Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Гиперпластические процессы эндометрия и етоды их лечения у женщин с метаболическим индромом и инсулинорезистентностью 14
1.1 Этиология, патогенез и диагностика гиперпластических процессов эндометрия 14
1.2 Нарушения функции репродуктивных органов при метаболическом синдроме 34
1.3 Тактика ведения больных с метаболическим синдромом и иперплазией эндометрия 55
Глава II. Материалы и методы исследования 65
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 65
2.2 Методы исследования 71
Глава III. Результаты собственных исследований 87
3.1 Характер патологических изменений эндометрия при етаболическом синдроме 87
3.2 УЗ диагностика патологии эндометрия 88
3.3 Оценка состояния эндометрия по данным гистероскопии и гистологического исследования 92
3.4 Метаболический синдром у пациенток исследуемых групп 92
3.4.1 Динамика веса, ИМТ и отношения объема талии к объему бедер ри различных вариантах терапии 92
3.4.2 Дислипидемия как критерий выраженности метаболического индрома 96
3.4.3 Обмен глюкозы и инсулинорезистентность 100
3.5 Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система 106
3.6 Значение лептина, инсулиноподобного фактора роста I и белка, вязывающего инсулиноподобный фактор роста І, в реализации епродуктивной функции 116
Заключение 126
Выводы 136
Практические рекомендации 138
Указатель литературы 139
- Этиология, патогенез и диагностика гиперпластических процессов эндометрия
- Нарушения функции репродуктивных органов при метаболическом синдроме
- Тактика ведения больных с метаболическим синдромом и иперплазией эндометрия
- УЗ диагностика патологии эндометрия
Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из наиболее актуальных проблем в гинекологии остается изучение пролиферативных заболеваний женской половой сферы, в частности, гиперплазии и аденокарциномы эндометрия (В.А. Бурлев, 2006). Это связано с высокой частотой встречаемости данной патологии, а также с отсутствием до настоящего времени клинических, морфологических или биохимических критериев, позволяющих не только объяснить механизмы развития данных заболеваний, но и прогнозировать вероятность малигнизации. Актуальность совершенствования тактики ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия не теряет своего значения как с позиций профилактики развития рака эндометрия (V. Howard Barbara, L. Van Horn, J. Hsia, et al., 2006), так и в плане сохранения или восстановления репродуктивной функции (В.А. Бурлев, С.Э. Саркисов, Н.А Ильясова, 2008). По данным некоторых авторов, гиперплазией эндометрия (ГЭ) страдают до 50% женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста. Неослабевающий интерес к ней определяется тенденцией гиперпластических процессов эндометрия к длительному, рецидивирующему течению, отсутствием специфических, патогномоничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики (Н.Д. Гаспарян, Е.Н. Кареева, О.С. Горенкова и соавт., 2004).
Помимо хронической ановуляции, факторами риска возникновения и рецидивирования гиперплазии эндометрия являются такие состояния, как гиперпластические процессы в яичниках, ожирение и сахарный диабет, для которых характерны инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Чернуха Г.Е., Сметник В.П., 2000).
К настоящему времени сформулирована концепция метаболического синдрома (МС), согласно которой ожирение преимущественно андроидного типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе являются звеньями единой цепи обменных расстройств, ведущим звеном в которой является инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия (R.G. Richards, D.M. Klotz, M.R. Bush, 2001; B. Mozzanega, R. Mioni, M. Granzotto, 2004; J.E. Barbato, B.S. Zuckerbraun, 2005). У женщин репродуктивного возраста МС является одной из наиболее частых причин ановуляторного бесплодия, ранних потерь беременности. Частота данной патологии составляет примерно 30–35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия (Богданова Е.А., 2000). Инсулин является одним из факторов, опосредующих влияние изменений массы на продукцию и метаболизм эстрогенов. При гиперинсулинемии отмечается подавление синтеза в печени стероидсвязывающих глобулинов и, как следствие, повышение содержания в крови свободного эстрадиола. Уровень свободных андрогенов также зависит от концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (А.Л. Тихомиров, 2006). Инсулин и инсулиноподобный фактор роста I (ИПФР-I), действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность в культуре клеток гранулезы и, тем самым, увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ, усиливая ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека - и стромальными клетками (B.S. Kendall, 1998).
