Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Современные представления об этиопатогенезе, клинике и принципах лечения гиперпластических процессов эндометрия 10
1.2.Проблема многорожавших женщин в медицине 39
Глава 2. Материал и методы исследования 40
2.1. Характеристика клинических групп 40
2.2. Общеклиническое обследование 42
2.3. Инструментальное исследование 43
2.4.Лабораторные методы исследования 49
2.5. Методика дифференцированной терапии гиперпластических процессов эндометрия 50
2.6. Математическая обработка результатов 54
Глава 3. Результаты собственных исследований 55
3.1 Частота ГПЭ ужен щи н республики Ингушетия 55
3.2. Клиническая характеристика больных гиперпластическими процессами эндометрия 58
3.2.1. Особенности менструальной и репродуктивной функции у обследованных пациенток 58
3.2.2. Выявленная экстрагенитальная патология у женщин с гиперпластиескими процессами 64
3.2.3.Анализ метаболических нарушений у многорожавших женщин 70
3.2.4. Биохимическое исследование крови 72
3.2.5 Выявленная гинекологическая патология у женщин с ГПЭ 73
3.2.6 Результаты УЗИ органов малого таза 75
3.2.7. Анализ результатов гистологического исследования эндометрия 78
3.2.8 Особенности иммунных имикробиологических показателей у женщин с ГПЭ 81
3.3 Обоснование дифференцированного подхода к лечению 83
3.4. Оценка эффективности дифференцированной терапии 92
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 103
Выводы 111
Практические рекомендации 112
Список литературы 115
- Современные представления об этиопатогенезе, клинике и принципах лечения гиперпластических процессов эндометрия
- Особенности менструальной и репродуктивной функции у обследованных пациенток
- Обоснование дифференцированного подхода к лечению
- Оценка эффективности дифференцированной терапии
Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность проблемы гиперпластических процессов эндометрия у больных репродуктивного возраста не теряет своего значения как с позиций восстановления и сохранения репродуктивной функции, так и профилактики онкопатологии. Это особенно важно в настоящее время с учетом изменения экологической ситуации и связанного с этим роста патологии эндометрия.
По литературным данным, в структуре гинекологической заболеваемости удельный вес гиперпластических процессов эндометрия составляет от 12 до 20% (Серов В.Н.,Прилепская В.Н.,Овсянникова Т.В., 2008; Кузнецова И.В., 2009, и др.), прежде всего за счет дисфункциональных маточных кровотечений (Межевитинова Е.А. и соавт., 2001; Чернуха Г.Е., 2009 и др.). Гиперпластические процессы эндометрия также одна из частых причин выполнения гистерэктомий и связанной с потерей репродуктивного органа инвалидизации и снижения качества жизни женщин (Романовский О.Ю., 2006; Манухин И.Б., Геворкян М.А.,2009; Л.В. Адамян и соавт., 2010 и др.). Во всем мире гиперпластические процессы эндометрия рассматриваются как основа для формирования рака эндометрия, который занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости у женщин после рака молочных желез (Вихляева Е.М., 2000; Айламазян Э.К., 2006 и др.).
Вместе с тем, имеющиеся на сегодняшний день методы лечения гиперпластических процессов эндометрия недостаточно эффективны, о чем свидетельствует высокий процент рецидивов (Чернуха Г.Е., 1999; Серов В.Н., и соавт., 2003; Гаспарян Н.Д., 2004; Прилепская В.Н. и соавт., 2009; Доброхотова Ю.Э., Капралов С.А.,2011 и др.).
Исходя из изложенного, в современных условиях при ведении
пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия приобретают большое значение
профилактика, ранняя диагностика, адекватное поэтапное лечение с
последующим восстановлением менструальной и детородной функций (Пестрикова Т.Ю.,2009; Лысенко О.В., 2011и др.).
При этом обобщенных данных по заболеваемости патологией эндометрия среди многорожавших женщин нет. Возможно это связано с тем, что в России очень мало многократно рожавших женщин. Но в некоторых регионах и республиках России многорожавшие женщины составляют 42-62%. По данным отчетов Минздрава Республики Ингушетия, среди женщин репродуктивного возраста 49,6% составляют многорожавшие.
Особенности клиники, диагностики и дифференцированного подхода к лечению гиперпластических процессов у многорожавших в доступной литературе освещены недостаточно, что и легло в основу настоящего исследования.
