Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза и клиники гемолитической болезни плода (ГБП) и новорожденного (ГБН), проблема иммунологических отношений плода и материнского организма и в настоящее время продолжает оставаться актуальной и требует поиска новых методов профилактики, диагностики и лечения резус – сенсибилизации (Rh-сенсибилизации). В развитых странах мира удалось снизить количество женщин c Rh-сенсибилизацией до 0,2-0,1%, благодаря внедрению в клиническую практику специфической профилактики, путем введения антирезусного иммуноглобулина несенсибилизированным резус-отрицательным женщинам. Однако в России процент Rh–сенсисибилизированных женщин остается по-прежнему высоким - 1,2% (Сидельникова В.М. и соавт.2004; Савельева Г.М. и соавт.2006).
Наиболее иммуногенным среди всех эритроцитарных антигенов системы Резус является антиген D, который в 80% случаев является причиной тяжелого течения ГБП и ГБН. Вероятность появления антител у матери зависит от различных факторов: фенотипа плода, иммуногенности эритроцитарного антигена, объема трансплацентарного кровотечения, а также от иммунологической способности матери к выработке антител (Донсков С.И. 2005; Минеева Н.В. 2004).
Основное значение в развитии ГБП и ГБН имеют антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G (IgG). Антитела связываются с антигеном эритроцитов, образуя комплекс, который распознается Fc-рецепторами эффекторных клеток (моноциты, макрофаги, лимфоциты) ретикуло-эндотелиальной системы, которые посредством фагоцитоза лизируют эритроциты плода. Этот гемолитический процесс зависит от типа субклассов IgG (Beliard R. et al. 2008; Heyman B. et al. 2000).
По данным литературы существует 4 подкласса IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Все 4 субкласса IgG активно переносятся к плоду и увеличивают уровень материнских антител в кровотоке плода. Однако IgG1 и IgG3 намного легче взаимодействуют с Fc-рецепторами клеток, чем IgG2 и IgG4. Поэтому диагностическое значение имеют только IgG1 и IgG3. Это различие в функции субклассов IgG делает необходимым их дифференциацию. Именно их количество будет определять степень риска гемолиза эритроцитов. Для определения титра резус-антител, субклассов иммуноглобулинов IgG, титра IgG1 и IgG3 используют гелевые тест-системы (Минеева Н.В. 2004; Iida Sh. et al. 2006).
В настоящее время существуют неинвазивные методы лечения - десенсибилизирующая терапия другими антигенами, лимфоцитоиммунотерапия и другие методы, направленные на лечение гипоксии, уменьшение проницаемости плаценты, но они не являются патогенетически обоснованными и достаточно эффективными. Среди инвазивных методов терапии ГБП применяют внутриутробное переливание эритромассы плоду, однако, потери плода от самой процедуры при каждом переливании составляют 6%, а 5% из выживших новорожденных остаются инвалидами (Сидельникова В.М. и соавт. 2004; Hudon L. et al. 1998).
Одним из методов снижения титра Rh-антител и уменьшения Rh-сенсибилизации является лечебный плазмаферез (ПА). Известно, что ПА позволяет снизить уровень циркулирующих антител, предупреждает развитие фетоплацентарной недостаточности, улучшает микроциркуляцию в системе мать-плацента-плод за счет нормализации реологических и коагуляционных свойств крови (Рогачевский О.В., 2000).
В комплексное лечение Rh-сенсибилизации, после проведения ПА, целесообразно включать иммуноглобулинотерапию (Ig-терапию). Применение иммуноглобулина патогенетически обосновано тем, что, по данным ряда авторов, он, будучи введенным в больших дозах, обладает способностью ингибировать продукцию антител (Антонов А.Г., Им В.Л. 2006). Вместе с тем многие аспекты применения ПА с последующей Ig-терапией при Rh-сенсибилизации не изучены. До настоящего времени не определенно место ПА в комплексе мероприятий подготовки Rh- сенсибилизированных женщин к беременности, а также не отработана методика его проведения у данного контингента больных. Не изучена эффективность и влияние комплексной терапии с применением ПА и Ig-терапии у беременных с Rh-сенсибилизацией в качестве профилактики развития ГБП и ГБН.
Цель исследования
Повышение эффективности подготовки к беременности и ведения беременных с резус–сенсибилизацией на основе применения современных методов профилактики, диагностики и лечения.
Задачи исследования
-
Провести анализ течения и исходов беременности в зависимости от методов терапии женщин с Rh-сенсибилизацией и определить оптимальные сроки и способы родоразрешения.
-
Изучить взаимосвязь между титром резус- антител и типом субклассов IgG и оценить диагностическую значимость метода титрования IgG1 и IgG3 с использованием гелевых тест-систем для определения степени риска гемолиза эритроцитов плода.
