокачественной трансформации поражений (Роговская СИ., 2005, Шипицына Е. В. и др., 2004, Кузнецова Ю.И. и др., 2006, zur Hausen Н., 2000, Moberg M.et al., 2005, Thomas M. et al., 2008, Georgieva S., 2009). Рак шейки матки занимает 2-ое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин и сегодня рассматривается, как патология шейки матки, ассоциированная с вирусом папилломы человека (Роговская СИ., 2005, Козаченко В.П., 2003, Трушина О. И., Новикова Е. Г., 2005). В целом, в большинстве стран заболеваемость раком шейки матки не имеет тенденции к снижению, в России она остается выше, чем в развитых странах, а максимальное число заболевших в Сибири и на Дальнем Востоке (В.Н. Прилепская, 2007, De Vuyst Н. et al.,2009).
Развитие рака шейки матки не является молниеносным процессом: по данным ВОЗ, переход дисплазии в рак in situ длится в среднем 3-8 лет, ещё 10 -15 лет проходит до развития микроинвазивного рака и столько же до перехода в распространенную форму. Таким образом, врач располагает достаточным временем для выявления начальных форм заболевания. (Новикова Е.Г., 2003, Прилепская В.Н. и др., 2007, Insinga R.P., 2009, Jin L. et al., 2009). Максимум заражения ВПЧ - инфекцией приходится на возраст 18 — 25 лет и снижается после 30 лет, когда существенно возрастает частота дисплазии и рака шейки матки, пик которой приходится на 45 лет (Молочков В.А. и др., 2005, Прилепская В. Н. и др., 2007).
Несмотря на то, что среди всех злокачественных новообразований рак шейки матки является заболеванием, по отношению к которому профилактические мероприятия оказались наиболее успешными, он по-прежнему является важной медицинской и социальной проблемой. (Манухин И.Б., Минкина Г.Н., 2006)
Дискуссионным остаётся информативность скрининговых методов диагностики дисплазии и рака шейки матки, среди которых ведущим считается цитологический, который при правильном заборе материала, позволяет выявить опухолевые изменения в 94,5% случаев. (Szafinska-Dolata A. et al., 2009). Необходимость внедрения методов определения ДНК ВПЧ находится в стадии активного обсуждения. (Кондриков Н. И., 2008, Give С. et al., 2004, Sancarana-rayanan R. et al., 2005, Petry U. A, 2006, Bekkers R. et al. 2006, Cox J.T., 2009, Yoon J.H. et al., 2009)
Включение в алгоритм лечения ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, в частности дисплазии, в необходимых случаях, хирургического лечения не вызывает сомнения, но поднимаются вопросы о целесообразности назначе-
ния иммуномодулирующих препаратов (Назарова Е. Л., Йовдий А. В., 2008, Прилепская В. Н. и др., 2009, Syed Т.А., 1998, Spitzer М., 2007). Учитывая высокий процент инфицированности ВПЧ в общей популяции, подобный подход представляется слишком дорогостоящим. Тем более что до 80-90% случаев инфицирования ВПЧ заканчиваются спонтанным выздоровлением (Молочков В.А. и др., 2005, Insinga R.P.,2009).
Принимая во внимание чрезвычайную актуальность проблемы, усовершенствование существующих скрининговых программ с целью повышения их эффективности и использование менее затратных способов лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека, открывает новые возможности для профилактики онкологической патологий шейки матки, что является основой для снижения частоты этого заболевания в целом и дает новые перспективы в сохранении здоровья женщины.
Цель исследования. Улучшить результаты диагностики и лечения ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки путем усовершенствования скрининговых исследований и алгоритма врачебных действий.
Задачи исследования
-
Оценить динамику и структуру заболеваемости ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки (дисплазия и рак шейки матки) на территории Омской области за 10 лет. Оценить эффективность действующего цитологического скрининга рака шейки матки.
-
Провести клинико-микробиологические и морфологические параллели при ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки.
3. Определить факторы, влияющие на эффективность цитологического
скрининга и значимость качественной и количественной диагностики
ВПЧ в прогнозировании развития рака шейки матки.
-
Сравнить эффективность лечения ВПЧ-ассоциированной патологии с использованием и без применения местного иммуномодулирующего препарата.
