Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1. Современный взгляд на патогенез СПКЯ 13.
1.2. Механизмы относительной гиперэстрогении как причины развития гиперпластических процессов эндометрия 20.
1.3. Роль метаболических нарушений в патофизиологии гиперпластичесісих процессов эндометрия у больных с СПКЯ 25.
1.4. Ауто-паракринные факторы в патофизиологии гиперпластических процессов эндометрия 26.
1.5. Принципы лечения процессов эндометрия у больных с СПКЯ 29.
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1 .Клиническая характеристика обследованных больных 39.
2.2. Методы исследований 41.
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.
3.1.Частота и характер гиперпластических процессов эндометрия у больных с СПКЯ 49.
3.2. Результаты эхографического исследования органов малого таза у больных с СПКЯ и гиперпластическими процессами эндометрия 59.
3.3. Особенности гормонального гомеостаза у больных с СПКЯ и гиперпластическими процессами эндометрия 62.
3.4. Метаболические нарушения у больных с СПКЯ и гиперпластическими процессами эндометрия 68.
3.4. Содержание в крови ингибитора апоптоза sFas-антигена у больных и гиперпластическими процессами эндометрия 79.
ГЛАВА 4. Результаты лечения 84.
4.1. Эффективность лечения железистых полипов эндометрия у больных с СПКЯ 89.
4.2. Результаты лечения гиперплазии эндометрия без атипии у больных с СПКЯ 93.
4.3. Результаты лечения атипической гиперплазии эндометрия в зависимости от эффективности метаболической терапии 100.
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 108.
Выводы 125.
Практические рекомендации 127.
Список литературы 130.
- Механизмы относительной гиперэстрогении как причины развития гиперпластических процессов эндометрия
- Ауто-паракринные факторы в патофизиологии гиперпластических процессов эндометрия
- Результаты эхографического исследования органов малого таза у больных с СПКЯ и гиперпластическими процессами эндометрия
- Эффективность лечения железистых полипов эндометрия у больных с СПКЯ
Введение к работе
Синдром поликистозных яичников встречается у 11-16% женщин репродуїстивного возраста [22,76,78] и до настоящего времени является одной из наиболее частых причин хронической ановуляции, проявляющейся нарушением менструальной и генеративной функции. Несмотря на многочисленные экспериментальные, лабораторные и клинические исследования, патогенез СПКЯ остается до конца не изученным. Сложность проблемы заключается в многофакторном генезе СПКЯ, поскольку причиной развития данной патологии являются не только нарушения на уровне гипоталамо-гипофизарно-яичникового комплекса, но и экстраовариальных систем, в частности надпочечников, жировой ткани, иммунной системы. В последние годы показана важная роль различных факторов роста, участвующих в ауто-паракринной регуляции не только биосинтеза стероидов, но и патофизиологии гиперпластических процессов эндометрия.
Многие годы диагноз основывался на основании характерных симптомов, а именно, ожирения, бесплодия, нарушения менструальной функции, гирсутизма, увеличения яичников и изменение их морфологической структуры. Большинство исследований свидетельствуют о многообразии клинических и эндокринологических проявлений СПКЯ, но в настоящее время все исследователи придерживаются критериев диагностики, принятых на Роттердамском консенсусе в 2003 году [240]. Основными критериями считаются хроническая ановуляция, гиперандрогения. и эхографические признаки ПКЯ. При исключении других причин формирования ПКЯ, наличие 2-х из этих трех критериев позволяет диагностировать СПКЯ.
Несмотря на важную роль эхографии, за золотой стандарт диагностики СПКЯ его нельзя принимать, так как отмечено что УЗ-признаки ПКЯ встречаются у 20% практически здоровых женщин [232]. Нормальные уровни
7 гонадотропных и стероидных гормонов в крови не исключают диагноз СПКЯ [133]. Только морфологическое исследование можно считать верифшгирующим методом диагностики.
В последние годы интерес исследователей привлекают нарушения метаболизма глюкозы: инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия в патофизиологии СПКЯ [62,141,205]. Эти метаболические нарушения усугубляют имеющиеся при СПКЯ эндокринологические изменения за счет усиления ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в яичниках [79,205]. Кроме того, инсулин, подавляя синтез ПССГ в печени, приводит к увеличению концентрации в крови биологически активных стероидов (как тестостерона, так и эстрадиола), что усугубляет относительную гиперэстрогению и повышает риск развития рака эндометрия у инсулинорезистентных больных с СПКЯ [214]. Гиперинсулинемия способствует изменению липидного профиля крови в сторону увеличения атерогенных фракций липидов. Эндокринологические и метаболические изменения у больных с СПКЯ независимы от массы тела и являются фоном для развития гиперпластических процессов в органах не только репродуктивной, но и экстрагенитальной систем, а также атеросклероза, ССЗ, СД 2 типа, манифестирующих в 4-5 десятилетие и ухудшающих качество жизни женщины [57,58,131,235].