Гиперинсулинемия повышает количество цитозольных рецепторов к стероидам в ткани эндометрия, что приводит к его гиперплазии. Указанные механизмы поддерживают пролиферативную активность эндометрия, приводя к частым рецидивированиям гиперплазии эндометрия, снижают эффективность проводимой терапии. Существенные трудности в лечении вызывает сам метаболический синдром, так как он сопровождается соматическими нарушениями (ожирение, сахарный диабет, гипертензия и т.п.), что ограничивает использование медикаментозных средств, усиливает побочные эффекты от проводимой терапии, усложняет подбор дозы используемых препаратов (А.Ф. Завалко, 2008).
Исследования показали, что у больных с гиперпластическим процессом эндометрия и метаболическим синдромом даже после нормализации состояния эндометрия на фоне проводимой гормональной терапии гестагенами сохраняются гиперинсулинемия и яичниковая гиперандрогения, которые могут являться патогенетической основой эндокринного бесплодия и рецидивирования гиперплазии эндометрия (Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник, 2000).
Андидиабетические бигуаниды, среди которых наиболее популярен метформин, способны стимулировать периферическую утилизацию глюкозы, обладают умеренным гипоинсулинемическим, весоредуцирующим и гиполипидемическим эффектом и оказывают влияние на продукцию гормонов жировой ткани, прежде всего, лептина. Повышение уровня лептина в крови, как правило, коррелирует с массой тела и способно препятствовать овуляции и выработке прогестерона в яичниках (G.E. Hale, C.L. Hugbes, 2002). Метформин – препарат, ингибирующий глюконеогенез в печени, усиливающий утилизацию глюкозы и увеличивающий чувствительность к инсулину, который более 30 лет успешно используется для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. Метформин всегда следует применять в дополнение к общему изменению образа жизни, а не в качестве замены усиленной физической нагрузке и улучшению диеты (В.А. Бурлев, 2006).
Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия на фоне метаболического синдрома позволяют рассматривать патологическую трансформацию слизистой матки как сложный биологический процесс, который затрагивает все звенья нейрогуморальной регуляции женского организма. Тем не менее, вопрос о дифференцированной тактике лечения данной патологии (изолированной метаболической терапии (метформин, редукционная диета, дозированная физическая нагрузка) или в сочетании с гестагенами) остается открытым.
Цель исследования: разработать патогенетически обоснованный метод лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом.
Задачи исследования
-
Оценить характер патологических изменений эндометрия до лечения и провести динамическое наблюдение за состоянием эндометрия женщин с метаболическим синдромом в течение 6 месяцев на основании данных ультразвукового исследования, гистероскопии, диагностического выскабливания полости матки и гистологического исследования эндометрия.
-
Сравнить выраженность абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии у женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и терапии гестагенами.
-
Сравнить концентрации гипофизарных и стероидных гормонов в сыворотке крови женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и терапии гестагенами.
-
Определить концентрации инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-I), белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ИПФР-СБ-I), лептина, стероидсвязывающего глобулина (ССГ) в сыворотке крови пациенток с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и традиционной терапии гестагенами.
-
Разработать патогенетически обоснованный алгоритм лечения больных с метаболическим синдромом и гиперплазией эндометрия.
Научная новизна
Впервые научно обоснован метод лечения и профилактики рецидива гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом, заключающийся только в коррекции метаболических расстройств.
Впервые выявлены маркеры, определяющие показания к назначению метаболической терапии в сочетании с гестагенами у больных с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома.
Положения, выносимые на защиту
У пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом при проведении метаболической терапии метформином в сочетании с дозированной физической нагрузкой и редукционной диетой достоверно уменьшается инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение, нормализуется дислипидемия. Купирование инсулинорезистентности, в свою очередь, приводит к уменьшению гиперандрогении, увеличению стероидсвязывающего глобулина и восстановлению баланса в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе.
Коррекция метаболических нарушений является этиопатогенетически обоснованным методом профилактики гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом.
Лептин и прогестерон могут быть использованы как маркеры для выбора оптимального метода профилактики и лечения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с метаболическим синдромом.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные результаты внедрены в работу гинекологического отделения ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Росмедтехнологий», отделения гинекологии НУЗ «Дорожная клиническая больница» на станции «Ростов – главный» ОАО РЖД.
Материалы диссертации используются в соответствующих разделах лекционного курса для врачей Южного федерального округа, студенческих семинарах, конференциях.
Апробация диссертации
Основные положения доложены и обсуждены:
- на IV, X Всероссийских форумах «Мать и дитя» (Москва 2008, 2009 гг.);
- на семинаре акушеров – гинекологов Южного федерального округа
(г. Ростов - на - Дону, 2009г.).