Цель исследования: усовершенствование методов лечения гиперпластических процессов эндометрия у многорожавших на основе выявленных патогенетических особенностей.
Задачи исследования: Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
-
Проанализировать проблему гиперпластических процессов у женщин республики Ингушетия за последние 5 лет и оценить факторы риска для возникновения гиперпластических процессов эндометрия у многорожавших.
-
Определить особенности клинической картины и нейро-эндокринной регуляции при гиперпластических процессах эндометрия у многорожавших.
-
Выявить особенности гистологических данных с иммунологическими особенностями при гиперпластических процессах у многорожавших женщин.
-
Патогенетически обосновать дифференцированные методы лечения при данной патологии у многорожавших женщин.
-
Разработать алгоритм диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия у многорожавших.
-
Оценить эффективность предлагаемых дифференцированных методов лечения.
-
Разработать и внедрить практические рекомендации по диагностике и лечению гиперпластических процессов эндометрия у многорожавших.
Научная новизна исследования: Впервые изучены особенности клиники и морфологии гиперпластических процессов эндометрия у многорожавших женщин республики Ингушетия.
Доказано, что в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия у многорожавших имеет место многофакторность, но должное значение имеют обменноэндокринные и иммуннодефицитные нарушения.
На основании принятых классификаций форм, видов и результатов собственных исследований впервые представлены данные, характеризующие клинико-гистологическую картину гиперпластических процессов эндометрия у многорожавших.
Впервые показана возможность дифференцированного лечения гиперпластических процессов эндометрия у многорожавших, что обеспечивает эффективность лечения у 96% пациенток и снижает рецидивы заболевания с 19,2% до 2%.
Научная новизна исследования раскрывается также в положениях, выносимых на защиту:
-
Гиперпластические процессы эндометрия у многорожавших женщин Республики Ингушетия имеют многофакторный патогенез и составляют 63% из всех пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия.
-
В структуре гиперпластических процессов эндометрия у многорожавших преобладают полипы эндометрия.
-
Разработанный алгоритм диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия у многорожавших женщин, позволил снизить рецидивы заболевания с 19,2% до 2%.
Практическая значимость
Впервые в Республике Ингушетия, где 49,6% составляют многорожавшие, изучена заболеваемость гиперпластическими процессами эндометрия среди женщин репродуктивного возраста.
Выявлены факторы риска возникновения и особенности клинического течения гиперпластических процессов у многорожавших женщин в регионе с высокой рождаемостью.
Разработан алгоритм диагностики и дифференцированного лечения гиперплазии эндометрия у многорожавших на основе выявленных патогенетических особенностей, что позволило снизить частоту данной патологии в регионе в … раз, и частоту рецидивов с 16% до 2%
Апробация работы и публикации.
Основные результаты исследования докладывались и обсуждались: на Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2006, 2009, 2010); на Международном Конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», Москва, 2006; на XI Поволжской научно-практической конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин и его значение в решении демографических проблем» (Астрахань, 2007); на Научно-практической конференции «Охрана репродуктивного здоровья семьи: Медико-организационные технологии ХХI века», Самара, 2008; на 14-ой Поволжской научно-практической конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин (Волгоград, 2010г); на Медицинском конгрессе «Здравоохранение Северного Кавказа», Кисловодск 2010г.; на международном конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика-новые горизонты» 2011, а также на совместных заседаниях кафедры акушерства и гинекологии ФУВ и кафедры акушерства и гинекологии ВолгГМУ.
По теме диссертации опубликовано восемь научных работ, в том числе две в изданиях, рецензируемых ВАК.
Диссертационная работа апробирована на заседаниях кафедр акушерства и гинекологии Волгоградского Государственного Медицинского университета.
Реализация и внедрение результатов работы
Работа выполнена на базах кафедры акушерства и гинекологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета и Ингушской Республиканской Клинической Больницы под руководством профессора, доктора медицинских наук Людмилы Владимировны Ткаченко.
Материалы диссертации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета. Практические рекомендации используются в работе гинекологических отделений клиники №1 Волгоградского Государственного медицинского университета, МУЗ КБСМП № 7 города Волгограда, гинекологического отделения ОПЦ № 2 Волгоградской области и гинекологических отделениях республики Ингушетия.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 10 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы содержит 233 источника (153 отечественных и 80 зарубежных).