На фоне характерных нарушений для СПКЯ возрастает риск развития гиперпластических процессов (до 91%) и рака эндометрия (до 25%) [12,52,70,114,208]. Отсутствие единой классификации ГПЭ создает трудности в интерпретации результатов различных исследований. Решающими факторами в патогенезе гиперплазии эндометрия все еще считаются гилерэстрогения и гиперинсулинемия [100,185]. Влияние ауто-паракринной системы на развитие и степень дифференцировки ГПЭ активно изучается.
Дискуссионными остаются и вопросы эффективной терапии. Внимание клиницистов в основном направлено на лечение бесплодия при СПКЯ и носит симптоматический характер. К сожалению, на сегодняшний день все
8 популярные методы индукции овуляции оказывают временный эффект и вскоре после реализации генеративной фушсции отмечается рецидив заболевания [20,22]. Без постоянной профилактики приемом КОК, ГПЭ принимают рецидивирующий, прогрессирующий характер и являются фактором повышенного онкологического риска в репродуктивном и пременопаузальном возрасте [166]. Трудности коррекции сопутствующих метаболических нарушений, возможно, также приводят к усугублению степени выраженности ГПЭ. Кроме того, характерные для ГПЭ менометроррагии, частые диагностические выскабливания и постоянная онконастороженность приводят к потере трудоспособности и различным психопатиям, что снижает качество жизни больных.
Исходя из выше изложенного, становится очевидным, что внимание клиницистов должно быть обращено не только на восстановление репродуктивной функции, но и на лечение гиперпластических процессов эндометрия и отдаленных метаболических последствий СПКЯ. Несмотря на то, что онкологические аспекты СПКЯ известны издавна [34,151], проблема профилактики и дифференцированной терапии ГПЭ с учетом современных представлений об эндокринно-метаболических нарушениях остается актуальной не только в медицинском, но и социальном аспекте и требует дальнейших исследований.
Цель настоящего исследования - обоснование дифференцированной терапии гиперпластических процессов эндометрия у больных с синдромом поликистозных яичников с учетом эндокринно-метаболических особенностей заболевания.
Достижение указанной цели требовало решения следующих задач: 1. Провести комплексное клинико-инструментальное обследование исследуемых групп больных с различными формами гиперпластических процессов эндометрия.
Определить частоту и характер гиперпластических процессов эндометрия у больных с СПКЯ в зависимости от сопутствующего ожирения.
Изучить особенности характера гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от эндокринно-метаболических проявлений и клинико-морфологических форм СПКЯ.
Определить факторы риска развития гиперштастических процессов эндометрия у исследуемых больных с СПКЯ.
Разработать дифференцированные методы лечения и профилактики гиперпластических процессов эндометрия у больных СПКЯ с учетом характера гиперпластических процессов эндометрия, эндокринно-метаболических нарушений и клинико-морфологических форм СПКЯ.
Новизна исследования. На основании комплексных исследований будут:
изучены эндокринно-метаболические и клинико-морфологические особенности у больных с СПКЯ и различными формами гиперпластических процессов эндометрия;
определена зависимость частоты и характера гиперпластических процессов эндометрия у больных с СПКЯ от эндокринно-метаболических и клинико-морфологических особенностей;
установлено влияние содержания ингибитора апоптоза sFas в крови на характер гиперпластических процессов эндометрия;
оценено влияние коррекции метаболических нарушений на эффективность лечения гиперплазии эндометрия;
разработан алгоритм дифференцированной терапии гиперпластических процессов эндометрия у больных с СПКЯ;
предложены оптимальные методы профилактики рецидива гиперпластических процессов эндометрия.
Практическая значимость исследования.
Оптимизированная комплексная методика лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных с СПКЯ с дифференцированным подходом в зависимости от характера гиперплазии эндометрия, клинико-морфологичесісих и эндокринно-метаболических особенностей заболевания позволяет добиться более стойкого эффекта.