-
Предложить усовершенствованный диагностический алгоритм и врачебную тактику для ранней диагностики и профилактики ВПЧ-ассорциированной патологии шейки матки и оценить его медико-экономическую эффективность.
Научная новизна работы
Проведён анализ статистических данных касающихся структуры и динамики заболеваемости раком шейки матки на территории Омской области за 1996-2006гг. Впервые в регионе оценена эффективность цитологического скрининга в сопоставлении с заболеваемостью раком шейки матки за аналогичный период времени.
В сравнительном аспекте определена диагностическая ценность цитологического исследования, качественной и количественной диагностики ВПЧ высо-коонкогенных типов в диагностике и прогнозе развития дисплазии и рака шейки матки.
На основании полученных результатов разработан и предложен оптимальный скрининговый алгоритм и врачебная тактика при ВПЧ- ассоциированной патологии шейки матки.
Практическая значимость результатов исследования
Усовершенствована методика забора материала при скрининговом цитологическом исследовании для выявления дисплазии и рака шейки матки путём использования комбинации инструментов (цито-браш и цервикс-браш) в зависимости от возраста и локализации изменённого участка эпителия шейки матки.
Показана необходимость комплексного обследования ВПЧ-позитивных женщин, включающего обследование на инфекции, передающиеся половым путем (ИППП) и дисбиоз влагалища.
Предложен алгоритм врачебных действий при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, основанный на дифференцированном подходе к проведению ВПЧ-тестирования и позволяющий избежать необоснованного использования иммуномодуляторов с позиции возможной элиминации ВПЧ и регрессии как клинических, так и субклинических форм па-пилломавирусной инфекции.
Современное представление о папилломавирусной инфекции гениталий и её роль в развитии рака шейки матки
Цитологический метод является одним из основных в диагностике предопухолевых и злокачественных процессов женских половых органов. Основными достоинствами цитологического метода- являются безболезненность и безопасность получения материала, возможность исследования патологического очага в динамике как до, так и после лечения, возможность диагностики злокачественного процесса в самой начальной стадии, а также небольшие финансовые затраты [33]. Цитологическое исследование дает возможность оценить структуру и клеточный уровень повреждения тканей, попавших в мазок-отпечаток. Основной целью цитологического исследования является выявление морфологических особенностей клеток, характеризующих конкретный процесс. По составу клеточных элементов цитологического препарата проводят дифференциальную диагностику злокачественных и доброкачественных процессов. Учитываются клеточные, структурные и функциональные признаки злокачественного перерождения клеток [25, 108]. Важно отметить то, что эффективность метода в значительной степени зависит от того, насколько правильно взят клеточный материал и приготовлены мазки. Материал для цитологической диагностики получают различными способами: аспирацией и соскобом содержимого заднего сво ца. влагалища канала шейки матки или получением мазка-отпечатка. У женщіагн: со здоровой шейкой матки материал получают с трех участков: с экзоцервикс:а.э с участка на границе многослойного плоского и цилиндрического эпителием и из нижней трети эндоцервикса. Содержимое получают путем легкого соско 5а и наносят на предметное стекло [61]. Для получения материала имеется: целый ряд различных инструментов: шпатели (металлические и дерев5Щцые), ватные тампоны, кусочки паралона, желобоватый зонд, ложечка Фолькіугана — у данных приспособлений имеется ряд недостатков: материал часто оказывается неполноценным, а зачастую и неинформативным [33]. Некоторыми авторами выявлена зависимость качества мазков от характера используемые инструментов В большинстве развитых стран техника забора Пап - іч азков строго регламентирована. Лучшим методом сбора клеток признано использование комбинации шпателя Эйра и эндоцервикальной щетки типа Cyto-brush Cervix-brush. Кроме того, такая комбинация может способ сггвовать более эффективному выявлению атипического эпителия [108].
Существует много способов окраски мазков. В клинической практике наиболее часто используются методы окраски мазков по Романовскому (в модификации Лейшмана, Май - Грюнвальда, Гимзы, Паппенгейма, гематоксилином и эозином), которые допускают сухую фиксацию мазков (высушивание на воздухе). Считается, что чувствительность модифицированных методов ниже [33, 98].