Публикации
Материалы диссертации изложены автором в 6 печатных работах, из них в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК МО и науки РФ, – 3.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа представлена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 248 работ, из них 121 отечественных и 127 зарубежных источников.
Этиология, патогенез и диагностика гиперпластических процессов эндометрия
Одной из наиболее актуальных проблем в гинекологии остается изучение пролиферативных заболеваний женской половой сферы, в частности, гиперплазии и аденокарциномы эндометрия (В.А. Бурлев, 2006). Это связано с высокой частотой встречаемости данной патологии, а также с отсутствием до настоящего времени клинических, морфологических или биохимических критериев, позволяющих не только объяснить механизмы развития гиперплазии эндометрия, но и прогнозировать вероятность её малигнизации. Актуальность совершенствования тактики ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия не теряет своего значения как с целью профилактики рака эндометрия, так и для сохранения или восстановления репродуктивной функции (В.А. Бурлев, С.Э. Саркисов, Н.А Ильясова, 2008).
Диффузные гиперпластические процессы эндометрия относятся к одной из основных форм пролиферативных заболеваний эндометрия и считаются наиболее распространенной патологией слизистой оболочки матки. Истинную распространенность гиперплазии эндометрия оценить очень сложно. Данные о частоте и распространенности рассматриваемой патологии касаются тех женщин, которые обращаются по различным поводам в гинекологические стационары. Распространенность простой и сложной гиперплазии в репродуктивном периоде не различается, а в перименопаузе сложная гиперплазия эндометрия составляет 6,5% среди пролиферативных процессов гениталий, тогда как простая гиперплазия эндометрия без атипии составляет 17% в той же группе заболеваний (В.А. Бурлев и соавт., 2008). Гиперпластические процессы в эндометрии представляют большую медико-биологическую и социально-экономическую проблему. Неослабевающий интерес к ней определяется тенденцией гиперпластических процессов эндометрия к длительному, рецидивирующему течению, отсутствием специфических, патогномоничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики (Н.Д. Гаспарян, 2004). По данным некоторых авторов, гиперплазией эндометрия (ГЭ) страдают до 50% женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста. Кроме того, гиперпластические процессы в эндометрии относятся к числу пролиферативных процессов, которые при длительном течении без лечения могут служить фоном для развития злокачественных поражений слизистой оболочки матки (B.V. Howard, 2006).
В современной гинекологической практике неуклонно растет частота нарушений менструального цикла и связанной с ними патологии эндометрия. Гиперпластические процессы эндометрия в данной ситуации являются лишь симптомом, имеющим в своей основе серьезные нейроэндокринные изменения. Описываемые современные способы лечения патология эндометрия схематичны, зачастую не учитывают такие состояния как бесплодие, миома, эндометриоз, поликистозные яичники, метаболические нарушения, вызывающие и сопровождающие гиперплазию эндометрия. Учитывая высокую частоту рецидивирования гиперплазии эндометрия и риск её озлокачествле-ния, поиск новых методов лечения крайне важен (А.Г. Гунин, А.А. Осипова, А.В. Самойлова, 2008).
Гиперплазия эндометрия - процесс, характеризующийся неадекватной и неинвазивной пролиферацией желез эндометрия с различным качеством подлежащей стромы (В.А. Бурлев, 2006).
Термином гиперплазия обозначается увеличение числа структурных элементов тканей, возникающее как компенсаторная реакция на утрату ткани того же самого вида или на повышенные функциональные требования, которые нормальное количество тканевых элементов не может удовлетворить, или же как результат нарушенного гормонального контроля ткани (К.В. Вой-ташевский, 2004). Гиперпластические процессы эндометрия составляют большую и разнообразную группу, в большинстве случаев связанную с гормональными нарушениями. Они отличаются от опухолей тем, что пролиферация ограничена в количестве образующихся элементов и во времени. Гиперпластические процессы продолжаются ровно столько, сколько требует функциональная необходимость или действуют гормональные стимулы, вызвавшие их. Биологическое своеобразие эндометрия состоит в том, что эта гормончувствительная ткань обладает способностью не только к циклическому обновлению почти всего клеточного состава, но и к определенному реагированию на все изменения гормонального статуса на уровне целого организма. Эндометрий как ткань мишень, испытывающая на себе влияние половых гормонов, чрезвычайно чувствительна к действию эстрогенов, оказывающих специфический эффект на его структуру и функцию. Эстрогены -основной фактор, вызывающий пролиферацию эндометрия, которая при отсутствии достаточного влияния прогестерона прогрессирует в железистую гиперплазию (О.Ф. Чепик, 2004).