Проведенное исследование позволило предложить принципы профилактики гиперпластических процессов репродуктивных органов, рецидива и отдаленных осложнений СПКЯ.
Кроме того, включение в комплекс лечения медикаментозной терапии инсулинорезистентности повышает эффективность гормонотерапии гиперплазии эндометрия и является профилактикой отдаленных последствий СПКЯ.
Основные положения выносимые на защиту.
Морфологическая структура ГПЭ у больных с СПКЯ на фоне ожирения достоверно смещается в сторону сложных форм гиперплазии эндометрия.
У больных с СПКЯ гиперплазия эндометрия на фоне хронической ановуляции принимает рецидивирующий характер, особенно при сопутствующих метаболических нарушениях, что связано с трудностями лечения ожирения.
Морфологический характер ГПЭ больше зависит не от абсолютных значений половых стероидов, а от их биодоступности. II тип ПКЯ и инсулинорезистентность независимо от массы тела ассоциированы с более сложными формами ГПЭ.
Дифференцированная гормонотерапия ГПЭ с учетом эндокринно-метаболических нарушений способствует регрессу ГПЭ у всех обследованных больных с СПКЯ. Выявлена положительная динамика изменения чувствительности к инсулину, которая больше зависит от эффективности метаболической терапии, чем от выбора гормонального препарата.
Личное участие.
В процессе выполнения настоящей работы автором лично осуществлено: планирование исследования; подбор больных основной (80 больных) и контрольной (20 женщин) групп; раздельное диагностическое выскабливание эндометрия и эндоцервикса под контролем гистероскопии; УЗ мониторинг органов малого таза; подбор оптимальной терапии с учетом эндокринно-метаболических особенностей заболевания; наблюдение больных в процессе лечения; ведение индивидуальных карт на бумажном и электронном носителях; анализ результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований до лечения и в динамике терапии; математическая обработка полученных результатов; подготовка иллюстративного материала; публикация основных результатов исследований.
Внедрение результатов исследования.
Основные результаты работы внедрены в практику врачей гинекологического отделения городской клинической больницы №68 и используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ (зав. каф.э д.м.н., проф. И.Б.Манухин).
Апробация диссертационного материала.
Основные положения и результаты исследования доложены на конференции «Новые горизонты гинекологической эндокринологии». М.,2002; X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство». М.,2003; Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе. М.,2004. Обсуждение диссертации состоялось на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 02.07.08.
Публикации.
Основные положения диссертации отражены в 12 научных работах, 6 из которых опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.
12 Структура и объем диссертации.
Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц и 18 рисунков. Библиография включает 250 литературных источников, в том числе 102 отечественных и 148 зарубежных авторов.
Механизмы относительной гиперэстрогении как причины развития гиперпластических процессов эндометрия
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) характеризуется чрезмерной пролиферацией преимущественно железистого компонента нормального поликлонального эндометрия или фокусно измененного моноклонального эндометрия. Сведения о частоте сочетания гиперпластических процессов в яичниках с патологией эндометрия неоднозначны и варьируют от 14 до 91% при гиперплазии эндометрия [52,70,71,91] и от 1 до 25% при раке эндометрия [12,52,114]. По данным М.А.Геворкян [22], ГПЭ встречаются у больных с СПКЯ в 28,4% наблюдений при нормальном весе и в 58,3% - при ожирении. Прогрессирование ГПЭ в инвазивный рак произошло у 1% больных с СПКЯ и простой гиперплазией, у 3% со сложной, у 8% с простой атипической и у 29% -со сложной атипической гиперплазией [180]. При этом у 4-5% женщин рак эндометрия выявлен в возрасте моложе 40 лет [18,114,138].
Длительное время гиперпластические процессы эндометрия в России классифицируются как: 1. железистая или простая гиперплазия эндометрия; 2. железисто-кистозная гиперплазия эндометрия: стромальная и базальная; 3. атипичная гиперплазия эндометрия (аденоматоз): диффузная и очаговая форма; 4. полипы эндометрия. Патоморфологи, гинекологи и онкологи в мировом сообществе руководствуются в основном классификацией предложенной ВОЗ и Международным обществом гинекологов-патологоанатомов в 1994 году, основанной на структурных и цитологических изменениях эндометрия [228]. Согласно данной классификации в зависимости от отсутствия или наличия цитологической атипии гиперплазию эндометрия разделяют на гиперплазию без атипии и атипическую гиперплазию. В каждой из групп ещё выделяют простую и сложную гиперплазию. В основу данной классификации положена морфологическая характеристика ГЭ представленная R.S.Kurman и H.S. Norris в 1994 году [227], описывающая изменения в структурной единице эндометрия (железе с окружающими ее стромой и прилежащими сосудами).