Для получения адекватного результата мазок должен быть быстро обработан специальным составом воизбежании высыхания клеток, поскольку их структура может необратимо деформироваться и трактовка такого материала будет неправильной. Используется несколько фиксирующих смесей, нередко с этой целью применяется смесь Никифорова - 95% спирт и эфир. Наиболее классическим и распространенным во всем мире является метод окраски цервикального мазка по Папаниколау (Пап-тест (Pap-smear test)). При изучении препаратов, окрашенных этим методом, наиболее точно определен специфический комплекс признаков, характеризующих ядро и цитоплазму клеток. Наиболее специфичным морфологическим признаком ПВИ считается койлоцитоз, который характерен для продуктивной фазы жизнедеятельности ВПЧ. Считается, что при прогрессировании CIN выраженность койлоцитарной атипии уменшается и появляются признаки озлокачествления: изменение ядерно-цитоплазматического отношения в сторону увеличения ядра; появление плеоморфизма; анаплазии клеточных элементов; появление незрелых эпителиоцитов и т.д. Другими словами, появляется дискариоз [106, 158]. Результат цитологического исследования мазков — отпечатков может быть представлен цитологом ввиде описания клеточного состава. Трактовка цитологических мазков в настоящее время затруднена для практического врача ввиду путаницы в терминологии, поскольку в мировой практике одновременно используются несколько классификаций.
При оценке результатов цитологического исследования долгое время пользовались классификацией Папаниколау. С целью единого понимания цитологами и клиницистами Национального института по изучению рака (США) разработана цитологическая классификация различных поражений шейки матки (система Bethesda 1988 г., пересмотрена в 1991г.). Согласно этой классификации, изменения шейки матки, связанные с дисплазией различных степеней тяжести и преинвазивной карциномой, предлагается обозначать термином «плоскоклеточные интаэпителиальные поражения» (squamous intraepithelial lesions — SIL) низкой и высокой степени. Причем низкая SIL (LSIL). соответствует легкой дисплазии, высокая SIL (HSIL) включает умеренную и тяжелую дисплазии, а также принвазивную карциному. Основанием для выделения низких и высоких плоскоклеточных интраэпителиальных поражений послужили результаты клинико-морфологического и вирусологического изучения патологии шейки матки.
Методы исследования
Основные клинические исследования (ретроспективные и проспективные) проводились в соответствии с принципами доказательной медицины [127]. Ретроспективные исследования проводились на базе ГУЗОО «Областной онкологический диспансер» (главный врач Н. В. Румянцев).
Ретроспективно проводилось изучение нормативных документов, изучение и анализ статистических данных отчетных материалов ГУЗОО территориальных показателей по заболеваемости раком шейки матки за 10 лет (с 1996 года по 2006 год). Было проведено исследование по общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в Омской области по 20 основным нозологическим локализациям опухоли. Обращалось внимание, на структуру и динамику заболеваемости, запущенности, смертности, летальности от рака шейки матки на территории Омской области.
Проведён анализ эффективности действующего цитологического скрининга по данным заболеваемости раком шейки матки за период с 1996 по 2006 гг. Анализ проводился на базе централизованной цитологической лаборатории ГУЗОО «Областной онкологический диспансер». Забор материала на онкоцитологию осуществлялся акушерками смотровых.кабинетов и врачами акушерами-гинекологами. Для забора материала чаще всего использовались поролоновые кубики разового пользования, реже использовались Браш-щетки и шпателя Эйра. Окраска мазков производилась гематоксилином и эозином. Для оценки, результатов использовалась цитологическая классификация опухолей и неопухолевых поражений шейки матки ВОЗ (1973).
Проспективное исследование выполнялось в клиническом отделе Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии (заведующая центром, профессор Т.И. Долгих), на базе БУЗОО «Клинический медико-хирургический центр Министерства Здравоохранения Омской области (главный врач В. Г. Бережной.) и в кабинете по специализированному приёму по патологии шейки матки МУЗ «Женская консультация № 1» (главный врач Л.И. Цыганкова). Отбор больных производился из числа пациенток, с различной гинекологической патологией в период с 2006 по 2009 гг. В соответствии с поставленными задачами и целью данного исследования в результате целенаправленного отбора под наблюдение было отобрано 141 женщина с патологическими процессами шейки матки. Они включены в дальнейшее проспективное, сравнительное пролонгированное исследование. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Критерии включения: возраст больных от 17 до 60 лет, наличие SIL по данным цитологического исследования, наличие CIN по данным гистологического исследования, ВПЧ высокоонкогенного риска по данным молекулярно-биологического исследования, предоставление письменного информированного согласия пациентки на обследование и лечение.