В 1975 г. была опубликована гистологическая классификация опухолей женского полового тракта, разработанная группой экспертов ВОЗ (Н.Е. Poul-sen, C.W. Taylor, L.H. Sobin, 1989), согласно которой выделены три типа гиперпластических процессов эндометрия: эндометриальный полип, эндомет-риальная гиперплазия и атипическая гиперплазия эндометрия. В последующие годы (О.Ф. Чепик, 2004) классификация была несколько детализирована и в настоящее время выглядит следующим образом.
Типичная гиперплазия
Простая гиперплазия без атипии
Сложная гиперплазия без атипии (аденоматоз без атипии)
Атипичная гиперплазия
Простая атипичная гиперплазия
Сложная атипичная гиперплазия (аденоматоз с атипией)
Полип эндометрия
Как видно, вновь появился широко используемый в прежние годы термин аденоматоз эндометрия с соответствующей характеристикой. Дано определение эндометриальной гиперплазии как спектра морфологических изменений, варьирующих от доброкачественных до предзлокачественных поражений, обусловленных ненормальным гормональным воздействием (М.А. Данилова, 2008, О.Ф. Чепик, 2004).
Несмотря на то, что полипы не относятся к ГПЭ, принято выделять следующие формы полипов эндометрия: железистые, происходящие из базального слоя и состоящие из стромы и желез; железисто-фиброзные, состоящие из соединительнотканной стромы и ограниченного количества числа желез; фиброзные, богатые соединительной тканью с малым числом или отсутствием желез. Злокачественное перерождение полипов эндометрия практически не встречается. Зато часто возникают расстройства кровообращения, кровоизлияния, воспалительные и некротические процессы (Н.М. Подзолко-ва, И.В. Кузнецова, 2007).
Нарушения функции репродуктивных органов при метаболическом синдроме
Одним из существенных факторов риска рака эндометрия и гиперпластических процессов является ожирение и ассоциированные с ним метаболические расстройства. Первый патогенетический вариант рака эндометрия предполагает развитие неопластического процесса у пациенток с ожирением, эндокринными и обменными нарушениями.
Реализация влияния метаболических нарушений на формирование патологии эндометрия представляет довольно многогранный процесс. Сам по себе избыток жира предрасполагает к более высокой эстрогенной насыщенности организма. В стромальных и сосудистых клетках жировой ткани имеются ароматазные ферментные системы, способные превращать андростен-дион в эстрон, там происходит неконтролируемый гонадотропинами синтез эстрогенов, что приводит к увеличению «эстрогенного пула». Тип ожирения также имеет значение: ожирение по андроидному типу, ассоциированное с комплексом эндокринно-метаболических сдвигов, повышает риск развития рака эндометрия в 6 раз. Поэтому огромное значение в патогенезе ГПЭ имеют метаболические расстройства, связанные с ожирением (Е.В. Цаллагова, В.Н. Прилепская, 2005).
Роль ожирения и метаболических нарушений как фактора риска прослеживается и при изучении частоты их выявления в группах женщин с тяжелыми и легкими формами гиперплазии. Значимость фактора ожирения особенно четко проявляется при наличии симптоматики метаболического синдрома, то есть при явных осложнениях ожирения, неминуемо влекущих за собой аномалии гормонального обмена. Согласно эпидемиологическим исследованиям, висцеральное ожирение является независимым фактором риска атипической гиперплазии и рака эндометрия (Д.О. Санта-Мария Фернандес, И.В. Кузнецова, 2007).
Больные с метаболическим синдромом в большей степени, чем в популяции в целом предрасположены к развитию ряда злокачественных новообразований (С.А. Бутрова, 2001.; О.Л. Глазкова, И.В. Топольская, Н.М. Под-золкова, 2001, 2002). Риск возникновения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома возрастает в 2—3 раза. Это обусловлено усугублением инсулинорезистентности, возрастанием продукции андрогенов яичниками, формированием стойкой ановуляции и, как следствие, — прогрессированием патологических изменений в эндометрии (А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева и соавт., 2008).
