Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Микрофлора влагалища и ее роль в гестационном процессе 13
1.2. Формирование фетоплацентарного комплекса в условиях микробиологического неблагополучия 30
1.3. Биологические эффекты Spirulina platensis и возможности ее применения при патологии беременности 39
Глава 2. Общая характеристика материала и методы исследования 45
2.1. Характеристика объекта исследования 45
2.2. Применение БАД Spirulina platensis при фетоплацентарной дисфункции 50
2.3. Осложнения беременности, родов и послеродового периода у женщин с различным состоянием микробиоценоза влагалища 52
2.4. Методы исследования 71
2.4.1. Скрининговые методы исследования микробиоценоза влагалища 72
2.4.2. Микробиологическое исследование микрофлоры заднего свода влагалища 72
2.4.3. Определение ассоциированного с беременностью протеина А в сыворотке крови 75
2.4.4. Метод компьютерной кардиоинтервалографии 76
Глава 3. Характеристика вагинальной микрофлоры у обследованных женщин 86
Глава 4. Состояние иммуносупрессорной функции плаценты у женщин с различным состоянием микробиоценоза влагалища 102
Глава 5. Адаптационные возможности плода у женщин с различным состоянием микробиоценоза влагалища 105
Глава 6. Повышение адаптационных возможностей плода при фетоплацентарной дисфункции 129
Обсуждение полученных результатов 153
Выводы 172
Практические рекомендации 174
Указатель литературы 176
- Микрофлора влагалища и ее роль в гестационном процессе
- Характеристика объекта исследования
- Характеристика вагинальной микрофлоры у обследованных женщин
- Состояние иммуносупрессорной функции плаценты у женщин с различным состоянием микробиоценоза влагалища
Введение к работе
Мероприятия федеральной программы "Здоровый ребенок", принятой Правительством Российской Федерации на период 2003-2006 года, предусматривают совершенствование технологий диагностики и лечения осложнений во время беременности и родов, совершенствование пренатальной диагностики внутриутробной инфекции, снижение показателей младенческой смертности.
Значительную долю в структуре неблагоприятных перинатальных исходов, а также материнской заболеваемости и смертности составляет инфекционная патология репродуктивной системы женщины (В. Н. Серов и соавт., 2000; J. Р. Crino, 1999). Она определяет высокий уровень заболеваемости беременных, рожениц и родильниц с поражением плодов и новорожденных. Это заставляет отнести ее к числу важнейших медико-социальных проблем современного акушерства и перинатологии (Г. А. Самсыгина, 1997; М. В. Федорова и соавт., 1997; S. R. Моуо et al., 1995; N. В. Osman et al., 1995).
В последние десятилетия существенно изменилась характеристика инфекционных заболеваний репродуктивной системы у женщин, их этиология и клинические проявления. Наблюдается резкое возрастание вирусной и бактериальной обсемененности гениталий, увеличивается частота кольпитов, но особенно — бактериального вагиноза и вагинального кандидоза (Е. Ф. Кира, 1995; В. Н. Прилепская и соавт., 1997). В настоящее время у беременных в структуре генитальных инфекцй преобладают нарушения микроценоза влагалища. Более чем у половины женщин в течение беременности возникает хотя бы один эпизод генитальной патологии, связанной с дисбиотическими нарушениями. При этом сама беременность является фактором риска развития патологии, вызываемой условно-патогенной микрофлорой и микроорганизмами со слабой вирулентностью и фактором агрессии (А. Н. Стрижаков и соавт., 2003). Однако, несмотря на большое количество работ, посвященных данной теме, нет единого мнения о частоте различных форм дисбиотических изменений влагалища при беременности, а так же о характере изменений при этом влагалищного микробиоценоза.
Нижние отделы генитального тракта у беременных с нарушением микроэкосистемы влагалища являются резервуаром огромного количества различных условно-патогенных микроорганизмов. Очевидно, что наличие дисбиозов влагалища у беременных представляет реальную опасность, как для матери, так и для плода, способствуя осложненному течению гестационного процесса, родов и послеродового периода.
В условиях дисбиоза влагалища создаются благоприятные условия для инфицирования плодного яйца на любом сроке беременности (Е. Hoist et al., 1994). Имеются сведения, что фетоплацентарная недостаточность у пациенток с нарушениями микроценоза наблюдается в 2 — 4 раза чаще, чем у здоровых беременных (А. Н. Стрижаков и соавт., 2003). По некоторым данным течение гестации на фоне микробной патологии, особенно в сочетании с хронической плацентарной недостаточностью, часто осложняется нарушением развития плода (задержка внутриутробного развития, нарушение реактивности сердечнососудистой системы плода, гипоксия плода, пороки развития). В результате происходит ухудшение состояния здоровья новорожденных (Е. А. Бутова, Т. В. Кадцына, 2002). В тоже время, механизмы развития плацентарной недостаточности у беременных с вагинальным кандидозом и бактериальным вагинозом остаются мало изученными.