Основными признаками простой гиперплазии эндометрия без атипии является увеличение числа желез и изменение их формы, с незначительным увеличением соотношения стромального и железистого компонентов, нормальные клетки железистого и поверхностного эпителия. Сложная ГЭ без атипии (аденоматозная) устанавливается при выраженной пролиферации желез и стромы эндометрия с резким утолщением его за счет отека и разрастания функционального слоя с нечеткой дифференцировкой на компактный и спонгиозный слои. Железы тесно расположены, неправильно извиты, имеют почкообразные и папиллярные разрастания в направлении просвета желез. Структура клеток поверхностного и железистого эпителия не изменена. Ультраструктура сложной (комплексной) ГЭ без атипии характеризуется изменениями внеклеточного матрикса, нарушениями межклеточного взаимодействия и микроваскуляризации, признаками генерализованной гибели клеток, о чем свидетельствует большое число фрагментов апоптических телец и некрозов.
Атипическая гиперплазия эндометрия предполагает цитологическую атипию, а именно отсутствие полярности, увеличение и стратификацию ядер, изменение их формы, увеличение ядерно-цитоплазматического отношения, нерегулярные комплексы хроматина. Атипическая гиперплазия эндометрия характеризуется более выраженными пролиферативными процессами эпителиального компонента без стромальной инвазии. Простая форма АГЭ характеризуется наличием многочисленных мелких и более крупных желез, отделенных друг от друга тонкими прослойками стромы. Цилиндрический эпителий часто многорядный. Ядра его в большинстве случаев гиперхромны, палочковидной и/или овоидной формы. Аналогичный эпителий выстилает и кистозно-измененные железы. Для сложной формы АГЭ, помимо многорядности, характерны некоторый полиморфизм клеток и образование папиллоподобных выростов, направленных в просвет желез. В крупных ядрах железистого эпителия нередко обнаруживаются мелкие ядрышки.
Полипы эндометрия делятся на железистые (функционального и базального типов), железисто-фиброзные, фиброзные и аденоматозные полипы [95]. Железистые полипы происходят из базального слоя, состоят из стромы и желез, просвет которых может быть расширен (железисто-кистозный полип). Железисто-фиброзные полипы состоят из соединительнотканной стромы и ограниченного количества желез. Фиброзные полипы - соединительнотканные образования. У больных репродуктивного возраста с СПКЯ чаще встречаются железистые полипы, локализованные, большей частью, в дне и трубно-маточных углах матки. Малигнизация в полипах эндометрия встречается у 2% больных репродуктивного возраста [36].
Заслуживает внимания и морфологическая классификация предраковых изменений эндометрия, предложенная Б. И. Железновым (1978) [35], который к предраку относит атипическую гиперплазию эндометрия (диффузные аденоматозные изменения), очаговый аденоматоз и аденоматозные полипы. Не утратила актуальности и клинико-морфологическая классификация, предложенная Г.М.Савельевой и В.Н. Серовым, согласно которой рецидивирующую железистую гиперплазию эндометрия в постменопаузе, а также железисто-кистозную гиперплазию эндометрия в сочетании с нейроэндокринным синдромом следует рассматривать как предрак эндометрия [78].
Эндометрий представляет собой сложную, многокомпонентную систему, клеточные элементы которой находятся в сложной взаимосвязи, состоящую из покровного и железистого эпителия, стромы, основного вещества и кровеносных сосудов. Эндометрий подразделяется на базальный и функциональный (компактный и спонгиозный) слои. Базальный слой, который содержит стволовые клетки, и большая часть спонгиозного слоя обеспечивают регенерацию эпителиальных структур после каждого менструального кровотечения, абортов, родов и РДВ эндометрия [42,95]. Известно, что пролиферация железистого компонента эндометрия зависит от эстрогенной стимуляции, а стромальная пролиферация зависит как от уровня эстрогенов, так и прогестерона. Изменения в функциональном слое протекают соответственно воздействию половых стероидов. Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация эндометрия, которая при отсутствии достаточного влияния прогестерона, прогрессирует в гиперплазию эндометрия. Большую роль в развитии ГПЭ играет не абсолютная, а относительная гиперэстрогения с длительным непрерывным воздействием эстрогенов на эндометрий на фоне сниженного уровня прогестерона [100]. Установлено, что основным фактором в формировании простой ГЭ без атипии является абсолютная или относительная гиперэстрогении [91]. При СПКЯ отмечено, что уровни эстрогенов в крови остается в пределах нормы или даже несколько снижены [24,138]. У больных с СПКЯ очаговая гиперплазия функционального слоя в неизмененной слизистой тела матки наблюдается редко (19%), еще реже - очаговая аденоматозная гиперплазия (3,7%). Наиболее часто встречается очаговая аденоматозная гиперплазия (62%) на фоне железистой и железисто-кистозной гиперплазии [42,64].
