Введение к работе
Актуальность проблемы.
В России продолжается неблагополучная эпидемиологическая ситуация с инфекциями, передаваемыми половым путем. В структуре инфекций, передающихся половым путем сифилис составляет 21 -23%, особенно среди женщин в возрасте 18-29 лет [Л.И. Тихонова, 1999; К.К. Борисенко, 2000; R. Dencheva, 2000]. К 2005 году прогнозируется дальнейший рост заболеваемости сифилисом [Н.К. Привалова, Л.И. Тихонова, 2000].
В связи со значительным распространением данной инфекции в популяции идет очевидная тенденция к увеличению числа беременных, больных сифилисом и росту врожденного сифилиса [К.К. Борисенко, 1998; Л.И. Тихонова, 2003; D. Wilkinson, 1997; P. Sanchez, 1997]. Перинатальные потери от беременных, с данной инфекцией, в 7 раз выше средних показателей перинатальной смертности. Более 23% беременностей имеют неблагоприятный исход - рождение детей с врожденным сифилисом (12 - 12,8%) и антенатальная гибель плода (10 - 10,7%). Медицинскими абортами и выкидышами заканчивают свою беременность около 65% женщин с данной патологией [Т.М. Шувалова, 1999; Л.И. Тихонова, 1999; В.А. Аковбян, 2000; М. Gens, 2000]. Все это приводит к увеличению репродуктивных потерь. Наличие сифилитической инфекции в 80% случаях способствует развитию хронической фетоплацентарной недостаточности, что увеличивает перинатальную заболеваемость и смертность. Лечение основного заболевания существенно влияет на развитие плацентарной недостаточности [В.Н. Серов, 2000]. Решающим фактором в антенатальной профилактике врожденного сифилиса является полноценное специфическое лечение беременной женщины [Материалы Росссийской ассоциации специалистов перинатальной медицины, 2002; O.K. Лосева, 2003].
Основными антибиотиками в лечении сифилиса остаются препараты пенициллина. Современная пенициллинотерапия сифилиса основывается на том, что пенициллин, начиная с концентрации 0,018 мкг/мл, имеет достаточную активность против бледной трепанемы. Однако, для получения надежного терапевтического эффекта ее следует повышать в 5 - 20 раз [СМ. Навашин и И.П. Фомина, 1982]. Пиковая концентрация обеспечивает лучшее проникновение антибиотика в клетки и ткани пораженных органов. Необходимо поддерживать концентрацию пенициллина не менее 0,018 мкг/мл во всех жидкостях организма, включая ликвор, в течении 10 ~,^0 суток для перекрытия
10-15 циклов развития Тг. pallidum [{С.ДОБМтмманшдЭДВт., 1997;
СТ. Павлов и соавт., 1985; И.И. Мавров, 1989; Ю.К. Скрипкин и со-авт., 1985].
Фармакокинетика пенициллинов у беременных отличается от небеременных. Это связано с функциональными изменениями, происходящими в организме беременной женщины и в плацентарном комплексе в различные сроки гестации, которые влияют на адсобцию, распространение, метаболизм, экскрецию антибиотиков. У данной категории больных усовершенствование схем лечения происходило без изучения и учета особенностей фармакокинетики, что возможно является одной из причин неудач в лечении. Полноценность специфического лечения, основанная на хороших фармакокинетических характеристиках, позволит излишне не пролонгировать антибиотикотерапию и обеспечить профилактику врожденного сифилиса у ребенка и санацию самой беременной одновременно. Эффект от лечения определяется в первые его дни, первым курсом лечения [O.K. Лосева, Н.В. Китаєва, 2003].
На сегодня не рекомендуются использовать дюрантные препараты пенициллина для специфического лечения беременных ни на ранних, ни на поздних сроках гестации [O.K. Лосева, Н.В. Китаєва, 2003; В.В. Чеботарев, О.В. Гаевская, 2001]. О клинической эффективности препаратов средней дюрантности (новокаиновой соли бензилпеницил-лина и прокаин - пенициллина) сообщают как отечественные, так и зарубежные исследователи [К.К. Борисенко, 1999; Н.Ю. Бычкова, 2002; О.В. Доля, 2001; П. Брохлест, 2000; P. Thin, 1997; CDC, 2002]. В литературе имеются данные о фармакокинетике пенициллинов, но без учета сроков гестации. В ЦНИКВИ проведены лишь теоретические расчеты, которые подтверждают достаточную концентрацию пенициллина при использовании препаратов средней дюрантности в ам-ниотической жидкости, органах и тканях плода [КК Борисенко и соавт., 1997; O.K. Лосева и соавт., 2001,2003].
В связи с отсутствием объективных данных о влиянии гестаци-онного процесса на фармакокинетику пенициллинов средней дюрантности и соответственно на их клиническую эффективность при лечении сифилиса у беременных и антенатальную профилактику врожденного сифилиса, нами определены цели и задачи исследования.