Современные представления об этиопатогенезе, клинике и принципах лечения гиперпластических процессов эндометрия
Гиперпластические процессы эндометрия в настоящее время представляю і важнейшую медико-социальную проблему как возможная основа для формирования рака эндометрия, который занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости у женщин после рака молочных желез. В последние годы наибольший прирост заболеваемости отмечается у женщин репродуктивного возраста [145], что многие исследователи связывают с неблагополучной экологической обстановкой [57, 176, 177].
В структуре гинекологической заболеваемости удельный вес этой патологии составляет от 10 до 18 % [178]. При этом истинных показателей заболеваемости фоновыми и предраковыми заболеваниями эндометрия в России нет, так как в государственную статистическую отчетность в настоящее время из всех гиперпластических процессов эндометрия внесен только полип эндометрия (по МКБ-Х N 84.0). Это зачастую приводит к выпадению данной группы больных из наблюдения.
Гиперплазия эндометрия является наиболее частой формой патологии слизистой оболочки матки и трактуется как нефизиологическая пролиферация эндометрия, сопровождающаяся структурной перестройкой железистого и, в меньшей степени, стромалыюго компонента ткани. Несмотря на большое число исследований, механизмы развития гиперпластических процессов эндометрия до сих пор недостаточно изучены, что затрудняет разработку патогенетически обоснованной системы лечения пациенток с данной патологией [25]. Кроме того, не существует единой общепризнанной классификации гиперпластических изменений эндометрия, что препятствует однозначному пониманию процесса и приводит к разногласиям между клиницистами и морфологами [11]. Гиперпластический процесс эндометрия занимает одно из ведущих мест в структуре гинекологических заболеваний (Л.И. Воробьёва 1999; В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 1995). В связи с большой распространённостью их у женщин фертильного возраста, предраковым характером заболевания, частыми рецидивами, данная патология приобрела большое социальное значение (Я.В. Бохман и соавт., 1992). Остаются открытыми вопросы о частоте и условиях перехода гиперпластических процессов в рак эндометрия. Так, по данным ряда авторов [81], не леченная железистая гиперплазия эндометрия остаётся стабильной в 55 % случаях, может регрессировать в 40 % и прогрессировать в атипическую гиперплазию в 2,6 %, или рак - в 1,7 %. По данным ряда авторов [73,74] прогрессирование железистой гиперплазии в атипическую наблюдается в 4,5 %, а трансформация в рак эндометрия в 1-3,5 % случаев. По мнению других авторов, атипическая гиперплазия переходит в рак в 18-21 % случаев[81].
Риск развития раковой трансформации на фоне гиперпластических процессов эндометрия, по данным отечественных и зарубежных авторов, достигает 23 - 57 % [109]. Своевременное и адекватное лечение гиперплазии эндометрия обеспечивает профилактику онкологической трансформации эпителия полости матки [214].
Приводя сводные литературные данные, Я.В. Бохман указывает, что прогрессирование атипической гиперплазии в инвазивный рак отмечается в 20-50 % наблюдений на протяжении от одного до 13 лет [33]. По данным Г.М. Савельевой и В.Н. Серова, из 104 больных раком эндометрия у 79,4 % ранее были выявлены гиперпластические процессы эндометрия, полипы и железистая гиперплазия зндомеїрия обнаружены в 55,9 %, аденоматоз и аденоматозные полипы выявлены у 23,5 % [136].
Интерес к гиперпластическим процессам эндометрия обусловлен тем, что путём нормализации нарушенных функций в репродуктивной системе (устранение гиперпластических изменений слизистой оболочки матки, восстановление овуляции, лечение воспалительных процессов органов малого таза и компенсация метаболических нарушений) можно предотвратить развитие рака эндометрия [71,114].
Морфологически гиперпластические процессы в эндометрии характеризуются разрастанием и погружением пластов эпителия в подлежащую ткань. Единственным морфологическим критерием различных форм ГПЭ при патологии эндометрия является характер желез.
В настоящее время наиболее точно отражающей структурные и цитологические изменения эндометрия считается классификация, одобренная в 1994г. Международным обществом гинекологов-патологов и ВОЗ [71]. Согласно ей, гиперплазия эндометрия подразделяется на типичную и атипичную, в которой, наряду со структурными изменениями желез, наблюдается клеточная и ядерная атипия. В зависимости от выраженности структурных нарушений ткани, в каждой из этих групп выделяют простую и сложную гиперплазию.