Ауто-паракринные факторы в патофизиологии гиперпластических процессов эндометрия
Стандартные лабораторные методы клинического обследования - общий анализ крови и мочи, биохимический анализ, гемостазиограмма, мазок из влагалища, были проведены всем обследуемым перед проведением гистероскопии и раздельного диагностического выскабливания эндометрия и эндоцервикса.
Радиоиммунологическое определение гормонов в сыворотке крови исследуемых больных (ЛГ, ФСГ, общего тестостерона, эстрадиола, пролактина, инсулина, ДГЭА-С, кортизола) проводилось иммунохемилюминисцентным методом в сети лабораторий ИНВИТРО с использованием профиля № 27 (определение уровня половых и гипофизарных гормонов): ТТГ (№ 56), ФСГ (№ 59), ЛГ (№60), пролактина (№ 61), эстрадиола (№ 62), прогестерона (№ 63), тестостерона (№ 64), ДЭА-С (№101). За нормативные показатели принимали диапазон нормы гормонов используемых тест-наборов. Полученные результаты сравнивали с данными обследования контрольной группы. Забор крови производили на 5-7 день после диагностического выскабливания. Гормональные исследования проводили при первичном обследовании, а также в процессе лечения через 3 и 6 месяцев. Вычисляли индексы свободных андрогенов и эстрогенов: ИСА = Т (нмоль/л) х 100 / ПССГ (нмоль/л) и ИСЭ=Э2 (пмолъ/л)/ ПССГ (нмоль/л). ПССГ определяли иммунохемилюминисцентным методом на автоматической системе «Immulite One», фирмы DPS (США) в соответствии с прилагаемыми к наборам инструкциями. С целью лабораторной идентификации инсулинорезистентности применили пероральный глюкозотолерантный тест (ГТТ), который заключается в определении концентрации глюкозы и инсулина в капиллярной крови натощак и после приема 75 грамм глюкозы в динамике через каждые 30 минут в течение 2 часов [239, 246]. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализом на портативном глюкометре «One Touch» тест—полосками «Lifesean» фирмы «Jounson and Jounson» (США). Содержание глюкозы в капиллярной крови натощак составляет в норме - 3,3-5,5 ммоль/л, при уровне 5,5-6,0 ммоль/л диагностируется нарушенная гликемия, а при цифрах более 6,1 ммоль/л -сахарный диабет (СД). Постпрандиальный уровень глюкозы в норме повышается не более 7,8 ммоль/л, при НТГ уровень составляет 7,8-11,0 ммоль/л, при СД - более 11,1 ммоль/л [246]. Исследование содержания ИРИ проводили методом IRMA с использованием тест-системы IBOX (Беларусь) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Концентрацию ИРИ в плазме крови определяли натощак и в динамике через 30, 60, 90 и 120 минут. Уровень иммунореактивного инсулина натощак (ИРИ) в периферической крови =/ 12,2 мкЕд/мл также свидетельствует о инсулинорезистентности.
Для оценки инсулинорезистентности также использованы несколько расчетных показателей: индекс CARO = глюкоза (ммоль/л) / инсулин (мкЕд/мл) /= 0,33 . Значение этого индекса менее 0,33 указывает на инсулинорезистентность; гомеостатический индекс инсулинорезистентности - HOMA-IR = инсулин натощак (мкЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5 [195]. Индекс HOMA-IR более 2,5 баллов оценивают как инсулинорезистентность. Для выявления нарушения жирового обмена определяли содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и ХС ЛПВП на биохимическом моноканальном анализаторе «Express-550», фирмы «CibaCorning» (Великобритания) с использованием реактивов Human (Германия). Концентрацию ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Friedwald [153]: ХС ЛПНП (ммоль/л) = Общий ХС - ХС ЛПВП - (0,45 х ТГ). Уровень триглицеридов 1,74 ммоль/л, уровень ХС ЛПВП 1,3 ммоль/л у женщин свидетельствует о инсулинорезистентности. Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле: КА = (Общий ХС - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП. Повышение КА выше 3,0 указывает на высокий риск развития атеросклероза и патогенетически связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы (инфаркта миокарда, хронических форм ИБС, инсульта, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей и др.).
