Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из основных проблем акушерства является плацентарная недостаточность (ПН) - клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся задержкой роста и развития плода, его гипоксией, возникающими в результате сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения состояния материнского организма (Шапкайц В.А., 2001; Волощук И.Н., 2002; Евсюкова И.И. и соавт., 2003; Уварова Е.В., 2006; Stallmach T. et al., 2004; Del Rio M. et al., 2007). Перинатальная патология оказывает влияние на последующее физическое, психомоторное, неврологическое развитие ребенка, вызывая изменения со стороны центральной нервной системы, включающие тяжелые неврологические осложнения (Афанасьева Н.В., 2003; Радзинский В.Е. и соавт., 2004; Сидорова И.С., 2005; Pardi G., 2002; Phone S., 2003; Sibai B. et al., 2005). Сам термин плацентарная недостаточность содержит вопрос, поскольку не уточняет ее причину и следствие, не всегда отражает суть изменений в фетоплацентарном комплексе, так как накопленные теоретические знания о ней не адекватны практическим возможностям акушеров-гинекологов (Краснопольский В.И. и соавт., 2008).
Многочисленные исследования, посвященные данной проблеме, нашли свое отражение в ряде фундаментальных отечественных научных работ и монографий (Волощук И.Н., 2002; Савельева Г.М., 2003; Кулаков В.И. и соавт., 2004; Орлов А.В., 2006; Хурасева А.Б., 2008). По мнению исследователей, частота плацентарной недостаточности колеблется в широких пределах и зависит от основных причин ее возникновения. Так, у женщин с воспалительными заболеваниями мочевыделительной системы частота ПН составляет-34,4%, с анемией-32,2%, с сердечно-сосудистыми заболеваниями-37,2-45%, с эндокринной патологией-24%. Привычное невынашивание беременности осложняется плацентарной недостаточностью в 47,6-54,6% наблюдений.
При рассмотрении проблемы плацентарной недостаточности особое внимание уделяется изучению показателей маточного кровотока, который определяет поступление кислорода и питательных веществ от матери к плаценте, а также изменениям в плаценте, опосредованным нарушениями маточно-плацентарного кровотока. В то же время следует понимать, что немаловажную роль в формировании плацентарной недостаточности играет и способность самой плаценты к адекватному транспорту этих веществ (Тютюнник В.Л., 2002; В.И. Кулаков В.И., 2004).
Одной из основополагающих причин, приводящих к данной патологии по мере прогрессирования беременности, является нарушение процессов клеточной регуляции, обусловленное изменением продукции и функционированием факторов роста, обеспечивающих рост, развитие плаценты и формирование ее сосудистой системы (Баев О.Р., 2004; Никитина Л.А., 2007; Reid G. et al., 2002). Авторы показали, что факторы роста, являясь биологически активными соединениями, играют важную роль в репродуктивных процессах, межклеточном взаимодействии, стимулируя или ингибируя деление и дифференцировку различных клеток и процессы ангиогенеза (Reid G. et al., 2002).
Ангиогенез и становление маточно-плацентарного кровотока - ключевые события, необходимые для обеспечения основной функции плаценты – обмена кислородом между материнским организмом и растущим плодом. Факторы ангиогенеза начинают вырабатываться на ранних этапах роста плода, еще до начала процессов ангиогенеза, формирования плаценты и ремоделирования материнских сосудов (Breier G., 2000).
В последнее время в мировой литературе, особое значение для развития сосудистой сети и ее нормального функционирования отводится факторам, стимулирующим пролиферацию эндотелиальных клеток. По мнению исследователей, на ранних этапах плацентации наблюдается преобладание неразветвляющегося ангиогенеза, затем сменяющегося процессами разветвляющегося ангиогенеза. Нарушение такого баланса приводит к нарушению нормального строения сосудистой сети плаценты, недостаточной оксигенации клеток плаценты (Mayhew T.M., 2004; Roberts J.M., 2005).
Развивающаяся в итоге эмбриональная гипоксемия является основным «триггером» уменьшения метаболических требований растущего плода (Haram K. et al., 2007). Согласно данным литературы, задержка роста плода занимает второе место среди причин перинатальной смертности и может встречаться у 3 - 46% всех беременностей. Симптомы, возникающие в результате нарушения адекватного метаболического обмена между организмом матери и плода, сопровождают в различной степени выраженности практически все осложнения беременности. Комплекс мер по их устранению - не что иное как, профилактика и лечение ПН (Breeze A.C., Lees C.C., 2007; Morris R.K. et al., 2007).
По данным Rees S. et al. (2004), в популяции ПН встречается в 30,5%. В клинике привычной потери беременности частота данного осложнения выше, и по данным различных авторов, составляет до 78%, при гестозах она составляет 30,6%, при экстрагенитальной патологии 24-45% (Мурашко Л. Е., 2003; Duley L., Henderson-Smart D. J., 2004).
В настоящее время главенствующая роль в патогенезе плацентарной недостаточности отводится эндотелиальной дисфункции (Неберидзе Д.В., 2004). В течении многих лет, эндотелий рассматривался как пассивная, антитромбогенная разделительная поверхность между циркулирующей кровью и тканями сосудов (Климов В.А., 2006). Однако, занимая «стратегическое» положение он выполняет транспортную, метаболическую, функцию поддержания регуляции агрегатного состояния крови, сосудистого тонуса, иммунологических реакций, регуляции пролиферативных процессов. Таким образом, дисфункция эндотелия на современном этапе становится самостоятельным объектом для терапии.