Характерным гистологическим признаком простой типичной гиперплазии слизистой оболочки матки является повышение количества как железистых, так и стромальных элементов, при некотором преобладании первых. Однако отсутствует заметное тесное расположение желез, наряду с железами мелкого калибра встречаются в разном соотношении крупные и кистевидно расширенные железы, выстланные высокопризматическим эпителием с многорядно расположенными ядрами. При этом в железистых и стромальных клетках часто встречаются фигуры митоза, что свидетельствует об активной пролиферации как железистых, так и стромальных элементов. Для сложной типичной гиперплазии эндометрия характерно наличие тесного расположения желез распространенного или очагового характера с утратой стромы между ними, а также повышенная структурная сложность желез с более выраженной многорядностью эпителия [56, 62]. -1 J
Простая атипичная гиперплазия характеризуется наличием атипии клеток желез, которая проявляется в утрате полярности расположения и необычной форме ядер. Отличительной особенностью сложной атипичной гиперплазии эндометрия является наличие выраженной пролиферации эпителиального компонента, сочетающейся с явлениями атипии как на тканевом, так и на клеточном уровне без инвазии базальной мембраны железистых структур [21]. Таким образом, эндометриальная гиперплазия может рассматриваться как последовательный спектр пролиферативных изменений, постепенно возрастающих в своей морфологической выраженности от простой и сложной гиперплазии без атипии до атипичной гиперплазии [22].
Эндометриоидные гиперплазии имеют неодинаковую степень развития и в гистологическом отношении представляют собой разнообразную группу. Согласно гистологической классификации ВОЗ (2003 г), выделяют два основных вида гиперпластических процессов в эндометрии: гиперплазию и полипы. При этом гиперплазия подразделяется на типичную и атипичную (простую и сложную) и эндометриальный полип.
Эндометриальная гиперплазия включает в себя изменения, распределяющиеся от доброкачественных эстрогензависимых пролиферации желез и стромы до моноклинальных разрастаний генетически измененных желез и в настоящее время рассматривается как последовательный спектр пролиферативных изменений, постепенно возрастающих в своей морфологической и клинической выраженности от простой до сложной гиперплазии, без атипии и с атипическими проявлениями [4, 168].
Интерес к этой проблеме обусловлен не только большой распространенностью гиперпластических процессов эндометрия, но и частым их рецидивированием. В связи с этим продолжает оставаться актуальным поиск методов вторичной (противорецидивной) профилактики гиперпластических процессов эндометрия. 1.2. Патогенетические механизмы гиперплазии эндометрия
Согласно общепринятой точке зрения, ведущая роль в развитии гиперпластических процессов эндометрия принадлежит избыточной эстрогенной стимуляции, сочетающейся с недостаточностью прогестеронового воздействия. Согласно мнению большинства исследователей (Я.В. Бохман и соавт., 1983; В.М. Дильман, 1983; Б.И. Железное, 1985; Г.М. Савельева и В.Н. Серов, 1980), первичное значение в генезе гиперпластических процессов отводится воздействию .повышенной концентрации эстрогенов при нормальном или сниженном уровне прогестерона. Патогенетическая роль гиперэстрогении была доказана серией экспериментальных работ, выявивших развитие гиперплазии эндометрия, вплоть до атипических и неопластических его превращений, путём длительного введения подопытным животным препаратов эстрогенных гормонов. Другой причиной возникновения гиперэстрогении предполагается сочетание гормонально активных структур в яичниках и гиперплазии эндометрия [37, 59, 63, 79, 93, 108, 143].
Особенности менструальной и репродуктивной функции у обследованных пациенток
При изучении возраста наступления менархе у многорожавших женщин, выявлено, что первая менструация у них наступает раньше (12,2±0,9 года), чем у женщин в группе сравнения и контрольной (соответственно 13,2±1,0 и 13,1±1,2) (табл.2)
Длительность периода становления менструального цикла в пубертате у женщин основной группы не отличалась от сравниваемых групп. Продолжительность менструации в репродуктивном периоде оказалась достоверно длительнее (7,1±0,41 дня) в этой группе, чем в контрольной и группе сравнения, 5,6±0,2 и 6,0±0,14 соответственно. И по объему теряемой менструальной крови число женщин в основной группе превышало в группе сравнения в 2,5 раза и в 3 раза, чем в контроле (табл.2).