Критерии исключения: беременность, наличие заболеваний, а также приём препаратов, влияющих на течение основного заболевания, рак шейки матки, отказ от участия в предлагаемом обследовании.
Реализация работы осуществлялась в три этапа. На первом этапе производился отбор пациенток в соответствии с критериями включения и исключения, обратившихся за врачебной помощью с жалобами, характерными для инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов, с целью профилактического осмотра, для подбора гормональной контрацепции, по причине случайной половой связи, обследования на предмет бесплодия, наличием инфекций, передаваемых половым путем у полового партнера. Были отобраны 141 пациентки, которые и находились в последующем под наблюдением. Ретроспективное исследование: формирование ретроспективной когорты дія оценки ранее существующего аторитна диагностики ЦЕЛЬ
Схема этапов работы, отражающая дизайн исследования. Комплексное обследование включало детальную клиническую оценку анамнестических данных и специальные методы исследования. Анализировались данные кольпоскопического и морфологического исследований.
Вторым этапом исследования определялись факторы, влияющие на эффективность цитологического скрининга и оценка ВПЧ-тестирования. Определялась чувствительность, специфичность и прогностическая ценность в отношении CIN используемых методик. Всем пациенткам при проведении цитологического исследования забор материала производился дважды с интервалом в две недели акушеркой и хорошо обученным специалистом, заинтересованным в получении достоверного результата. Применялись поролоновые кубики, цито-браши и цервикс-браши. Окраска мазков производилась гематоксилин - эозином и по Папаниколау. Оценка результатов цитологического исследования проводилась в соответствии с Терминологической системой Бетесда, 2001г.
В связи с тем, что ПВИ часто сочеталась с другими заболеваниями, к лечению пациенток подходили поэтапно. На I этапе проводилось лечение сопутствующих патологий. Лечение по поводу инфекций, передаваемых половым путем, пациентки получили с учетом всех выделенных возбудителей. Терапия инфекций, передаваемых половым путем, назначалась в соответствии с методическими рекомендациями. Учитывая тот факт, что C.trachomatis, Ur.Lirealyticum, M.hominis обладают относительно одинаковым спектром чувствительности к антибиотикам, важным моментом подбора антибактериального препарата при микст-инфекциях является тщательный сбор анамнеза, а именно учет ранее применяемых антибиотиков, продолжительность курса и курсовой дозировки, выраженности терапевтического эффекта. В нашем исследовании, с учетом анамнестических данных (аллергические реакции, индивидуальная непереносимость препаратов, наличие сопутствующих инфекций), клинической картины заболевания для лечения хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекций использовался препарат группы макролидов — джозамицин (вильпрафен). При хламидийной инфекции нижних отделов мочеполовой системы и уреамикоплазменной инфекции препарат применялся в дозе 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 10 дней.
При хламидийной инфекции верхних отделов мочеполовой системы, органов малого таза, при сочетании хламидийной и уреамикоплазменной инфекциях джозамицин (вильпрафен) назначался в дозе 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 14-21 дней.
При наличии бактериального вагиноза использовался клиндамицин (далацин) 2% крем по 5,0 интравагинально 1 раз в сутки (на ночь) в течение 7 дней. При сочетании бактериального вагиноза с неспецифическим вагинитом использвались вагинально таблетки «Тержинан» - по 1 таблетке на ночь в течение 10 дней.
Характеристика и эффективность действующего цитологического скрининга на территории Омской области
За период с 2006 по 2009 гг. в результате целенаправленного отбора пациенток, обратившихся в Академический центр лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии, направленных на прием по патологии шейки матки и отделение гинекологии Клинического Медико-хирургического центра Министерства Здравоохранения Омской области, в возрасте от 17 до 60 лет, под наблюдение были отобраны 141 женщина с патологическими процессами шейки матки. Все они обратились за врачебной помощью с жалобами, характерными для инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов и наличием доброкачественных заболеваний шейки матки, с целью профилактического осмотра, для подбора гормональной контрацепции, по причине случайной половой связи, профилактического обследования перед планируемой беременностью, на предмет бесплодия, в связи с наличием инфекций у полового партнера.