Фетоплацентарная недостаточность является важнейшей проблемой акушерства и перинатологии, но наши теоретические знания о ней не адекватны практическим возможностям. Несмотря на обилие информации о феномене плацентарной недостаточности, многие вопросы (от причин и классификации до выбора оптимальной акушерской тактики) остаются без четкого ответа. Нельзя поставить знак равенства между многокомпонентным диагностическим мониторингом и возможностью проведения адекватной медикаментозной коррекции, что и определило поиск новых фармакологических препаратов для терапии ПН (Краснопольский В.И и соавт., 2008).
Одним из препаратов, отвечающим указанным современным требованиям, является небиволол (небилет) – высокоселективный -адреноблокатор длительного действия с вазодилятирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота (NO) эндотелием сосудов. В настоящее время является доказанным, что оксид азота – важнейшая молекула, регулирующая сосудистый гомеостаз и поддерживающая нормальный базальный тонус сосудов, нормализацию реактивности сосудов и уровень артериального давления.
Разработать схему лечения стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности для профилактики тяжелых форм плацентарной недостаточности.
1. Изучить содержание факторов роста (ФРП, СЭФР, эндотелина-1, NO и эндотелиальной NO-синтазы), при физиологическом течении беременности и стойком нарушении маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности.
2. Изучить содержание факторов роста (ФРП, СЭФР, эндотелина-1, NO и эндотелиальной NO-синтазы), при физиологическом течении беременности и стойком нарушении маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности до и после лечения небилетом.
3. По результатам допплерометрического исследования до и после лечения небилетом, оценить влияние препарата на показатели фетальной и фетоплацентарной гемодинамики.
4. В результате комплексной оценки эффективности проводимой терапии, разработать схему лечения стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности.
Впервые в научных исследованиях рассматривается вопрос об эффективности терапии небилетом и предлагается схема терапии при стойких нарушениях маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности и при формирующейся ЗРП.
Впервые изучается последовательность изменений уровней ФРП, СЭФР, эндотелина-1, NO и эндотелиальной NO- синтазы при стойких нарушениях маточно-плацентарного кровотока, как факторов эндотелиальной дисфункции до и после лечения небилетом.
Показано, что экспрессия оксида азота и эндотелиальной NO-синтазы снижается, а эндотелина-1 увеличивается при развитии стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока, что сопровождается повышением периферического сопротивления в маточных сосудах во втором триместре беременности.
Впервые показано, что при проведении комплексной терапии стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока с использованием донора оксида азота – небилета, стабилизационный эффект достигается за счет остановки патологической экспрессии ЭТ-1 и роста экспрессии оксида азота и эндотелиальной NO-синтазы, во втором триместре беременности.
Формирование плацентарной недостаточности и ЗРП, значимые изменения факторов ангиогенеза (СЭФР, ФРП) и вазоактивных пептидов (ЭТ-1, NO, NOs), несомненно, связаны с основными клиническими проявлениями патологического процесса и требуют дифференцированного подхода к тактике наблюдения и лечения.
Стойкие нарушения маточно-плацентарной гемодинамики с ранних сроков гестации, диктуют необходимость динамического допплерометричес-кого исследования, определения уровня факторов роста и маркеров эндотелиальной дисфункции.
Эффективность терапии плацентарной недостаточности и целесообразность ее дальнейшего проведения небилетом при наличии соответствующих условий, оценивается по изменению содержания СЭФР, ФРП, оксида азота и ЭТ-1. Рост коэффициента NO/ЭТ-1 указывает на положительный эффект, снижение - на его отсутствие.
Полученные данные внедрены в работу отделения патологии беременных и консультативной поликлиники ФГУ «РНИИАП федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», отделения патологии беременных МУЗ ЦГБ г.Батайск.
Основные положения работы доложены:
- на II Южно-Российском форуме акушеров-гинекологов (г. Ростов-на-Дону, 2006, 2007, 2008);
- на VII Всероссийском съезде акушеров-гинекологов (г. Москва, 2007, 2008);
Автор принимала участие во всех подготовительных и основных этапах работы, проведении анализа состояния вопроса по данным современной литературы, проведении анализа полученных результатов. Автор активно участвовал в клиническом обследовании и лечении пациенток в условиях стационара.
По материалам диссертации опубликовано 3 научные работы, в том числе, 1 в журнале, включенном в перечень ВАК МО и науки РФ. Выдана приоритетная справка №2010111830 от 30.03.2010г.
Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы.
Библиографический указатель включает 122 отечественных и 105 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 15 рисунками.
1. Плацентарная недостаточность формируется в сроке 14-20 недель беременности и связана с повреждением эндотелия маточно-плацентарных сосудов.
2. Патологическая экспрессия ангиогенных и проангиогенных факторов способствует развитию эндотелиальной дисфункции и повышению периферического сопротивления в маточных артериях и неполноценной перестройке спиральных артерий в плаценте.
3. Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосудов, связана, прежде всего, с нарушением синтеза оксида азота, обладающего мощным вазодилататорным действием и вазоконстриктора эндотелина-1.
4. Терапия формирующейся плацентарной недостаточности и ЗРП донором оксида азота – небилетом снижает тяжесть эндотелиальной дисфункции, способствует восстановлению интенсивности маточно-плацентарного и не оказывает отрицательного действия на фетоплацентарный кровоток.
![Объемный кровоток плаценты в третьем триместре беременности и его значение для исхода родов [Электронный ресурс]](/i/i/4295/195864.png "Объемный кровоток плаценты в третьем триместре беременности и его значение для исхода родов [Электронный ресурс] Леонова Виктория Юрьевна")
![Оптимизация методов лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки при гипертрофии и посттравматической деформации [Электронный ресурс]](/i/i/4313/189108.png "Оптимизация методов лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки при гипертрофии и посттравматической деформации [Электронный ресурс] Хакимов Ванис Мугарифович")