В литературе нет единого мнения о том, какие именно осложнения характерны для течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с различными дисбиотическими состояниями нижнего отдела генитального тракта. В частности, спорным является вопрос о частоте невынашивания у беременных с нарушениями микробиоценоза влагалища. Многими авторами бактериальный вагиноз и генитальный кандидоз ассоциируются с повышенной частотой преждевременного прерывания беременности, преждевременного излития околоплодных вод и, как следствие, с рождением недоношенных детей с низкой массой тела (D. A. Eschenbach, 1993; S. L. Hillier, et al., 1995). При этом
7 известно, что затраты на медицинскую помощь новорожденным с очень низкой массой тела при рождении (ниже 1500 г) превосходят все другие виды медицинской помощи (В. И. Кулаков, 2002). Преждевременные роды и их последствия являются основной проблемой здоровья детей. Смертность среди новорожденных тесно связана с недоношенностью, а те дети, которые выживают, часто имеют стойкие физические и умственные отклонения. Значительная их часть требует длительного амбулаторного и стационарного наблюдения по поводу инвалидности как следствия родов (О. В. Макаров, 1996; К. Нисвандер, А. Эванс,
1999; Э. Энкин, 1999). В связи с этим является актуальным изучение связи нарушений микробиоценоза с преждевременным прерыванием беременности и разработка эффективных мероприятий по повышению адаптационных возможностей плода.
Новорожденные у матерей с нарушениями микроценоза родовых путей нередко страдают от различных проявлений внутриутробного инфицирования. В последние годы отмечается значительное увеличение удельного веса внутриутробных инфекций в структуре перинатальной и неонатальной патологии.
По данным мировой литературы внутриутробная инфекция развивается у 27,4 -
36,6 % детей, рождённых живыми, а частота гибели плодов и новорожденных от инфекции колеблется в пределах 17 - 36 % по отношению к общему показателю перинатальной смертности (А. А. Грибань, 1990; В. М. Миносянц, 1991; Л. Б.
Шаронина, 1996; Е. Petersen, 1990). В структуре смертности новорожденных инфекционная патология занимает 1-3 места, обусловливая от 11 до 45 % потерь (Б. Л. Гуртовой и соавт., 1994; Л. Е. Мурашко и соавт., 1996). У новорожденных от матерей с нарушениями микроценоза родовых путей частота поражений кожи и слизистых оболочек (омфалит, конъюнктивит, везикулез) достигает 60,0 -
70,0%; у них чаще встречаются внутриутробная пневмония, энтероколит, менингит и энцефалит, а также ранний неонатальный сепсис. У таких детей не редкими являются неврологические нарушения (до 50 %) и синдром дыхательных расстройств (до 20 %).
8 С развитием дисбиотических нарушений тесно связано состояние иммунной системы. Выявлена корреляционная зависимость нарушений общего и местного иммунитета с уровнем дисбактериоза влагалища (Т. У. Кузьминых, 1994; А. С.
Анкирская, 1995; Е. Л. Серебрянник, 1996; W. L. Beatty et al., 1994; М. Е. Ward,
1996). В тоже время, остается не ясной роль иммуносупрессорной функции плаценты в развитии данной патологии.
Таким образом, является актуальным изучение и разработка методов; коррекции иммунных нарушений у беременных с нарушениями микробиоценоза влагалища, что позволит снизить частоту внутриутробной инфекции.
Знания о микрофлоре половых путей, ее изменчивости чрезвычайно важны для понимания особенностей процессов при различной инфекционной патологии. Это позволяет выработать адекватные лечебно-профилактические мероприятия и, тем самым, снизить заболеваемость, что имеет как медицинское, так и социальное значение (В. Н. Серов, 2001).
Таким образом, повышенный научный и практический интерес к данной проблеме обусловлен не только широким распространением бактериального вагиноза и урогенитального кандидоза во многих странах мира, но и тем, что они относятся к установленным факторам риска, а в ряде случаев и к непосредственным причинам развития тяжелой инфекционной патологии женских половых органов, плода и новорожденного. В тоже время, актуальным является уточнение данных об особенностях течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с различными видами нарушений микробиоценоза влагалища, а также изучение адаптационных возможностей плода при данной патологии. Не менее актуальна разработка новых подходов к лечению беременных с влагалищным дисбиозом.