Комплексное обследование больных включало клиническую оценку анамнестических данных и специальные методы исследования. Детально изучался общий и акушерско-гинекологический анамнез, оценивался возраст, характер репродуктивной функции, сопутствующие гинекологические и экстрагенитальные заболевания. Изучался социальный статус, семейное положение, условия работы, вредные привычки, методы контрацепции.
Обследуемые были разделены на 3 группы. В первую — основную группу (46 человек) - вошли пациентки, с наличием папилломавирусной инфекции и гистологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Объектом исследования во 2 группе сравнения были (43) женщины с гистологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неоплазией и отсутствием ПВИ.
Третью группу сравнения составили женщины с клинической и субклинической формой ПВИ (52). Характеристика причин обращения обследуемых пациенток
Основными причинами обращения к врачу были: наличие жалоб у 95(67%) пациенток, с целью профилактического осмотра и профилактического обследования 50(35%) женщин, а также 19(13%) с целью контроля после лечения перенесенных ранее инфекций, передающихся половым путем (табл.5).
У пациенток основными жалобами (табл. 6) были появление патологических выделений из половых путей (48%). Выделения носили разный характер (1/3 беспокоили выделения слизисто - гнойного характера, 2/3 -обильные выделения молочного характера с неприятным запахом, у половины из которых отмечалось наличие жжения, зуда или дискомфорта в области вульвы). Болевые ощущения в нижних отделах живота ноющего характера, усиливающиеся перед менструацией, беспокоили 17 пациенток (12%). Жалобы на нарушение менструального цикла предъявляли 15 пациенток (11%), контактные кровотечения и диспареуния были у 15 пациенток (11%), появление патологических образований на половых органах отмечали так же 15 пациенток (11%). У части пациенток было сочетание нескольких видов жалоб.
Для пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки характерен более молодой возраст: для первой группы возраст от 25-34 и старше 45, для второй группы старше 45, для третьей группы возраст от 17 до 34 лет.
Оценка социального положения пациенток показала, что 14 (10%) женщин - учащиеся, 92 (65%) - служащие, 35(25%) - домохозяйки.
По распределению на группы можно сделать вывод: учащиеся преобладали в третьей группе 10 (19%) (для этой группы характерен и более молодой возраст), служащие приблизительно распределились одинаковым образом от 62 до 65%, что составляли большинство в каждой группе. Домохозяйки преобладали в первой группе 14 (30%). У 69 (49%) женщин было высшее образование.
Характеристика социального положения пациенток свидетельствует о распространенности папилломавирусной инфекции в большей степени среди служащих (64%). Особый интерес при сборе анамнеза представляют данные о курении. По результатам отечественных и зарубежных исследований существует прямая корреляция между интенсивностью курения и частотой прогрессирования ПВИ. Это объясняется угнетением местных механизмов защиты слизистой оболочки шейки матки. Данные сведения особо актуальны в настоящее время, ввиду быстрого распространения этой вредной привычки среди женщин молодого возраста, девушек и подростков. В наших группах исследования доля курящих составила 50,4% (71 пациентка), причем 51 пациентка (52%) с наличием ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Характер половой жизни у пациенток, обследуемых групп
Учитывая тот факт, что папилломавирусная инфекция является одной из наиболее часто встречающихся вирусных инфекций, передающихся половым путем, нами был проведен анализ особенностей полового поведения обследуемых женщин, которые на момент обращения к врачу уже имели опыт сексуальных отношений (табл. 8). Таблица 8 Половое поведение
Половое поведение CIN+ВПЧ+п=46 CIN+ ВПЧ-п=43 CIN-ВПЧ+п=52 Всего п=141 Уровень р
Медиана начала половой жизни для всей совокупности составила 18 [17; 19] лет. В третьей группе отмечалось более раннее начало половой жизни. Большинство пациенток этой группы отмечали начало половой жизни с 17 лет.