Неблагоприятное влияние гормональных отклонений на репродуктивную функцию в большинстве случаев оказывается связанным с метаболическими нарушениями. В этом отношении особая роль принадлежит ожирению, так как жировая ткань активно участвует в периферической трансформации половых стероидов. Одной из разновидностей гормонзависимых сдвигов, отражающихся на состоянии репродуктивных процессов, является нарушение жирового обмена при метаболическом синдроме (Г.А. Мельниченко, 2001).
Проблема ожирения представляет угрозу здоровью населения. Согласно данным ВОЗ, 1,7 миллиарда человек на планете имеет избыточный вес, а к 2025г. 40% мужчин и 50% женщин будут страдать ожирением (G.L. Wong, V.W. Wong et al., 2009).
В 2008 году исполнилось 20 лет существования термина «метаболический синдром» (МС), который появился во многом благодаря работам американского ученого G. Reaven. Этот синдром вызвал большой интерес кардиологов, эндокринологов и других специалистов. Было выполнено большое количество научных исследований, ему посвящались конференции, публиковались клинические рекомендации. Однако вопросов пока больше, чем ответов, основанных на клинических исследованиях, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины (Р.Г. Оганов, 2008).
Метаболический синдром (МС) у женщин репродуктивного возраста практикующие врачи знали ранее как нейроэндокринообменный синдром, протекающий по типу легкой формы болезни Кушинга. У женщин репродуктивного возраста МС является одной из наиболее частых причин ановуля-торного бесплодия, ранних потерь беременности. Частота данной патологии составляет примерно 30—35% в структуре нарушений репродуктивной функ 37 ции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия (Е.А. Богданова, 2000).
Механизмы формирования МС подробно изучены в клинических и экспериментальных исследованиях В.Н. Серова (2004). Под воздействием различных факторов (роды, аборты, нейроинфекции, стрессы, операции, травмы и др.) нарушается нейроэндокринная регуляция функции гипоталамуса, поэтому отмечается множество диэнцефальных симптомов (нарушение сна, аппетита, жажда, головокружение, головные боли, гипертензия и др.), указывающих на центральный (гипоталамический) генез данной патологии. В патогенез МС включаются несколько систем: гипоталамус-гипофиз-надпочечники, гипоталамус-гипофиз-яичники, аутокринная и эндокринная система висцеральной жировой ткани.
Следствием нарушения нейроэндокринного контроля функции гипоталамуса является повышение секреции и выделения адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина, также нарушается цирхоральный ритм выделения гонадолиберина и, соответственно, гонадотропинов в гипофизе. Внего-надно синтезирующийся из андрогенов эстрон повышает чувствительность гипофиза к гонадолиберину, что приводит к формированию вторичных поли-кистозных яичников (А.Ю. Шумбутова, 2007).
В ответ на избыточную стимуляцию АКТГ в надпочечниках повышается продукция кортизола и андрогенов. Гиперкортизолизм способствует специфическому распределению жировой ткани с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, живота и мезентерии внутренних органов. Такой тип ожирения называют висцеральным (синонимы: центральное, кушингоидное, мужское, андроидное). Кортизол непосредственно способствует инсулинорезистентности (ИР) — снижению чувствительности периферических тканей (скелетной мускулатуры) к инсулину. Как следствие ИР развивается гиперинсулинемия в результате гиперфункции Ь-клеток поджелудочной железы с целью поддержания нормогликемии. Роль инсулина в овариальной функции сводится к усилению ЛГ-зависимого синтеза тестостерона и повышению его биодоступности. Следующим этапом, как результат гиперинсулинемии является нарушение липидного спектра крови (дислипидемия), характеризующееся повышением атерогенных факторов (триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)), что приводит к атеросклерозу и артериальной гипертонии (АГ). Последовательность развития метаболических нарушений происходит соответственно длительности заболевания. Поэтому артериальная гипертония, обязательный компонент МС, проявляется, как правило, после 35 лет (А.С. Аметов и соавт., 2005).
Нарушение нейромедиаторного контроля функции центров пищевого поведения, которые находятся в гипоталамусе, приводит к повышенному потреблению пищи, в результате чего увеличивается степень ожирения (И.Е. Чазова и соавт., 2004).