Все вышеуказанное, а также отсутствие реальной перспективы снижения частоты инфекционно-воспалительных заболеваний матери и новорожденного определило актуальность настоящего исследования.
9 Цель работы:
Улучшение перинатальных исходов беременности у женщин с нарушениями влагалищного микробиоценоза путем повышения адаптационных возможностей плода.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:
Изучить состояние адаптационных систем плода у женщин с различным состоянием микробиоценоза влагалища.
Изучить частоту и характеристики влагалищных дисбиозов у беременных женщин.
Изучить особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с различным состоянием микробиоценоза влагалища.
Изучить в крови беременных концентрацию плацентарного иммунорегуляторного протеина (РАРР-А) при различных видах нарушений влагалищного микробиоценоза.
Изучить внутриутробное состояние плода при включении в комплекс лечения биологически активной пищевой добавки (БАД) на основе Spirulina platensis.
Научная новизна исследования
Впервые показана корреляция состояния влагалищного биоценоза матери с состоянием адаптационных систем плода.
Выявлены особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с различными вариантами дисбиоза влагалища.
Впервые показана корреляция иммуносупрессорной функции плаценты с развитием нарушений влагалищного микробиоценоза.
Уточнена роль представителей аэробной и анаэробной симбионтной микрофлоры в развитии бактериального вагиноза во время беременности.
10 Получены новые данные о состоянии адаптационных систем плода при включении в комплекс лечения беременных с дисбиотическими состояниями влагалища биологически активной пищевой добавки на основе Spirulina platensis.
Практическая значимость работы
Показана целесообразность динамического контроля за состоянием адаптационных систем плода у беременных с нарушениями влагалищного микробиоценоза.
Продемонстрирована целесообразность исследования микроценоза влагалища на ранних сроках гестации с целью снижения в последующем частоты осложнений беременности, родов и послеродового периода, а также улучшения перинатальных исходов.
Предложен метод повышения адаптационных возможностей плода у беременных с дисбиозом влагалища путем включения в комплекс лечения биологически активной добавки на основе Spirulina platensis.
Практическое использование результатов
По результатам выполненных исследований опубликовано 14 печатных работ, из них 2 в центральной печати.
Полученные результаты исследований внедрены в практическую деятельность акушерских отделений городской больницы № 20 г. Ростова-на-Дону, Областной больницы № 2, родильного дома г. Новочеркасск Ростовской области.
Результаты исследования использованы при составлении «Клинико-диагностических стандартов в акушерстве», рекомендованных Министерством здравоохранения Ростовской области к применению в родовспомогательных учреждениях области.
Материалы исследований использованы в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологи № 3 факультета повышения квалификации Ростовского государственного медицинского университета.
Апробация работы
Основные положения работы представлены на III Научной Сессии Ростовского государственного медицинского университета (2000 г.), на Научно-практической Конференции «Современные антибактериальные стратегии в акушерстве, гинекологии и педиатрии» (Ростов-на-Дону, 2001 г.), на Международном Форуме по проблемам науки техники и образования (Москва, 2002 г.), на 2-м Научном Симпозиуме «Developing Research for a Common Future» (Ростов-на-Дону, 2002 г.), на Научно-практической конференции Юга России "Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии и иммнореабилитологии" (Пятигорск, 2002 г.), на Научно-практической конференции "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка" (Краснодар-Анапа, 2003 г.), 51-й (1997 г.), 53-й (1999 г.), 54-й (2000 г.), 56-й (2002 г.), 57-й (2003 г.) итоговых научных конференциях студентов, молодых учёных и специалистов Ростовского государственного медицинского университета.
Апробация работы проведена на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии № 1 Ростовского государственного медицинского университета 13 ноября 2003 года.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), общей характеристики материала и методов исследования (глава 2), изложения полученных результатов (главы 3, 4, 5, 6), обсуждения результатов, выводов и указателя литературы, включающего 127 работ на русском и 98 на иностранных языках. Работа изложена на 200 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами и 17 рисунками.
12 Положения диссертации, выносимые на защиту
Вагинальные дисбиозы оказывают неблагоприятное влияние на течение беременности, родов и послеродового периода, сопряжены с дисфункцией фетоплацентарной системы и напряжением адаптационных систем плодового организма.
В крови у женщин с нарушениями влагалищного микробиоценоза на протяжении I и II триместров беременности снижен уровень ассоциированного с беременностью протеина А, что указывает на нарушение функции синцитиотрофобласта и дисбаланс иммунной системы матери.
При развитии бактериального вагиноза во время беременности ведущая роль в колонизации влагалищного биотопа, наряду с другими условно-патогенными бактериями, принадлежит эубактериям.