На момент обследования состояние менструально-овариального цикла у пациенток основной группы и группы сравнения с ПЭ и у здоровых женщин оценивалось по наличию овуляции. Монофазный менструально-овариальный цикл был у 6 (12%) пациенток основной группы, у 22 (55%) женщин группы сравнения, у 3 (7,5%) здоровых женщин. Двухфазный нормопонирующий менструально-овариальный цикл был у 23 (46%) пациенток основной группы, у 6 (15%) группы сравнения, у 29 (72,5%) здоровых. Двухфазный менструально-овариальный цикл с недостаточностью лютеиповой фазы был у 21 (42%) пациенток основной группы, у 12 (30%) группы сравнения, у 8 (20%) здоровых.
Таким образом, несмотря на то, что клинически менструальный цикл был устойчивым и регулярным у женщин как в основной, так и в группе сравнения, выявлена достоверная разница нарушений овуляции. Так у женщин в группе сравнения ановуляторный цикл был выявлен в 4,5 раза чаще, чем в основной и в 7 раз чаще, чем у женщин в контроле (рис.4).
Данный выявленный факт возможно и является патогенетической основой для возникновения гиперпластических процессов эндометрия у не многорожавших женщин группы сравнения. Соответственно в этой группе двухфазный менструальный цикл был только у 15% женщин, что в 3 раза реже, чем в основной группе (46%), и в 5 раз меньше, чем в норме (72,5%). Данные результаты подтверждены объективным исследованием половых гормонов в плазме. Так, у женщин группы сравнения выявлена относительная гиперэстрогения, на фоне снижения уровня прогестерона на 19-21 день цикла (табл.3). Уровни гонадотропных гормонов и пролактина были в пределах физиологических параметров.
Гормональное обследование пациенток с ПЭ предполагало выявление возможных изменений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе с целью определения их влияния на формирование ПЭ, а также связь с воспалительными изменениями в полости матки.
Средние уровни стероидных гормонов и пролактина у пациенток всех групп были в пределах нормы.
Уровни стероидных гормонов и пролактина в плазме крови у пациенток основной и группы сравнения с ПЭ и у здоровых женщин.
При анализе репродуктивной функции у обследованных женщин выявлено, что в среднем на каждую пациентку основной группы пришлось 6,1±1,7 родов, до 5 родов было 68%, до 8 родов - 20% и более 8 родов у 6 женщин (12%о), у одной из них 10 родов до возраста 38 лет. По данным отчета Минздравоохранения республики Ингушетия на каждую женщину репродуктивного возраста приходится 3,2 родов, в связи с чем многие годы остается положительным естественный прирост населения в республике, и один из самых высоких в ЮФО и России. Кроме того, у многократно рожавших выявлен длительный репродуктивный период (21,4 ± 2,3 года), с ранним вступлением в репродукцию, так первые роды приходятся на возраст 16,2± 0,3 года.
Неблагоприятным фактором, на наш взгляд, на организм матери и репродуктивные органы, является короткий интеріенетическии интервал (1,6 ±0,3 года).
63 Но прерывание беременности методом медицинского аборта женщины из группы сравнения производили значительно чаще, чем пациентки из основной группы. Самопроизвольное прерывание беременности почти в 2 раза чаще было у женщин многорожавших.
Таким образом, длительный репродуктивный период с большим количеством родов и коротким генетическим интервалом может являться фактором риска возникновения гиперпластических процессов эндометрия.
Обоснование дифференцированного подхода к лечению
Эндомстриальные гиперплазии имеют неодинаковую степень развития и в гистологическом отношении представляют собой разнообразную группу.
Согласно гистологической классификации ВОЗ (2003 г), выделяют два основных вида гиперпластических процессов в эндометрии: гиперплазию и полипы.
Согласно общепринятой точке зрения, ведущая роль в развитии гиперпластических процессов эндометрия принадлежит избыточной эстрогенной стимуляции, сочетающейся с недостаточностью прогестеронового воздействия [1,11,37,51,59,63,79,93, 108, 143].