Тактика ведения больных с метаболическим синдромом и иперплазией эндометрия
Терапия метаболических нарушений представляется весьма сложной задачей, поскольку имеет целью преодоление генетической предрасположенности к ИР. Выбор тактики лечения зависти от степени нарушения чувствительности к инсулину (субклиническая и клиническая формы). Диагностика скрытых форм ИР, основанная на выявлении постнагрузочной гиперинсули-немии и клинических проявлений компенсаторной гиперинсулинемии (дис-липидемия, избыточная масса тела или ожирение, артериальная гипертен-зия), предусматривает определение основной причины формирования метаболических изменений. Отягощенность семейного анамнеза по артериальной гипертензии, ожирению, СД-2 типа предопределяет отношение к ИР как к генетическому дефекту. Отсутствие вышеуказанных данных, конечно же, не исключает наличия ИР, связанной с генными мутациями. В контексте анову-ляторных расстройств важна оценка наиболее вероятных патогенетических причин формирования того или иного патологического состояния. В тоже время, длительные ановуляторные дисфункции иного генеза (врожденная дисфункция коры надпочечников, гипоэстрогенные формы ановуляции) могут рассматриваться как первопричина в длинной цепи метаболических сдвигов. В целом, применение комплекса мер для устранения ИР подразумевает как непосредственное медикаментозное и немедикаментозное лечение нарушенной чувствительности к инсулину, так и своевременное устранение гормональных нарушений. Терапия нарушенной чувствительности к инсулину сводится к профилактике или устранению гиперинсулинемии, а также к восстановлению нормального липидного баланса в организме женщины (Н.Б. Чагай, 2003).
Планируя тактику ведения больных с ГПЭ, прежде всего, надо отдавать отчет, что удаление патологически измененной ткани слизистой оболочки тела матки является лечебным мероприятием. Дальнейшая консервативная терапия либо оперативное лечение представляют собой профилактику рецидивов заболевания (Л.М. Берштейн, 2002).
Стратегия лечения гиперплазии эндометрия зависит от многих факторов: это возраст больной, причины и характер гиперплазии, клинические проявления заболевания, наличие противопоказаний к тому или иному методу лечения, переносимость лечебных препаратов и многого другого.
Прогестины (прогестагены) могут использоваться при любых формах ГПЭ от простой гиперплазии без атипии до атипической. Морфологическое заключение модифицирует выбор прогестагена и режим его введения. С позиций лечения гиперплазии эндометрия наиболее значимы два эффекта про 57 гестинов: секреторная трансформация эндометрия и подавление овуляции (Л.М. Берштейн, 2004).
Профилактика рецидивов простой гиперплазии без атипии успешно достигается препаратами - аналогами прогестерона (в частности, дидрогесте-роном) либо производными нортестостерона. Дидрогестерон (дюфастон) является мощным, перорально активным прогестагеном, который по молекулярной структуре и фармакологическому действию сходен с эндогенным прогестероном, не имеет сродства к эстрогенным, андрогенным рецепторам и не обладает анаболической активностью. Преимуществом дидрогестерона перед другими прогестагенами заключается в том, что доза, обеспечивающая секреторную трансформацию эндометрия (15 мг в сутки), в два раза ниже дозы, необходимой для блокады овуляции (30 мг в сутки), в то время как у большинства других прогестагенов доза, подавляющая овуляцию, значительно ниже трансформирующей эндометрий дозы. Это позволяет применять дидрогестерон у женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность, без опасения подавить спонтанный предовуляторный пик ЛГ (К.В. Войташевский, И.М. Ордиянц, О.С. Гаранина, 2004).
Несмотря на многолетнее эффективное использование прогестинов в качестве лечебного и профилактического средства при лечении гиперпластических процессов женской репродуктивной системы, данные препараты являются аналогами стероидных гормонов, в связи с этим обладают множеством побочных эффектов, что ограничивает их длительное применение у пациентов с нарушением функции печени, гепатитами, раком молочной железы и склонности к тромбозам. Существует целый ряд заболеваний и состояний, при которых требуется тщательно оценить соотношение польза/риск перед назначением гестагенов. К ним относятся бронхиальная астма, тяжелая артериальная гипертензия и сердечная недостаточность, эпилепсия, мигрень. При почечной недостаточности гестагены могут дополнительно увеличить задержку жидкости. Не рекомендуется назначать гестагены при тяжелых фор 58 мах сахарного диабета, особенно при развитии микро- и макроангиопатий. У больных с гиперлипидемией гестагены, особенно с андрогенной активностью, создают проблемы с контролем уровня холестерина (Е.В. Соловьева, 2004; R.S. Lergo, 2003).