-
Изучить динамику основных параметров гемостаза и показателей периферической крови у женщин с Rh-сенсибилизацией, которым проводилась комплексная терапия с использованием лечебного плазмафереза и иммуноглобулинотерапии.
-
Изучить диагностическую значимость определения максимальной скорости кровотока среднемозговой артерии плода у женщин с Rh-сенсибилизацией для определения степени тяжести анемии.
-
Изучить целесообразность использования лечебного плазмафереза с последующей иммуноглобулинотерапией в качестве подготовки к беременности и лечения женщин с Rh-сенсибилизацией.
-
Провести сравнительную оценку состояния новорожденных, родившихся у матерей с Rh-сенсибилизацией, в зависимости от методов проводимой терапии.
-
Разработать оптимальный алгоритм обследования и лечения женщин с Rh-сенсибилизацией, направленный на профилактику развития тяжелых форм гемолитической болезни плода и новорожденного с применением современных методов диагностики и лечения.
Научная новизна
Впервые изучена роль субклассов иммуноглобулинов IgG1 и IgG3, и проведен корреляционный анализ между концентрацией титра Rh-антител и титром IgG1 и IgG3, что дало возможность провести оценку степени риска гемолиза эритроцитов плода и на основании полученных данных определить степень Rh-сенсибилизации, вероятность развития ГБП и оптимизировать комплексную терапию женщин с Rh- сенсибилизацией. Изучено влияние лечебного плазмафереза и иммуноглобулинотерапии на динамику титра Rh-антител и течение беременности у сенсибилизированных женщин. Изучено состояние новорожденных в зависимости от проводимой терапии Rh-сенсибилизации. Проведенное исследование дает возможность предотвратить развитие тяжелых форм гемолитической болезни плода и новорожденного и, тем самым, улучшить перинатальные исходы.
Практическая значимость
Разработан алгоритм диагностики Rh-сенсибилизации с учетом определения субклассов IgG, их концентрации и оценки степени риска гемолиза эритроцитов плода и схема комплексного лечения женщин с Rh-сенсибилизацией с использованием лечебного плазмафереза с последующей иммуноглобулинотерапией. Использование данного алгоритма в профилактике и лечении Rh-сенсибилизации позволяет уменьшить частоту преждевременных родов, предупредить развитие тяжелых форм гемолитической болезни плода и новорожденного, уменьшить количество операций заменного переливания крови и сократить продолжительность фототерапии. Разработанный алгоритм обследования и лечения может быть использован в практическом здравоохранении для подготовки и ведения беременных женщин с Rh-сенсибилизацией.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Изучение субклассов IgG1 и IgG3 позволяет определить степень риска гемолиза эритроцитов, направленное на выявление степени сенсибилизации и раннюю диагностику гемолитической болезни плода. Независимо от величины титра резус-антител, степень риска гемолиза эритроцитов плода может быть высокой как при самых высоких титрах, так и при самых низких.
-
Комплексное лечение Rh-сенсибилизации с использованием курса лечебного плазмафереза с последующей Ig-терапией является эффективным методом подготовки к беременности и лечения женщин с Rh-сенсибилизацией, приводящим к достоверному снижению и стабилизации титра резус-антител, нормализации коагуляционных и реологических свойств крови. В случае возникновения rebound-эффекта необходимо проведение повторного курса плазмафереза и Ig-терапии.
-
Включение в комплексную терапию лечебного плазмафереза в сочетании с иммуноглобулинотерапией беременным с Rh-сенсибилизацией позволяет пролонгировать беременность до оптимального срока родоразрешения, снизить процент рождения недоношенных новорожденных, предупредить развитие тяжелых форм ГБП и ГБН, в 2 раза уменьшить частоту заменного переливания отмытых эритроцитов у новорожденных и как следствие улучшить перинатальные исходы.
Внедрение результатов исследования:
Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику акушерских отделений и отделения гравитационной хирургии крови ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. Данные диссертации используются в лекционном материале на семинарах, симпозиумах, форумах.
Апробация диссертационного материала:
Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Нерешенные проблемы перинатальной патологии» (Нижневартовск, 7 - 8 декабря 2005), семинаре «Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии» (Москва, 23-25 мая 2005), семинаре «Методы гемафереза и квантовая терапия в клинической медицине» (Москва, 27-28 мая 2008), на VI Всероссийской междисциплинарной конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Петрозаводск, 20-24 мая 2008), на II Всероссийском конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии (Москва, 24-27 ноября 2009). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции 01.04.2010 и на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России 24.05.2010.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ.
Структура и объем диссертации:
Диссертационная работа изложена на 149 страницах печатного компьютерного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель содержит перечень 171 работу: 75 отечественных и 96 зарубежных авторов.