И, хотя появился ряд новых фактов, лежащих за пределами такой точки зрения, эстрогенная концепция, тем не менее, до сих пор сохраняет ведущее значение [1,11, 51]. Так, формирование гиперплазии эндометрия может быть обусловлено хронической ановуляцией различной этиологии, приводящей к развитию абсолютной или относительной гиперэстрогении [12]. Кроме того, к избыточной пролиферации эндометрия приводят гиперпластические процессы в яичниках, некорректное применение эстрогенов, гиперплазия коры надпочечников, а также изменения в метаболизме гормонов вследствие ожирения, заболеваний печени и щитовидной железы [11,27].
Так, установлено, что гиперпластические процессы эндометрия значительно чаще встречаются у женщин при наличии метаболического синдрома, включающего, среди прочих обменных нарушений, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию и артериальную гипертензию [13,17,12]. В частности, при ожирении происходит усиление внегонадного синтеза эстрогенов путем ароматизации андрогенов, а также снижение уровня глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к возрастанию фракции свободного тестостерона и эстрадиола [24,1]. Кроме того, обнаружена корреляция массы тела с повышением в крови уровня лептина, способного нарушать овуляцию и выработку прогестерона в яичниках [45, 51].
В то же время в литературе есть данные о возможности развития доброкачественных гиперпластических заболеваний эндометрия в рамках сохранённых гормональных соотношений, особенно характерного для пациентов репродуктивного возраста. Так, в исследованиях А.Н. Стрижакова и соавт. (1987), В.А. Лебедева (1988), Н.И. Кондрикова (1991), Л.В. Адамян (1991) после изучения гисто- и ультраструктуры отдельных форм гиперпластических изменений эндометрия выявлено закономерное существование очаговой гиперплазии и железисто-фиброзных полипов на полноценно функционирующей эндометрии у женщин репродуктивного возраста с неизменённым гормональным статусом.
B.C. Аблакумова (1988) считает, что развитие железисто-фиброзных полипов эндометрия у женщин репродуктивного возраста происходит на фоне гормональных соотношений, свойственных ненарушенному (овуляторному) циклу. Особенным образом автор отмечает, что фоновое состояние слизистой тела матки при эндометриальных полипах у .женщин репродуктивного возраста характеризуется адекватной уровню гормональных влияний, поэтому исследователь не рекомендует с лечебной или диагностической целью проводить гормонотерапию при изолированных полипах эндометрия.
Пролиферацию клеток эндометрия могут вызывать травматические повреждения клеток, вследствие которых формируются инфильтраты, состоящие из макрофагов, лейкоцитов, лимфоцитов и др., индуцируют как факторы, стимулирующие рост стромы, так и протеолитические ферменты, разрушающие экстрацеллюлярный матрикс [148]. Некоторые авторы полагают, что пролиферации эндометрия способствуют воспалительные вирусные заболевания, ингибирующие апоптоз, что позволяет вирусам закончить цикл репликации до гибели клетки и тем самым ускорить трансформацию поврежденных клеток [77, 134].
Значимость инфекционно-воспалительных заболеваний гениталий в развитии гиперпластических процессов эндометрия подчеркивается в ряде публикаций последних лет [154, 182].
Концепция взаимосвязи и преемственности воспалительных и гиперпластических заболеваний нашла отражение в работах Е.В. Уваровой (1994), Н.И. Кондрикова(199б).
Зуев В.М. (1997) также отметил высокую частоту (61,4 %) гиперпластических процессов эндометрия у больных воспалительными процессами внутренних половых органов. По мнению ряда исследователей [150, 151], инфекционные агенты способны не только вызывать воспалительный процесс, но и длительно персистируя в органах, и тканях, изменять рецепцию инфицированных клеток даже при сохраненном гормональном гемостазе. А это приводит к изменению воздействия стероидных гормонов на эндометрий [194]. Нарушение экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов является одним из ведущих и наиболее известных механизмов формирования и развития пролиферативных процессов матки [34].
Работы последних лет показали существенную роль изменений иммунной системы в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия [5, 6, 34, 121, 122, 163, 277, 292]. Нами также обнаружено, что инфекционно-воспалительный процесс в органах малого таза, обусловленный хронической персистенцией того или иного инфекционного агента является одной из причин иммунного дисбаланса.