Концентрацию растворимого Fas-антигена (sFas) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью прилагаемых тест систем по калибровочной кривой на спектрофотометре MR 700 Microplate Reader («Dynatech Labs», США). Данное исследование проведено в клинической лаборатории биохимии НИИ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили всем обследованным на 5-7 день после РДВ и через 3, 6, 12 месяцев на аппарате Aloka 2200, Siemens, относящимся к системе контактного сканирования с конвексным и линейными датчиками частотой 3,5 МГц (для исследования методикой наполненного мочевого пузыря) и 7,5 МГц (при вагинальном сканировании). Трасабдоминальное исследование осуществляли серией продольных, поперечных и косых сканирований, позволяющих измерить отражения от эндометрия (М-эхо), длину, ширину, передне-задний размер матки; толщину и симметричность стенок матки, структуру миометрия, контур матки, объем матки. Гиперплазия эндометрия визуализировалась как образование повышенной эхогенности, однородной, структуры с множественными точечными анэхогенными включениями и эффектом акустического усиления с четким, ровным наружным контуром толщиной более 7 мм на фоне олигоаменореи. Полипы эндометрия чаще визуализируется в виде гомогенных образований округлой или овальной формы с четкими контурами [81,84].
Особое внимание обращали на структуру яичников, размеры и расположение фолликулов - диффузное или периферическое по отношению к увеличенной в объеме строме. Для ПКЯ характерно увеличение овариального объема за счет гиперэхогенной стромы более 10 см3, наличие 12 и более фолликулов диаметром менее 10 мм, расположенных диффузно или периферически по отношению к гиперплазированой строме, под утолщенной капсулой [107,119,151,232,240]. Расчет овариального объема проводили по формуле: V(CM3) = 0,523 х длина х ширина х толщина.
Результаты эхографического исследования органов малого таза у больных с СПКЯ и гиперпластическими процессами эндометрия
Трансабдоминальную и трансвагинальную эхографию органов малого таза проводили на 5-7 день после РДВ. Данные представлены в таблице 6. Учитывая, что исследование проводили после РДВ, патология эндометрия не была выявлена. Толщина М-хо колебалась от 2 до 5 мм и каких-либо особенностей в зависимости от морфологической структуры эндометрия не обнаружено. Размеры матки у 63 обследованных больных с СПКЯ и женщин контрольной группы не различались и соответствовали норме для данной возрастной группы. У 4 больных с нормальной массой тела и 7 больных с ожирением обнаружена миома матки небольших размеров.
Средний диаметр миоматозных узлов соответствовал 1,3+0,2 см (min 9 мм, max 17 мм). У одной больной отметили сочетание миомы матки с внутренним эндометриозом.
У всех больных были выявлены признаки ПКЯ (р 0,005): наличие более 12 анэхогенных фолликулов диаметром 4-10 мм, гиперплазия стромы и увеличение объема яичников более 10 см3 за счет гиперэхогенной стромы [119,240].
Особое внимание обращали на расположение фолликулов по отношению к строме. Было выявлено два типа ПКЯ. I тип ПКЯ - диффузное расположение фолликулов по отношению к строме, обнаружен у 25 (31,3%) больных. Характеризовался диаметром не более 20 см3 и большим количеством фолликулов и выявлялся достоверно чаще (р 0,05) у больных с нормальной массой тела (20 из 25) и полипами эндометрия (14 из 25) и простой гиперплазией эндометрия без атипии (4 из 9) (р 0,05). II тип ПКЯ -периферическое расположение фолликулов по отношению к строме, обнаружен у 55 (68,7%) больных. Диаметр фолликулов при II типе ПКЯ не превышал 4-5 мм, которые располагались чаще под утолщенной гиперэхогенной капсулой. Данный тип ПКЯ наиболее часто отмечали у больных с ожирением (43 из 55) (р 0,05) и практически у всех больных с атипической гиперплазией эндометрия независимо от массы тела (р 0,005). Данные представлены в таблице 2. В контрольной группе эхография органов малого таза проводилась на 12-14 день цикла, что позволило определить доминантный фолликул, нормальные размеры и структуру яичников, размеры матки и структуру М-эхо. эхографии позволило не только выделить 2 типа ПКЯ, но и определить зависимость характера ГПЭ от типа ПКЯ (рисунок 2). Атипическая гиперплазия эндометрия обнаружена только при II типе ПКЯ и объеме яичников более 25,0 см3 и достоверно чаще у больных с ожирением (р 0,05). Полипы эндометрия, в основном, железистые на фоне пролиферативного эндометрия, выявлены чаще у больных с нормальной массой тела и I типом ПКЯ (р 0,05). Гиперплазия эндометрия без атипии диагностирована, в основном, при II типе ПКЯ.