Агонисты гонадолиберина являются высокоэффективным методом лечения ГПЭ и рекомендуются при сложной гиперплазии без атипии либо атипической гиперплазии эндометрия. Эффект десенситизации гипофиза с последующей блокадой секреции гонадотропинов при использовании агони-стов гонадолиберина приводит к прекращению стероидогенеза в яичниках в течение всего времени использования препарата. В результате выключения функции яичников на фоне снижения содержания всех фракций стероидных гормонов в организме формируется состояние «псевдоменопаузы». Слизистая оболочка тела матки закономерно реагирует на значительное уменьшение эстрогенных влияний прекращением пролиферативных процессов. Состояние эндометрия на фоне применения агонистов гонадолиберина характеризуется атрофией либо резко выраженной гипоплазией с отсутствием про-лиферативной активности желез (Н.И. Кондриков, О.А. Могиревская, 2004).
Профилактика рецидивов ГПЭ с помощью хирургических методик достигается двумя способами: удаление эндометрия (аблация) и удаление матки (гистерэктомия).
Гистерэктомия - наиболее радикальный метод лечения ГПЭ. К сожалению, удаление матки до менопаузы влечет за собой более раннее, чем в популяции прекращение функции яичников и раннее формирование метаболических нарушений. Поэтому в пременопаузальном возрасте к гистерэктомии прибегают только в тех случаях, когда гормональная терапия невозможна либо неэффективна или если потенциальный риск рецидивов, а также злокачественной трансформации превышает потенциальный вред операции для здоровья у женщин с низкой фертильностью. Показания к гистерэктомии должны индивидуально рассматриваться при сочетании патологии эндомет 59 рия и миометрия (В .Г. Бреусенко, Ю.А. Голова, Л.М. Капушева, 2003).
Основной принцип планирования лечебной тактики в репродуктивном периоде сводится к максимально возможной пролонгации консервативного ведения больных с целью сохранения потенциальной фертильности. Даже рецидив атипической гиперплазии у женщины, желающей реализовать репродуктивную функцию, не является достаточным основанием для оперативного лечения. Выбор метода консервативного лечения зависит от формы гиперплазии и дополнительных целей, которые ставит пациентка (В.Н. При-лепская, Е.В. Цаллагова, 2006).
УЗ диагностика патологии эндометрия
Безусловно, решающим методом диагностики патологических состояний эндометрия является гистологическое изучение соскоба, позволяющее определить характер морфоструктурных изменений. Тем не менее, нередко возникает необходимость в доклинической диагностике гиперпластических процессов и рака эндометрия с использованием относительно простых и не-инвазивных методик. Бесспорный приоритет среди последних принадлежит ультразвуковому сканированию (А.Г. Агаджанян, 2006).
Известно, что при подозрении на гиперпластические процессы эндометрия при ультразвуковой диагностике в клинической практике уделяют особое внимание определению увеличения величины срединного маточного эхо - М-эхо (максимальный передне-задний размер отражения от эндометрия и стенок полости матки). Толщина неизмененного эндометрия в репродуктивном периоде на 5-7 день менструального цикла в норме составляет 5,3±0,49мм (Б.И. Зыкин, 2001). По результатам исследования Струкова А.В. (1992), в стадии ранней пролиферации на 5-7 дни менструального цикла эндометрий имеет толщину 6-9. Согласно данным В.Н. Демидова (2001), на 5-7 день менструального цикла его толщина колеблется от 3 до 6 мм. Превышение возрастных нормативов М-эхо расценивается как гиперплазия эндометрия (В.В. Митьков, М.В. Медведев, 1997). Недостатком этого диагностического критерия является широкий разброс диапазона средних значений ги-перплазированного эндометрия.
Очевидно, что для гиперплазии эндометрия показатель М-эхо не является определяющим, и при достаточной репрезентативности абсолютных показателей точность диагностики не является адекватной (О.Ю. Романовский, 2004). В нашей работе за основу ультразвуковых критериев оценки гиперплазии эндометрия мы взяли изобретение, разработанное сотрудниками ГОУ ВПО Красноярской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ (2006). Диагностику гиперпластических процессов эндометрия осуществляют следующим образом. Женщине проводят трансвагинальное ультразвуковое исследование, при котором измеряют длину тела матки (ДТМ мм), толщину тела матки (ТТМ мм), ширину тела матки (ШТМ мм), длину полости матки или иначе длину эндометрия (ДПТМ мм), толщину эндометрия, иначе срединное маточное эхо (М-эхо мм), ширину эндометрия (ШЭ мм). Измерения биометрических параметров проводят согласно стандартной общепринятой методике ультразвукового обследования в гинекологии. При ультразвуковом исследовании тело матки и эндометрий имеют при продольном и поперечном сканировании форму эллипса. В норме эндометрий сохраняет форму уменьшенной "копии" тела матки, занимая срединное положение параллельно внешнему контуру матки. Исходя из анатомо-функциональной взаимосвязи тела матки и эндометрия, а также из схемы ультразвукового сканирования, следует, что объем эндометрия - ОЭ (см ) и объем тела матки ОМ (см ) находятся в пропорциональной зависимости, которую в дальнейшем будем обозначать как индекс отношения объема эндометрия к объему тела матки ОЭ/ОМ (%):
ОЭ/ОМ= ДГГГМ(мм хТЭ(мм ШЭ(мм і рро/0 ДТМ(мм)хТТМ(мм)хШТМ (мм)
где ДПТМ - длина полости тела матки (мм); ТЭ - толщина эндометрия (мм); ШЭ - ширина эндометрия (мм); ДТМ - длина тела матки (мм); ТТМ -толщина тела матки (мм); ШТМ - ширина тела матки (мм).