Концепцию «метаболической иммунодепрессии» впервые предложил В.М. Дильман (1983, 1987). Согласно этой концепции, нарушения метаболизма играют роль в повреждении клеточного иммунитета, осуществляющего противоопухолевый надзор. В литературе имеются данные, доказывающие ускорение процессов пролиферации на фоне метаболической иммунодепрессии.
У обследованных пациенток выявлены метаболические изменения, причем более выраженные они были в основной группе среди многорожавших в 78%.
Что касается полипов эндометрия, то многие авторы [34] считают, что патогенез полипов эндометрия отличается от патогенеза диффузных гиперплазии, и рассматривают их как результат продуктивного воспаления (А.И. Струков, В.Н. Серов, 1985, 1993). При этом решающую роль в патогенезе полипов эндометрия играют повреждающие воздействия локального характера, способные повлиять на состояние рецепторных белков слизистой тела матки.
Бесспорно, что в патогенезе диффузных гиперплазии и полипов эндометрия имеются определенные различия, но нельзя отрицать и существование сходных моментов, иначе, чем же объяснить частое сочетание этих процессов у одних и тех же пациентов.
Основой гормональной терапии является как местное воздействие на эндометрий, направленное на подавление пролиферации клеток слизистой оболочки матки (периферическое действие, приводящее к атрофии эндометрия), так и центральное, направленное на ингибирование секреции гонадотропинов, что приводит к торможению стероидогенеза в яичниках [145].
У больных репродуктивного возраста для лечения простой гиперплазии без атипии и эндометриоидных полипов показаны монофазные низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы [42, 162, 165, 166]. Механизм лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов при гиперпластических процессах эндометрия основан [99, 162, 165 , 166]: на использовании эффекта угнетения циклической секреции лютеинизирующего гормона и пролиферации эндометрия; на способности прогестагенного компонента вызывать секреторную трансформацию эндометрия.
Существуют данные, что эффективность при гиперпластических процессах выше при использовании препаратов с более высокой дозой прогестагена. В связи с этим мы отдали предпочтение отдали препарату Жанин, в составе которого доза прогестагена диеногеста превышает в два раза таковую, необходимую для контрацепции. Кроме того, полагают, что механизм действия диеногеста. который относят к разряду так называемых «гибридных» прогестагенов, может быть не просто прогестагенным, но и специфическим антипролиферативиым, что с успехом применяется также при лечении эндометриоза.
Оценка эффективности дифференцированной терапии
Эффективность профилактической терапии контролировали по клиническим данным (нормализация менструальной функции), результатам динамического ультразвукового исследования органов малого таза (маточный М-эхо).
По показаниям (ультразвуковая картина эндометрия не соответствовала дню менструального цикла) проводили биопсию эндометрия и/или гистероскопию с фракционным выскабливанием слизистой полости матки и цервикального канала с последующим морфологическим исследованием соскоба.
Кроме того, учитывая, что женщины имели неблагоприятный экстрагенитальный фон, проводили контроль и общеклинических показателей.
Особенно обращали внимание на нейроэндокринно-обменные нарушения, так как всем женщинам были назначены гормоны или в виде КОК (Жанин) или в виде локальной гормональной рилизинг-системы «Мирена».
В результате анализа клинической картины, в процессе и после лечения пациентки не предъявляли жалоб па нарушение менструального цикла, и в группе сравнения, и в основной группе.
В процессе лечения и после, у пациенток основной группы нормализовалась менструальная функция, и была сходной с женщинами контрольной группы. Особенно достоверно уменьшился объем менструальных выделений. Обильные менструации остались только у 2 женщин (4%), что стало в 8 раз меньше, чем было до лечения. У 10 женщин (20%) отмечались скудные и редкие менструации, так как им была введена внутриматочная гормональная рилизинг-система.
Таким образом, в клинической картине отмечалась выраженная положительная динамика.
Исследование общего анализа крови.
На момент выявления гиперпластического процесса эндометрия у 48% пациенток была отмечена хроническая железодефицитная анемия легкой и средней степени тяжести. За время проведения базисной терапии у этих пациенток была достигнута компенсация показателей крови, на фоне патогенетической терапии, даже без назначения антианемической.