Цель исследования: снижение репродуктивных потерь и перинатальной заболеваемости за счет повышения эффективности лечения беременных, больных сифилисом в результате фармакокинетически обоснованной оптимизации лечебной тактики.
Задачи исследования.
Провести анализ течения, исходов беременностей и сроков негативации серологических реакций, как оценку эффективности лечения беременных, получивших терапию пенициллинами средней дюрантности (новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин -пенициллином).
Изучить влияние гестационного процесса на фармакокинети-ку пенициллина в сыворотке крови и особенности его трансплацентарного перехода при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин - пенициллином.
Определить на основании полученных данных наиболее совершенные специфические антибактериальные методы антенатальной профилактики и лечения врожденного сифилиса.
Изучить характер патоморфологических изменений в последе при сифилисе и оценить влияние специфической терапии пенициллинами средней дюрантности на состояние плацентарного комплекса.
Оптимизировать лечение беременных с сифилисной инфекцией на основании клинических, серологических, фармакокинетических и гистологических результатов.
Научная новизна исследования.
1. Впервые изучено влияние гестационного процесса детально
на фармакокинетику пенициллинов средней дюрантности при лече
нии сифилиса у беременных.
2. Впервые с целью оценки эффективности лечения «внутриут
робного» пациента изучены особенности трансплацентарного перехо
да пенициллина при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина
и прокаин - пенициллином.
3. Впервые совершенствование методов антенатальной профилактики сифилиса пенициллинами средней дюрантности проводилось комплексно с учетом данных клинических, серологических, фармакокинетических и патогистологических исследований.
4. Впервые установлено, что для лечения и профилактики врожденного сифилиса, особенно при позднем его выявлении и начале лечения, предпочтительнее использовать прокаин - пенициллин из-за лучших его фармакокинетических характеристик, чем новокаиновую соль бензилпенициллина.
Практическая значимость работы.
На основании результатов данного исследования выработан фармакокинетически обоснованный подход к лечению беременных,
больных сифилисом. Полноценное этиотропное лечение обеспечивает эффективную антенатальную охрану плода. Своевременно проведенная комплексная терапия сифилиса у беременных позволяет увеличить количество благоприятных исходов беременности, снизить перинатальную заболеваемость и смертность.
Внедрение результатов работы в практику.
Разработанные предложения на основе полученных результатов исследования внедрены в практику работы в Ставропольском краевом клиническом перинатальном центре, Карачаево - Черкесском республиканском перинатальном центре, Ставропольском краевом клиническом кожновенерологическом диспансере, используются в учебных программах кафедр кожных и венерических заболеваний и акушерства и гинекологии СГМА.
Основные положения диссертации, выносимые на зашиту.
Беременность у женщин, больных сифилисом, часто приобретает патологический характер и приводит к неблагоприятным исходам (замершая беременность, антенатальная гибель плода, врожденный сифилис, преждевременные роды, развитие ХФПН, СЗРП, хронической гипоксии плода). Своевременное полноценное лечение сифилиса у беременных пенициллинами средней дюраншости (новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин - пенициллином) приводит к снижению репродуктивных потерь и перинатальной патологии.
Гестационный процесс влияет на фармакокинетику пеницил-линов средней дюрантности. В результате, прокаин - пенициллин обладает преимуществом, так как создает более высокие концентрации пенициллина в сыворотке крови, чем новокаиновая соль бензилпенициллина Максимальная концентрация пенициллина при прокаин -пенициллине в первой половине беременности превышает в 2,8 раза таковую во второй половине. Минимальные концентрации практически одинаковы. Новокаиновая соль бензилпенициллина ведет себя более стабильно.
Изучение фармакокинетики пенициллина в околоплодных водах в различные сроки гестации при лечении препаратами средней дюрантности позволяет отдать предпочтение прокаин - пенициллину. При лечении данным препаратом концентрация и ИДАЖ пенициллина второй половине беременности выше, чем у новокаиновой соли бензилпенициллина. Это имеет важное значение для антенатальной профилактики врожденного сифилиса при позднем инфицировании беременной сифилисом.
При гистологическом исследовании плацент родильниц с сифилисом выявлены изменения, которые можно разделить на 3 группы: виллузиты, васкулиты, нарушение созревания и дифференцировки ворсин. После проведенного специфического лечения препаратами пенициллина средней дюрантности в большинстве случаев воспалительная реакция полностью купируется или имеет слабо выраженный характер, но сохраняются склеротические изменения в структурно -функциональных элементах плаценты, которые проявляются ХФПН.
Лечение беременных с сифилисом должно быть комплексным и включать в себя правильно подобранный антибиотик и терапию, направленную на поддержание фетоплацентарного комплекса
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на заседании проблемной комиссии Ставропольской государственной медицинской академии, на заседании кафедры акушерства и гинекологии СГМА (18 ноября 2004 г.), на научно - практических конференциях Ассоциации акушеров-гинекологов, дерматовенерологов Ставропольского края.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 9 работ, методические рекомендации.
Объем и структура работы.