На момент обследования 60 (42,6%) женщин состояли в браке, 51 (36,2%) были не замужем и 30 (21,3%) находились в разводе, то есть более половины женщин не имели постоянного полового партнёра. Число половых партнеров в исследуемых группах варьировало от 1 и до 15. Одного полового партнера в течение всей жизни имели 17 (12% ) женщин, а 80 (56,7%) имели 3 и более половых партнеров. В третьей группе пациенток наблюдалось максимальное число половых партнеров. Медиана количества половых партнеров для всей совокупности составила 3" [2; 4]. Хорошо прослеживается связь между числом сексуальных партнеров, началом половой жизші и инфицированностью ВПЧ. Все эти показатели более выражены в третьей группе.
Учитывая широкую распространенность ВПЧ-ассоциированных заболеваний среди женщин молодого возраста, изучение контрацептивного анамнеза представляло определенный интерес. Более половины обследуемых женщин — 100 (71%) - пользовались теми или иными методами контрацепции (табл. 9). Таблица 9 Характеристика методов контрацепции, используемых пациентками
Методы контрацепции CIN+ВПЧ+ п=46 CIN+впч-п=43 CIN-ВПЧ+п=52 Всего п=141 Уровень р
Характерного предпочтения методу контрацепции при распределении на группы не отмечалось. Гормональную контрацепцию использовали 30 (21%) женщин. Физиологический метод, прерванный половой акт, внутриматочную контрацепцию использовали 33 (23%) пациентки. Барьерные средства контрацепции применяли 37 (26%), а 41 (29%) пациентка вообще не пользовалась средствами контрацепции.
Менструальная и генеративная функция При изучении менструальной и генеративной функции обращалось внимание на возраст менархе, регулярность и продолжительность менструальной функции, характеристику репродуктивной функции.
Медиана возраста менархе у всех обследуемых составила 13 [12; 14] лет и различий в распределении по группам не было. У 114 (80,9%) менструальный цикл установился сразу, у 10 (7%) женщин через полгода, а у 17 (12,1%) - через год. Изучение характера менструальной функции выявило отсутствие ее изменений у 110 (78%) наблюдаемых. У третьей группы обследуемых регулярный менструальный цикл отмечали большинство пациенток.
Средняя продолжительность менструального цикла составила 28 ± 3,2 суток, а средняя длительность менструального кровотечения - 4,0 ± 0,5 суток. На наличие гиперменструального синдрома указывали 9 (6%) женщин, причем 7 из них первой основной группы и 2 - второй группы. Среди обследуемых третьей группы, гиперменструального синдрома не наблюдалось.
Данные морфологического метода обследования женщин
В большинстве случаев (до 80%) ВПЧ - инфекция носит транзиторный характер, а развитие тяжелой дисплазии возможно только у женщин с перси стирующей ВПЧ инфекцией [161]. Использование данного теста в первичном скрининге рака шейки матки становится нецелеобразным ввиду его низкой специфичности и прогностической ценности положительного результата.
Использование количественного ВПЧ-тестирования у ВПЧ-позитивных женщин дает возможность прогнозировать развитие инфекции (табл. 30). Наиболее низкая чувствительность, специфичность и прогностическая ценность в отношении S1L (9,8%, 45,2%о и 17,9%) при отсутствии вирусной нагрузки ВПЧ или клинически малозначимым количеством вируса. Эта категория пациенток характеризуется почти 100%-ой спонтанной регрессий даже при наличии SIL.
При наличии клинически значимой вирусной нагрузки с результатом lg(Bn4 на 100 тыс. клеток) 3 чувствительность, специфичность и прогностическая ценность метода значительно повышается и составляет 49,0%, 76,2% и 71,4%) соответственно. Для этой категории пациенток не только характерно наличие дисплазии, но и дальнейшее развитие в более тяжелые формы. В исследованиях проведенных Dalstain V. (2003г) показано, что показатель спонтанной элиминации вируса ниже, а риск прогрессии выше в случаях ВПЧ — инфекции с более высокой вирусной нагрузкой [202].
При сравнении двух методов ВПЧ-тестирования (качественного и количественного) метод определения количественных нагрузок обладает более низкой чувствительностью (49,0%) по сравнению с ВПЧ-качественным (63,5%). А специфичность количественного метода статистически значимо (р=0,0001) превышает качественный (табл. 31).