Гиперпластические процессы эндометрия обусловливают значительное диффузное увеличение биометрических параметров эндометрия, следовательно, способствуют увеличению объема эндометрия. При неизменном объеме тела матки пропорция ОЭ/ОМ с увеличением объема эндометрия будет изменяться. На достоверных различиях индекса ОЭ/ОМ основывается диагностика гиперпластических процессов эндометрия. У женщин репродуктивного возраста в ранней стадии пролиферации индекс отношении ОЭ/ОМ, равный 8,0±2,43%, считают нормой. При показателях от 10 до 19% женщины составляют группу риска, им рекомендуют УЗ-контроль в течение 1 года, от 19 до 40% - гиперплазия эндометрия, данной группе пациенток показано диагностическое выскабливание полости матки с гистологическим исследованием. При показателе свыше 40% женщин направляют для лечения в онкоцентр (Е.В. Лыспак, 2006).
В нашем исследовании до начала лечения в обеих исследуемых группах получены данные, свидетельствующие о необходимости диагностического выскабливания стенок полости матки. В основной группе отношение объема эндометрия к объему матки составил 24,8±1,2%, сопоставимые данные получены и в группе сравнения 26,3±1,89%.
Через 3 месяца терапии при выполнении ультразвукового контроля, проведенного по вышеописанной методике, возникло подозрение на рецидив гиперплазии эндометрия у 7 (14%) в основной группе и у 5 (20%) в группе сравнения (подгруппы В). В основной группе у 43 (86%) пациенток (подгруппа А) отношение ОЭ/ОМ имело значение 8,2±0,06%, в подгруппе В (п-7; 14% ) отношение ОЭ/ОМ составило 14,4±1,55%, в подгруппе А (п-20; 80%) и В (п-5; 20%) группы сравнения отношение ОЭ/ОМ имело значение 8,2±0,08% и 14,3±1,34%, соответственно.
Результаты пайпель-диагностики в обеих подгруппах В подтвердили подозрение на рецидив гиперпластического процесса по данным УЗИ, в связи с чем было проведено повторное диагностическое выскабливание. В со-скобах обнаружена простая гиперплазия эндометрия без атипии (железисто-фиброзная). В подгруппах А обеих исследуемых группах по данным пайпель-диагностики рецидив гиперплазии эндометрия отсутствовал.
Возникновение рецидива расценено как результат недостаточного объема терапии в подгруппах В обеих исследуемых групп, что обусловило в подгруппе В основной группы помимо приема метформина, редукционной диеты и дозированной физической нагрузки дополнительное назначение про-гестинов (дюфастон) в дозе 10 мг х 2 раза в сутки с 16 по 25 день менструального цикла. А в подгруппе В группы сравнения с той же целью проведена корректировка дозы дюфастона, который был назначен в дозе 10 мг х 2 раза в день, но уже с 5 по 26 дни менструального цикла. Подобные изменения терапии в финале исследования позволили добиться положительных результатов в лечении и профилактике рецидива гиперпластического процесса эндометрия в обеих подгруппах основной группы и группы сравнения по данным контрольной гистероскопии и гистологического анализа, при этом соотношение ОЭ/ОМ имело нормальные значения
![Роль аллельной принадлежности по интегринам GP-IIIa в возникновении и развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом [Электронный ресурс]](/i/i/4502/187784.png "Роль аллельной принадлежности по интегринам GP-IIIa в возникновении и развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом [Электронный ресурс] Большакова Олеся Викторовна")