Включение в комплекс лечения у беременных с вагинальными дисбиозами биологически активной пищевой добавки, содержащей Spirulina platensis, позволяет существенно уменьшить внутриутробное напряжение адаптационных систем плодового организма и улучшить перинатальные исходы.
Микрофлора влагалища и ее роль в гестационном процессе
В последние десятилетия наблюдается рост патологии влагалища, обусловленной микроорганизмами из состава нормальной микробиоты, в том числе условно-патогенными анаэробами и грибами рода Candida (А. С. Анкирская, 1995; Е. Ф. Кира, 1998). Особенно выражена данная тенденция у беременных, у которых в настоящее время в структуре генитальных инфекций преобладают нарушения микроценоза влагалища. Установлено, что более чем у половины женщин в течение беременности возникает хотя бы один эпизод генитальной патологии, связанной с дисбиотическими нарушениями. При этом сама беременность является фактором риска развития патологии, вызываемой условно-патогенной микрофлорой и микроорганизмами со слабой вирулентностью и фактором агрессии (А. Н. Стрижаков и соавт., 2003).
В связи с этим актуальным является изучение роли дисбиотических нарушений в развитии осложнений гестационного процесса, их взаимосвязи с функционированием фетоплацентарного комплекса, влияние на здоровье плода и новорожденного. Адекватная терапия нарушений влагалищного микробиоценоза во время беременности невозможна без детального изучения всех аспектов взаимодействия макроорганизма и его микрофлоры.
Нормальную микрофлору человека рассматривают как совокупность микробиоценозов, занимающих многочисленные экологические ниши на коже и слизистых оболочках. Микроорганизмы, составляющие нормальную микрофлору,, находятся между собой в разнообразных взаимоотношениях — нейтрализма, конкуренции, синергизма и пр. (Ю. В. Цвелев и соавт., 1995).
Половые пути представляют собой экологическую нишу, населенную различными видами микроорганизмов. Как и каждой экологической нише, им присуща своя, отличная от других, популяция микроорганизмов. Собственную микрофлору имеют наружные половые органы, влагалище и цервикальный канал. Особенностью нормальной микрофлоры половых путей у женщин является многообразие её видового состава, в течение всей жизни представленной строгими и факультативными анаэробными и аэробными микроорганизмами (Е. Ф. Кира, 1995; В. Н. Серов, 2001).
В отечественной литературе первое сообщение об исследовании микрофлоры влагалища было сделано профессором Д.О. Оттом в 1886 г., который сформулировал теорию самоочищения влагалища.
В настоящее время у здоровых женщин репродуктивного возраста во внебеременном состоянии обнаружены анаэробные и аэробные микроорганизмы в концентрации 10 и 10 колониеобразующих единиц (КОЕ) на 1 мл влагалищного содержимого соответственно. Показано, что анаэробы в женских половых органах значительно преобладают над аэробами и факультативными аэробами в течение всей жизни, причём отношение анаэробных микроорганизмов к аэробным составляет 10:1. Строгие анаэробные бактерии являются частью сложной микроэкологической системы и находятся в определённом равновесии, способствуя нормальному функционированию половых органов в различные периоды жизни женщины (Е. Ф. Кира, 2001).
Видовой состав микроорганизмов, наиболее типичных для обитания во влагалище и цервикальном канале, чрезвычайно разнообразен. Среди анаэробов преобладают лактобактерии, бифидобактерии, пептострептококки, бактероиды, пептококки, эубактерии. Среди аэробов — коринебактерии, эпидермальные стафилококки, стрептококки. Доминируют в нормальной микрофлоре влагалища лактобациллы. У здоровых женщин в вагинальном микробиоценозе, наряду с лакто- и бифидобактериями, значительно представительство также коринебактерии (С. Нейчев, 1977; Е. Ф. Кира, 1995; Е. В. Липова, 1996). Влагалищная микрофлора является одним из звеньев механизма, регулирующего гомеостаз влагалища, путем подавления патогенных микроорганизмов, препятствуя их инвазии в эпителий.