После проведенного лечения и проведения профилактических мероприятий в обеих группах - в основной и в группе сравнения -показатели общего анализа крови были в пределах нормальных значений. Особенно достоверно улучшились показатели в основной группе (табл. 13). Так, гемоглобин через 3 мес достоверно увеличился, и достиг физиологических показателей через б мес. Сывороточный ферритин увеличился достоверно в 3 раза, что свидетельствовало о значительной клинической эффективности проводимой терапии.
Исследование системы гемостаза.
Противопоказаний со стороны системы гемостаза для проведения гормонотерапии ни у одной пациентки отмечено не было. У всех женщин показатели фибриногена, протромбигювого времени, времени свертывания крови, тромбоцитов были в пределах нормальных значений. К моменту окончания курса гормонотерапии показатели свертывающей системы крови у всех больных приблизились к верхней границе нормы, по превышения не было отмечено ни у одной пациентки.
Биохимическое исследование крови.
Содержание глюкозы, общего и прямого билирубина, аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз, мочевины, креатинина у всех пациенток было в пределах нормальных значений. Пониженное содержание общего белка и сывороточного железа отмечено у 48 пациенток с хронической железодефицитной анемией. Однако, в ходе лечения сывороточное железо достоверно увеличилось в 3 раза (Таблица 12). Содержание глюкозы было повышено у двух пациенток с сахарным диабетом 2-го типа (7,3 и 7,8 ммоль/л соответственно) до начала лечения, и оставалась также периодическая гипергликемия и в ходе лечения.
До проведения гормонотерапии, после ее окончания, а также в ходе проведения средние показатели концентраций общего холестерина, триглицеридов и Ь-липопротеидов были в пределах нормальных значений и достоверных различий между клиническими группами не имели (t 2).
Через три месяца от начала проведения гормонотерапии было отмечено незначительное (недостоверное t 2), повышение данных биохимических показателей в обеих клинических группах, а к моменту ее окончания такое же незначительное снижение.
После проведения первого курса профилактической терапии также было отмечено недостоверное снижение (t 2) этих биохимических показателей, при этом достоверных различий между клиническими группами не выявлено.
Таким образом, не смотря на неблагоприятный экстрагенитальный фон, проведение гормонотерапии не ухудшило показатели основных обменов.
Исследование метаболических нарушений.
Изменения антропометрических параметров индекса массы тела, соотношение окружности талии и окружности бедер наиболее точно отражают состояние метаболических процессов в организме, а также их перестройку после гормонотерапии (Уфимцева Е.А., 2005; Качалина Т.С.,
Сошников А.В., Гречканев Г.О., 2002).
В основной группе исходный ИМТ (до гормонотерапии) находился в пределах нормальных значений у 18 человек (29,1 %), у 40 человек (64,5 %) соответствовал избыточной массе тела, у 4 (6,5 %) - расценен как ожирение III степени.
В группе сравнения исходный ИМТ соответствовал нормальным значениям у 20 человек (50,0 %), у 15 (37,5%) - избыточной массе тела, у 5 (12,5%) - ожирению III степени.
До проведения гормонотерапии достоверных различий среднего ИМТ (t = 0,87) и соотношения ОТ/ОБ (t = 1,43) у пациенток обеих групп отмечено не было (Таблица 15).
После гормонотерапии у пациенток обеих групп отмечено незначительное (недостоверное, t 2) увеличение индекса массы тела, в то же время соотношение окружности талии и окружности бедер достоверно не изменялось.
После проведения курса профилактической терапии в обеих клинических группах отмечено, хотя и недостоверное, но снижение ИМТ (t = 0,19 и t = 0,23 соответственно), которое сопровождалось достоверным снижением соотношения ОТ/ОБ (t = 2,14) в основной группе и в группе сравнения (t = 0,71). Достоверных различий между ИМТ (t = 0,41) и соотношением ОТ/ОБ (t = 1,43) обеих групп после проведения курса терапии не было.
Изменения функции щитовидной железы в ходе и после проведенного лечения
Учитывая, что до проведения разработанного лечения исходно отмечались выраженные изменения функции щитовидной железы, в процессе лечения регистрировалась реакция щитовидной железы. Отмечено значительное улучшение её функции, так ТТГ снизился до 3,6±0,2, что закономерно отразилось на улучшении тиреообразующей функции и выразилось достоверным повышением Т4 с 58,9±7,8 до 98,8±8,4. В связи с чем, возможно и улучшились метаболические процессы, описанные в предыдущем разделе.