Подводя итоги данной главы следует отметить, что информативность цитологического скрининга зависит от квалификации специалиста, осуществляющего забор материала на цитологию и от того какой инструмент при этом использовался. Статистически достоверно доказано, что число совпадений цитоморфологических заключений при заборе материала доктором выше, чем при заборе материала акушеркой смотрового кабинета (р 0,05). Использование цито-щеток и цервикс-щеток в зависимости от возраста пациентки и локализации патологического очага на шейке матки повышает эффективность цитологического метода. Статистически достоверно также доказано, что метод окраски мазков не влияет на информативность цитологического заключения (р 0,05). В целом, повышая информативность цитологического скрининга чувствительность, специфичность и прогностическая ценность этого традиционного метода исследования оказалась относительно высокой, не уступая ВПЧ — тестированию. А использование ВПЧ — тестирования в качестве основного скринингового метода в профилактике дисплазии и рака шейки матки ввиду его низкой специфичности и прогностической ценности нецелесообразно.
Сформировавшиеся в последние годы тенденции в лечении папилломавирусной инфекции (ПВИ) предусматривают использование иммуномодулирующих препаратов, которые назначаются всем женщинам при обнаружении ВПЧ. Однако этот подход не всегда обоснован при отсутствии результатов соответствующих обследований и приводит к отдаленным осложнениям. Не учитывается и тот факт, что в 60% - 80%) случаях возможна самостоятельная элиминация вируса [198, 220, 225]. Кроме того, системное применение имуномодуляторов ограничивается высокой их стоимостью.
Одной из основных задач исследования явилось изучение клинической эффективности лечения пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, с использованием иммуномодулирующего препаратов в сочетании у части пациенток локальной деструкцией кондилом и атипически измененного эпителия в сравнении с группой пациенток без дополнительного применения местного иммуномодулирующего препарата.
Все пациентки с ВПЧ - ассоциированной патологией шейки матки методом случайного подбора были разделены на две группы. Пациенткам группы I (N=36) применялась традиционная терапия, по показаниям, местная-деструкция очагов ПВИ и удаление атипически измененных тканей. Пациенткам группы II (N=39) применялось комбинированное лечение, включающее, по показаниям, местную деструкцию очагов ПВИ, удаление атипически измененного эпителия и иммуномодулирующую терапию генфероном (локальное воздействие производилось через 10 дней после начала терапии). Все пациентки принимали поливитамины на протяжении 20 дней.
Среди методов локального лечения, направленного на удаление кондилом и измененного эпителия, использовались криодеструкция, радиоволновая хирургия и обработка кондилом солкодермом. При сравнении результатов в обеих группах учитывались факторы, которые могли бы оказать влияние на состояние иммунной системы и исказить результаты данного исследования. Оценивались возраст, наличие вредных привычек, сексуальная активность (количество половых партнеров более двух), наличие гинекологических заболеваний, инфекций передающихся половым путем. Учитывались также сведения о проведённых воздействиях на шейку матки.
У большинства обследуемых пациенток возраст был 25-34 года, в I и II группах по 14, 15 пациенток (38,9% и 38,5%). Возрастные интервалы в обеих группах были полностью сопоставимы (р 0,05).
Высшее образование было у 19 пациенток (52,8%) первой группы и у 15 (38,5%) второй (р 0,05). Вредные привычки (курение) отмечены у 19 (52,8%) и 19 (48,7%) пациенток первой и второй групп соответственно (р 0,05). Число половых партнеров (более двух), которое считается фактором риска развития ПВИ, также не разнилось в обеих группах: 21(58,3%») и 22 (56,4%) (р 0,05).
При исследовании гинекологического анамнеза наиболее часто встречались воспалительные заболевания, по поводу которых все женщины получали соответствующую терапию. У пациенток I и II групп чаще всего наблюдались воспалительные процессы влагалища — 21 (58,3%) и у 24 (61,5%) (р 0,05) придатков матки — 14 (38,9%) и 13 (33,3%) соответственно (р 0,05). Гиперпластические процессы эндометрия и миома матки были у 7 (19,4%) и 8 (10,5%) пациенток обеих групп (р 0,05). На наличие ранее патологии шейки матки указывали 22 (61,1%) и 25 (64,1%) пациенток. Часть из них — 17 (47,3%) и 25 (51,2%) получали различные виды воздействий на шейку матки.