В соответствии с классификацией биоценоза влагалища, предложенной Е. Ф. Кира и Ю. В. Цвелевым (1998), выделяют: 1). нормоценоз — доминирование лактобактерий, отсутствие грамотрицательной микрофлоры, спор, мицелия, псевдогифов, наличием единичных лейкоцитов и "чистых" эпителиальных клеток соответственно фазе менструального цикла;
2). промежуточный тип биоценоза влагалища — умеренное или незначительное количество лактобактерий, наличие грамположительных кокков, грамотрицательных палочек, появление лейкоцитов, моноцитов, макрофагов, эпителиальных клеток (пограничный тип, который часто наблюдается у здоровых женщин, редко сопровождается субъективными жалобами и клиническими проявлениями);
3). дисбиоз влагалища — значительное уменьшение или полное отсутствие лактобацилл, обильная полиморфная грамотрицательная и грамположительная палочковая и кокковая микрофлора, наличие "ключевых клеток", вариабельное количество лейкоцитов, отсутствие или незавершенность фагоцитоза (соответствует микробиологической картине БВ);
4). вагинит — полимикробная картина мазка, большое количество лейкоцитов, макрофагов, эпителиальных клеток, наличие выраженного фагоцитоза, морфологический пейзаж воспалительного процесса (соответствует неспецифическому вагиниту; при обнаружении гонококков, трихомонад, мицелия, псевдогифов, спор выставляется соответствующий этиологический диагноз).
Относительное постоянство влагалищной микрофлоры обеспечивается комплексом гомеостатических механизмов. Динамическое равновесие иммунной системы организма-хозяина и вагинального биотопа определяется рН вагинального содержимого, состоянием местного иммунитета, уровнем гликогена в клетках эпителия влагалища, который, в свою очередь, связан с уровнем половых гормонов (В. Н. Серов, 2001; Н. Thadepalli et al., 1982).
Рядом авторов отмечена зависимость состава вагинального биотопа от наличия групповых антигенов крови. В частности, было показано, что клетки вагинального и уро- эпителия женщин, не имеющих антигенов группы крови по системе ABO (то есть с О (I) группой крови), имеют более выраженную адгезию E.coli по сравнению с клетками женщин, имеющих такие антигены. У женщин, не имеющих антигенов, на эпителиальных клетках имеются генетически обусловленные рецепторы в виде гликолипидных фимбрий, облегчающие адгезию многих подвидов бактерий, обладающих фимбриями. В таких случаях лактобактерии на слизистой влагалища часто замещаются E.coli и другими колиморфными микроорганизмами из прямой кишки (J. Sheinfeld, et al., 1990; А. Stapleton, et al., 1992; К. Gupta, W. E. Stamm, 1999). Однако, в доступной литературе мы не встретили данных о зависимости частоты различных видов влагалищного дисбиоза от наличия групповых антигенов крови.
Характеристика объекта исследования
Для достижения цели исследования и решения поставленных задач использовали клинические наблюдения, включая анализ данных обследования, зарегистрированных в амбулаторных и стационарных картах беременных, истории родов, изучение акушерско-гинекологического анамнеза; динамическое наблюдение и обследование женщин во время беременности, родов и послеродового периода; динамическое наблюдение за состоянием плода.
Под наблюдением находились 171 беременная. Все пациентки были разделены на 4 группы. В I группу вошли 54 женщины (31,6 %), у которых были выявлены как минимум три из четырех признаков БВ: обильные гомогенные выделения из половых путей белого или серого цвета с неприятным запахом, рН 4,5, положительный аминотест, наличие ключевых клеток (А. С. Анкирская, 1995). II группу составили 40 женщин (23,4 %) с ВК. В III группу вошли 12 беременных (7,0 %) с сочетанием признаков БВ и ВК. В IV группу (контрольную) включены 65 пациенток (38,0 %), у которых не было отмечено отклонений при проведении скрининговых исследований вагинального микробиоценоза.
Как видно из табл. 2.1.2, группы не отличались по количеству перво- и повторнобеременных женщин, а также по частоте самоабортов и медицинских абортов в анамнезе.
Во всех группах женщин с дисбиотическими нарушениями (БВ, ВК, БВ + ВК) по сравнению с контрольной группой была достоверно увеличена доля повторнородящих женщин. Возможно, это объясняется более легкой колонизацией слизистой влагалища, (претерпевшей изменения во время предыдущих беременностей и родов) условно-патогенной флорой у женщин, имеющих в анамнезе роды. Аналогичные данные были получены в отношении грибковой флоры М. Lisiak et al. (2000), которые обнаружили, что частота выявления ВК выше у повторнородящих.
Таким образом, выделенные группы были сопоставимы по возрасту, количеству беременностей, самоабортов в анамнезе, частоте гинекологической и экстрагенитальной патологии. Рядом авторов была отмечена зависимость состава вагинального биотопа от наличия групповых антигенов крови. В частности, было показано, что клетки вагинального и уро- эпителия женщин, не имеющих антигенов группы крови по системе АВО (то есть с О (I) группой крови), имеют более выраженную адгезию Е.соН по сравнению с клетками женщин, имеющих такие антигены. В таких случаях лактобактерии на слизистой влагалища часто замещаются E.coli и другими колиморфными микроорганизмами из прямой кишки (Sheinfeld J. et al., 1990; Stapleton A. et al., 1992; Gupta K., Stamm W.E., 1999). В связи с вышеизложенным, мы проанализировали частоту встречаемости антигенов группы крови по системе АБО у обследованных беременных (табл. 2.1.5).