Нарушение гормональных взаимоотношений считается основным фактором, способствующим развитию СПКЯ. Абсолютная или чаще относительная гиперэстрогения при СПКЯ на фоне низкого уровня прогестерона приводит к развитию гиперпластических процессов в эндометрии [100,140]. В настоящее время установлена значительная вариабельность содержания в крови как гонадотропных, так и стероидных гормонов у больных с СПКЯ и нормальные уровни их не исключают диагноз СПКЯ [104,133,145,179]. Известно, что половые стероиды в крови находятся в связанном с белками виде и лишь небольшая их часть свободно циркулирует и обладает способностью оказывать влияние на органы-мишени. Увеличение количества биологически активных половых стероидов приводит к относительной гиперэстрогении даже при сниженных уровнях общих эстрадиола и тестостерона с развитием пролиферативных процессов в эндометрии. Доказано, что у большого количества больных с СПКЯ независимо от массы тела имеет место инсулинорезистентность, и, как следствие гиперинсулинемия [113,125,132,133]. Инсулин снижает синтез ПССГ в печени, что приводит к повышению свободных фракций половых стероидов [15]. Это привело к необходимости определения уровня ПССГ с последующим вычислением свободных фракций эстрогенов и андрогенов.
Анализ полученных результатов гормональных исследований проводился в группах разделенных по гистологической структуре эндометрия с учетом сопутствующего ожирения (таблица 7.1; 7.2). Учитывая важную роль висцерального ожирения в усугублении эндокринных нарушений, пациентки с ожирением были разделены на две подгруппы: с женским типом ожирения при значениях Т/Б 0,85 (п=13) и мужским типом с Т/Б 0,85 (п=40). Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у всех обследованных больных концентрации ЛГ выше по сравнению с практически здоровыми женщинами контрольной группы (р 0,05). ЛГ более 15 МЕ/л определены у 32 (40,0%) больных независимо от массы тела, недостоверно чаще встречается у больных с мужским типом ожирения. Достоверно значимо повышенный уровень ЛГ выявлен только у больных с АГЭ независимо от массы тела (р 0,05), что приводит к более выраженной гиперпродукции андрогенов в тека клетках ПКЯ, и, соответственно, эстрона в жировой ткани и, возможно, локально в эндо- и миометрии.
Эффективность лечения железистых полипов эндометрия у больных с СПКЯ
Пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии (п=31) произвольно разделили на 2 группы.
Па группа (п=16) — в качестве гормональной терапии получали аГнРГ — по стандартной схеме 1 раз в 28 дней в виде внутримышечных инъекций через 5-7 дней после РДВ, всего 6 инъекций. Выбор препарата связан с его высокой эффективностью в лечении ГПЭ и относительной метаболической нейтральностью [100,106,129].
Для лечения ПЬ группы (п=15) применяли дезогестрел-содержащие ОК (Марвелон, Регулон) в пролонгированном режиме - 63 дня приема, 7 дней перерыва в течение 6 месяцев. Выбор препарата связан с высоким антигонадотропным эффектом входящего в его состав прогестагенного компонента, что очень важно у больных с высоким базальным уровнем ЛГ и усилением этого эффекта при приеме препарата в пролонгированном режиме. Комбинация 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мг дезогестрела является наиболее оптимальным для антигонадотропного эффекта, поскольку КОК последнего поколения, несмотря на то же содержание эстрогенного компонента не оказывают желаемого подавления гонадотропной функции гипофиза. Кроме того, дезогестрел не обладает побочным андрогенным действием. Пролонгированный режим приема КОК усиливает не только антигонадотропное, но и местное действие препарата.