У беременных с БВ (клинические группы I и III) А (II) группа крови встречалась почти в 2 раза чаще, чем у женщин с нормоценозом и ВК (р 0,05 для I группы). Возможно, это также связано с тем, что условно-патогенные анаэробы проявляют более выраженное сродство к эпителиальным клеткам влагалища женщин с указанной группой крови.
Таким образом, на основании проведённого анализа видно, что сформированные группы были сопоставимы по возрасту, количеству беременностей, самоабортов в анамнезе, частоте гинекологической и экстрагенитальной патологии.
Полученные данные позволяют выделить наличие родов в анамнезе в качестве фактора риска развития дисбиотических нарушений влагалища у беременных. Также отсутствие у женщины антигенов по системе АВО (то есть 0 (I) группа крови) является дополнительным фактором риска развития ВК, а наличие антигенов А (II) группы крови можно отнести к дополнительным факторам риска формирования БВ во время беременности.
Фетоплацентарная недостаточность у беременных с нарушениями микроценоза наблюдается в 2 - 4 раза чаще, чем у здоровых беременных (А. Н. Стрижаков и соавт., 2003). У таких женщин лечение должно проводиться по трём направлениям: 1). терапия фетоплацентарной дисфункции; 2). коррекция дисбиотических нарушений как в половом, так и в желудочно-кишечном тракте;
3). местная и общая иммунокоррекция. Проблема коррекции фетоплацентарной дисфункции в современном акушерстве до конца не решена. Современные терапевтические подходы к лечению плацентарной недостаточности включают комплекс лечебных мероприятий, направленных на расслабление мускулатуры матки, нормализацию кровообращения в плацентарных сосудах, улучшение реологических и коагуляционных свойств крови в системе мать-плацента-плод, улучшение транспортной функции плаценты, повышение устойчивости тканей плода к гипоксии. Традиционно для терапии нарушений в фетоплацентарном комплексе применяют следующие средства: вазоактивные препараты; токолитики; средства, влияющие на реологические свойства крови; средства, улучшающие газообмен и метаболизм; анаболические препараты; кардиотонические средства; (3-блокаторы (Э. Б. Яковлева и соавт., 1996; В. Н. Серов и соавт., 1997). Улучшение развития плода связано преимущественно со стимулирующим влиянием проводимого лечения на маточно-плацентарное кровообращение. Вместе с тем, плацентарная дисфункция является стрессом для плода, приводящим к напряжению его адаптационных механизмов. Следовательно, в комплекс терапии необходимо включать средства, повышающие адаптационные возможности плодового организма.
Характеристика вагинальной микрофлоры у обследованных женщин
Известно, что в настоящее время примерно у половины женщин на протяжении беременности выявляются нарушения влагалищного микробиоценоза (А. Н. Стрижаков и соавт., 2003). Высокая частота указанных нарушений, а также те негативные последствия, которые они влекут за собой для женщины и новорожденного, диктуют необходимость детального изучения изменений микробного пейзажа, имеющих место при различных видах дисбиоза влагалища.
В литературе нет единого мнения о частоте различных форм дисбиотических изменений влагалища, а так же о характере изменений при этом влагалищного микробиоценоза.
В частности, по одним литературным данным нарушения микробиоценоза влагалища выявляются только у 50,1 % беременных (И. В. Берлев, 2001), тогда как по другим данным (Е. Ф. Кира, И. А. Симчера, 1999) эта цифра достигает 72%.
Частота БВ во время беременности в соответствии с различными литературными источниками различается более чем в 2 раза: в исследовании S. L. Hillier, et al. (1995) данный показатель составил 16 %, тогда как в работе Е. Ф. Кира, И. А. Симчера (1999) — 38 %.
Частота ВК у беременных по различным данным также различается более чем в 3 раза. По утверждению М. F. Cotch, et al. (1998) не более 10% женщин страдают урогенитальным кандидозом в период беременности. Однако, Е. Ф. Кира, И. А. Симчера (1999) выявили ВК у 32 % беременных.
Высказываются разные точки зрения на этиологию БВ. Одни исследователи считают БВ моноинфекционным процессом, отводя наибольшую роль таким возбудителям, как Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, пептококки, бактероиды (Кира Е.Ф., 2001; P. Adinkra, R. F. Lamont, 2000). Другие авторы указывают на комплексный характер микрофлоры, состоящей из разных видов бактерий в концентрации более 1011 КОЕ/мл влагалищной жидкости (S. Cauci,etal., 1998). Анализ литературных данных показал, что в настоящее время имеются противоречивые сведения о составе микробиоценоза влагалища у беременных в норме и при дисбиотических состояниях. Это подтверждает необходимость уточнения бактериологических характеристик влагалищного биотопа во время беременности.
В связи с вышеизложенным, у всех беременных, находившихся под наблюдением (n = 171), изучали состояние влагалищного микроценоза в два этапа. На первом этапе, в I триместре беременности, проводили микроскопическое исследование мазков с заднего свода влагалища после окраски по Граму, а также использовали рН-метрию влагалищного отделяемого и аминный тест. Из исследования исключались женщины, у которых на первом этапе были выявлены признаки специфического вагинита, цервицита.
На втором этапе, в I или во II триместре беременности (до 16 недель беременности), проводили полнообъемное микробиологическое исследование с выделением и идентификацией как аэробных, так и облигатно-анаэробных симбионтов и определением их количества во влагалищном секрете. Микробиологическое исследование было выполнено у 121 женщины.
Выбор указанных сроков исследования микробиоценоза влагалища связан с тем, что, по современным данным, развитие БВ при беременности начинается не позже 16-й недели беременности (Hay P. Е., et al., 1994).
На основании результатов исследования микроценоза скрининговыми методами (после первого этапа) решали вопрос о включении беременной в одну из исследуемых групп. В итоге все беременные были ранжированы на 4 группы. В I группу вошли 54 (31,6 %) женщины, у которых были выявлены как минимум три из четырех признаков БВ. II группу составили 40 (23,4 %) женщин с ВК. В III группу вошли 12 (7,0 %) беременных с сочетанием признаков БВ и ВК. В IV группу (контрольную) были включены 65 (38,0 %) пациенток, у которых не было отмечено отклонений при проведении скрининговых исследований вагинального микробиоценоза. Таким образом, существенные изменения в микрофлоре влагалища были зарегистрированы у 62,0 % обследованных женщин. Это больше, чем в исследовании, проведенном И. В. Берлевым (2001), который выявил дисбиотические нарушения у 50,1 % беременных.
Мы не выявили высокой частоты ВК у обследованных нами женщин. Полученный нами показатель (23,4 %) ниже данных Т. Э. Акопян (2001), согласно которым урогенитальным кандидозом страдают 29,0 % беременных.
Сочетание БВ и ВК встречается по данным разных авторов в 5,4 - 5,7 % (Т. Э. Акопян, 1996; Р. N. Levett, 1995). В нашей работе такое состояние вагинального микробиоценоза встречалось несколько чаще (в 7,0 % случаев).
Клинически у беременных с БВ в большинстве случаев наблюдались обильные гомогенные выделения белого или грязно-серого цвета с неприятным запахом, равномерно распределявшиеся по стенкам влагалища. При этом воспалительные изменения вульвы и вагины не регистрировались или были незначительными, в отличие от ВК, при котором в 92,5 % случаев эти изменения носили выраженный характер. Выделения из влагалища при ВК были густыми, белыми, творожистыми и прилегающими к стенкам влагалища.
В результате первого этапа исследования микроценоза влагалища (микроскопическое исследование мазков с заднего свода влагалища после окраски по Граму, рН-метрия влагалищного отделяемого, аминотест) были получены результаты, представленные в табл. 3.1.
Состояние иммуносупрессорной функции плаценты у женщин с различным состоянием микробиоценоза влагалища
Известно, что дисбиотические нарушения влагалища у беременных и небеременных женщин протекают на фоне нарушений как в общей, так и в местной иммунорезистентности (В. Н. Прилепская и соавт., 1997; А. С. Анкирская, 1999; И. М. Ордиянц, Е. Л. Серебрянник, 1999; S. Cauci, et al., 1998). Однако, частота дисбиотических изменений влагалища во время беременности гораздо выше, чем у небеременных, и достигает по разным данным от 50,1 до 72 % (Е. Ф. Кира, И. А. Симчера, 1999; И. В. Берлев, 2001). По современным представлениям, это объясняется, в том числе и изменениями иммунного статуса во время беременности (В. Н. Прилепская и соавт., 1997; А. С. Анкирская, 1999).