Лечение АГЭ проводили с применением аГнРГ (бусерелин депо, люкрин депо, деферелин) в течение 6 месяцев независимо от клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей заболевания. Из всех препаратов, используемых для лечения ГПЭ, аГнРГ оказывают наиболее выраженное антигонадотропное действие (снижение уровня ЛГ), в результате чего происходит значительное уменьшение объема ПКЯ и овариального стероидогенеза. Резкое снижение уровня эстрадиола приводит к регрессу ГПЭ. Кроме того, аГнРГ не оказывают отрицательного влияния на показатели метаболического гомеостаза [97,100,106,129]. Сопутствующее ожирение, особенно висцеральное, оказывает потенцирующий эффект характерной для СПКЯ инсулинорезистентности и усугубляет имеющие изменения в гистоструктуре ГПЭ в сторону развития более тяжелых предраковых форм. Поэтому основным принципом гормонотерапии ГПЭ у больных СПКЯ с ожирением является комплексная метаболическая терапия, направленная на нормализацию массы тела и повышение чувствительности периферических тканей к инсулину независимо от массы тела.
Ведущее место в комплексном лечении метаболических нарушений у больных с СПКЯ и ожирением является назначение гипокалорийной (редукционной) диеты в сочетании с регулярными физическими нагрузками, направленная на снижение потребления калорий и увеличение расхода энергии, т.е. модификация (изменение) образа жизни. Рациональное питание включало ограничение потребления жиров до 25% суточной калорийности, животных жиров не более 10% от общего количества потребляемого жира, холестерина менее 300 мг в сутки. Рекомендовали также ограничение потребления углеводов и введение в рацион питания большого количества клетчатки. Для достижения в среднем дополнительного ежедневного расхода энергии в 150-200 ккалорий рекомендовали умеренные физические нагрузки.
Из арсенала медикаментозных средств применяли сибутрамин (Меридиа) - селективный ингибитор обратного захвата медиаторов (серотонина и норадреналина) в синапсах центральной нервной системы [5]. Меридиа назначали по 10-15 мг в сутки на 6 мес. в зависимости от исходной массы тела и темпов ее снижения. Механизм действия этих препаратов заключается в нормализации нейромедиаторного обмена в центральной нервной системе. Увеличение уровня норадреналина приводит к уменьшению аппетита и чувства голода. Увеличение уровня серотонина приводит к усилению чувства насыщения и подавляет чувство голода.
Больным, допускающим погрешности в диете, рекомендовали ксеникал (Орлистат). Ксеникал оказывает ингибирующее действие на желудочно 88 кишечную липазу. Неращепленные триглицериды быстро выводятся из организма, что способствует снижению уровня холестерина в крови.
Больным с ГИ назначали метформин (сиофор)- препарат из класса бигуанидов. Метформин улучшает чувствительность к инсулину мышечной, жировой ткани и печеночных клеток, способствует угнетению процессов гшокогенеза и гликогенолиза в печени, повышает утилизацию глюкозы путем анаэробного гликолиза, угнетает липолиз в жировой и мышечной тканях. Применение метформина (сиофора, глиформина) является одним из основных направлений лечения ИР при СПКЯ [24,25,60,182]. Метформин (сиофор) назначали по 500 мг два-три раза в сутки в течение 6 месяцев. Побочные эффекты (тошнота, рвота, головные боли, понос) были слабо выражены и не потребовали отмены препарата.
При ведении больных с СПКЯ и ГПЭ необходимо учитывать рецидивирующий характер данной патологии и назначать вторым этапом профилактическую терапию. Большинству из обследованных больных рекомендовали метаболически инертные КОК с антиандрогенным действием, содержащие в качестве прогестагена дроспиренон, диеногест. Больным с АГЭ, при отсутствии эффекта от метаболической терапии, направленную на редукцию массы тела, мы рекомендовали ЛНГ - ВМС.
На фоне лечения проводили контрольные исследования: определение ИМТ, уровней ЛГ, Е2, Т, ПССГ, базального ИРИ, глюкозы в крови, расчет индексов НОМА, ИСЭ, ИСА через 3, 6 и 12 месяцев. Динамический контроль оценки состояния эндометрия и яичников осуществляли при помощи УЗИ через 3, 6 и 12 месяцев наблюдения - оценивали структуру эндометрия по М-эхо, структуру и объем ПКЯ, сопутствующую гинекологическую патологию. Биопсию эндометрия проводили через 3 месяца на фоне лечения только у больных с АГЭ и через 6 месяц всем пациентам с ГПЭ.