Плацента является органом, который принимает активное участие в регуляции иммунного статуса женщины за счет выделения различных веществ (в том числе протеинов), обладающих иммунорегуляторными свойствами. Одним из иммунорегуляторных белков беременности является ассоциированный с беременностью протеин A (pregnancy associated plasma protein A—PAPP-A), который обладает выраженной иммуносупрессорной активностью (С. Г. Жабин, Н. А. Зорин, 1988; М. И. Мусатов и соавт., 1992; P. Boschof, et al., 1982). При этом его иммуносупрессорные свойства реализуются в максимальной степени в I и II триместрах беременности (Мальцева Н.В. и соавт., 1991). Обнаружение РАРР-А на поверхности синцитиотрофобласта, а также в скоплениях фибрина между ворсинами хориона, дает основание предполагать, что одной из функций этого протеина является формирование в плаценте иммунопротективного слоя между плодовыми и материнскими тканями (J. A. Mclntyre, et al., 1981; А. М. Schindler, et al., 1984; M. Bonno, et al., 1994).
Имеются данные, указывающие на то, что концентрация РАРР-А отражает функцию трофобласта, изменяясь при сахарном диабете, СЗРП, тяжелых формах позднего гестоза, невынашивании беременности, мертворождениях (Н. Imaizumi, 1983; Е. R. Barnea, et al., 1986; J. К Pedersen, et al., 1998; G. C. Smith, et al., 2002).
Также была отмечена коррелятивная связь концентрации РАРР-А с массой и объемом плаценты (Т. М. Lin, et al., 1976; J. G. Westergaard, et al., 1983; M. Metzenbauer, et al., 2001). Учитывая, что ассоциированный с беременностью протеин А играет важную роль в регуляции иммунного статуса беременной женщины, и, в тоже время, связан с функцией плацентарного комплекса, представляет интерес изучение концентрации РАРР-А у беременных с различными дисбиотическими изменениями влагалища в I и II триместрах беременности. В доступной литературе мы не встретили исследований, посвященных изучению уровня данного протеина у беременных с дисбиозом влагалища.
Нами была изучена концентрация РАРР-А в сыворотке крови 78 обследованных женщин (I группа — 21, II группа — 20, III группа — 8, IV группа — 29 беременных) в сроках гестации от 7 до 20 нед. методом иммуноферментного анализа. Концентрация ассоциированного с беременностью протеина А в сыворотке крови начинает возрастать примерно с 12 — 14 нед. беременности и в последующем удваивается каждые 1. — 3 нед. В связи с этим, сравнение уровня протеина в клинических группах проводили в условных единицах, которые вычислялись исходя из отношения к концентрации РАРР-А, установленной для неосложненной беременности с интервалом в 1 неделю (S. Ruge, et al., 1990).
Из табл. 4.1 видно, что уровень ассоциированного с беременностью протеина А в сроках 7-20 нед. был достоверно снижен в I, II и III клинических группах по сравнению с группой контроля.
Учитывая, что местом синтеза данного белка является синцитиотрофобласт (Т. М. Lin, S. P. Halbert, 1976; D. Tornehave, et al., 1984), можно предположить, что у беременных с дисбиотическими нарушениями функция последнего снижена, по сравнению с женщинами у которых имеется нормоценоз влагалища. По всей видимости, у беременных с изменениями в микробиоценозе влагалища имеют место отклонения в формировании иммунопротективного слоя плаценты.
В I и II триместре беременности РАРР-А является одним из активных регуляторов иммунобиологических процессов (Н. В. Мальцевой и соавт., 1991). Снижение его концентрации в крови беременных с дисбиотическими нарушениями влагалища указывает на дисбаланс иммунной системы матери. Это, в свою очередь диктует необходимость включения иммуномодуляторов в комплекс лечения дисбиотических состояний при беременности.
В результате многих исследований доказано, что здоровье новорожденного в значительной степени определяется течением беременности. Известно, что у беременных с нарушениями микроценоза (БВ, ВК) фетоплацентарная недостаточность наблюдается в 2 - 4 раза чаще, чем у здоровых беременных. При этом отмечается преимущественно её компенсированная форма (Е. Л. Серебрянник, 1996; Стрижаков А.Н. и соавт., 2003). Одним из основных клинических проявлений плацентарной недостаточности является внутриутробная гипоксия плода, которую можно рассматривать как хроническое стрессовое воздействие (И. А. Аршавский, 1982).
По мнению Р. М. Баевского и соавт. (1984), исход встречи организма с различными стрессовыми факторами при прочих равных обстоятельствах определяется его реактивностью. Оценка устойчивости организма к экстремальным воздействиям возможна при определении степени напряжения адаптационно-приспособительных реакций, так как именно напряжение этих реакций позволяет поддерживать состояние гомеостаза и только их срыв приводит к явной болезни. О состоянии адаптационно-приспособительных реакций можно судить по напряжению системы управления, которое, в свою очередь, проявляется в функции периферических органов и систем. Согласно
