Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Реакция костной и сердечно-сосудистой системы на дефицит половых гормонов, возникающий после овариэктомии (обзор литературы) 16
Глава 2. Материал и методы исследования 62
Глава 3. Клиническая характеристика пациенток с овариэктомиеи на основе данных исходного обследования с использованием стандартных диагностических процедур 79
Глава 4. Индивидуализация режимов ЗГТ на основе данных исходного клинического обследования, переносимости лечения, динамики клинических (нейро-вегетативных) проявлений и гормональных показателей после начала терапии у женщин с удаленными яичниками 88
Глава 5. Реакция костной ткани на овариэктомию и костнопротективная эффективность различных режимов заместительной гормональной терапии 99
Глава 6. Влияние тотальной овариэктомии и заместительной гормональной терапии на основные показатели, характеризующие клинические проявления гипоэстрогении и функциональное состояние сердечно-сосудистой системы 157
Обсуждение результатов исследований 205
Выводы 255
Практические рекомендации 257
Список литературы 261
Приложение 303
- Реакция костной и сердечно-сосудистой системы на дефицит половых гормонов, возникающий после овариэктомии (обзор литературы)
- Клиническая характеристика пациенток с овариэктомиеи на основе данных исходного обследования с использованием стандартных диагностических процедур
- Реакция костной ткани на овариэктомию и костнопротективная эффективность различных режимов заместительной гормональной терапии
- Влияние тотальной овариэктомии и заместительной гормональной терапии на основные показатели, характеризующие клинические проявления гипоэстрогении и функциональное состояние сердечно-сосудистой системы
Введение к работе
Актуальность проблемы. Хирургическое выключение функции
яичников в репродуктивном возрасте у 60-85% пациенток сопровождается развитием постовариэктомического синдрома (ПС), характеризующегося появлением нейро-вегетативных и обменно-эндокринных нарушений на фоне острого дефицита половых стероидов (Е.М. Вихляева, 1997; В.П. Сметник, 2001; R. Lindsay и соавт., 1994). Широкий спектр клинических проявлений ПС объясняется тем, что различные типы эстрогеновых (а и (J), прогестероновых (А и В) и тестостероновых рецепторов локализуются не только в репродуктивной системе, но и в различных экстрагенитальных структурах (Р.Б Джаффе, 1998; Y.Z. Bagger и соавт., 2000; N. Kobayashi и соавт., 2002). Эти структуры весьма чувствительны к ослаблению физиологической регуляции половыми стероидами при резком выключении гормональной функции яичников.
К настоящему времени выполнено большое число работ, рассматривавших вопросы патогенеза, клиники и терапии системных изменений, связанных с естественной менопаузой (АА Дьяконова, 2001; L.-A Mattson и соавт., 1997; Е. Barrett-Connor, 1998). Заметно меньше накоплено информации об изменениях в женском организме в условиях остро возникающего дефицита половых стероидов после овариэктомии (З.М. Алиханова, 1996; Т.Н. Рубченко, 1999; A Chittacharoen и соавт., 1997; М. Nozaki и соавт., 1998). До настоящего времени практически отсутствуют обобщающие исследования, посвященные изучению времени появления и динамики системных нарушений сердечно-сосудистой и костной систем у женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте. Недостаточно изучены возможные механизмы адаптации после перенесенного оперативного вмешательства. Имеются единичные исследования по изучению эффективности различных режимов заместительной гормональной терапии (ЗГТ), назначаемой для коррекции не только нейровегетативных проявлений постовариэктомического синдрома, но и нарушений в костном гомеостазе и сердечно-сосудистой системе (З.М. Алиханова, 1996; Т.П. Рубченко, 1999).
Таким образом, отсутствие патогенетически обоснованного подхода к реабилитации больных после овариэктомии предполагает необходимость создания как краткосрочных, так и долгосрочных мер профилактики и коррекции
5 различных проявлений постовариэктомического синдрома для поддержания соматического здоровья, а также сохранения трудоспособности и качества жизни женщин, перенесших операцию удаления яичников в репродуктивном возрасте. При этом особенно актуальным представляется изучение наблюдаемых при ПС механизмов нарушений именно в тех тканях и органах, со стороны которых отмечаются наиболее выраженные изменения, провоцируемые резко возникающим дефицитом половых гормонов. Очевидно, что такие исследования подразумевают и разработку патогенетически обоснованных подходов для более эффективной коррекции подобных нарушений.
Целью исследования явилась разработка патогенетически обоснованной дифференцированной тактики ведения женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте, с учетом характера и динамики изменений со стороны сердечно-сосудистой и костной систем в различные сроки после операции.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические проявления постовариэктомического синдрома у
женщин в различные сроки после овариэктомии, произведенной в
репродуктивном возрасте.
Оценить состояние минеральной плотности костной ткани и особенности процессов костного формирования и резорбции у пациенток с учетом продолжительности срока после оперативного вмешательства.
Обосновать и разработать наиболее информативный тест для оценки обменных процессов в костной ткани и раннего выявления эффективности/резистентности к гормонотерапии, а также уточнить его прогностическую значимость.
4. Представить сравнительную эффективность костнопротективного
влияния различных режимов гормонотерапии - монотерапии эстрогенами
(оральной и парентеральной); комбинированного эстроген-андрогенного и
эстроген-гестагенного режимов.
5. Изучить реакцию сердечно-сосудистой системы на овариэктомию,
произведенную в репродуктивном возрасте, с учетом показателей клинического
статуса в сопоставлении с особенностями вегетативной регуляции сократительной
способности миокарда, физической работоспособностью и характеристиками периферического кровотока.
Представить влияние различных режимов ЗГТ - монотерапии эстрогенами (оральной и парентеральной); комбинированного эстроген-андрогенного и эстроген-гестагенного режима на клинические проявления постовариэктомического синдрома, гормональный статус, а также на вегетативное обеспечение у пациенток с различной продолжительностью постовариэктомического синдрома после овариэктомии в репродуктивном возрасте.
Оценить влияние оральной и парентеральной монотерапии эстрогенами на физическую работоспособность, показатели внутрисердечной гемодинамики и периферического кровотока у женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте.
Обосновать и разработать принципы индивидуализации гормонотерапии по критериям, учитывающим как исходные показания к ЗГТ, так и ее терапевтическую эффективность при коррекции нейровегетативных проявлений постовариэктомического синдрома, изменений костного метаболизма и функциональных показателей сердечно-сосудистой системы у женщин после овариэктомии.
Научная новизна. Проведен комплексный анализ влияния эстрогендефицитного состояния у женщин после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте, на клинические проявления постовариэктомического синдрома (ПС); минеральную плотность костной ткани (МПКТ) в разных областях скелета и биохимические маркеры костного ремоделирования; а также особенности вегетативного обеспечения и функциональные показатели сердечнососудистой системы с учетом продолжительности срока после хирургического вмешательства. Полученные результаты позволили уточнить особенности клинической симптоматики в сопоставлении с результатами оценки гормонального статуса и системных проявлений ПС в разные сроки после овариэктомии. Определена частота остеопении и остеопороза в зависимости от срока после оперативного вмешательства. Уточнены особенности развития остеопороза после овариэктомии и наиболее уязвимые участки скелета.
Установлены частота и степень отклонения показателей биохимических маркеров костного ремоделирования (Пид, Дпид, кЩФ) и соотношение кЩФ/Дпид (Кф/Р) в зависимости от сроков после оперативного вмешательства.
Обосновано клиническое значение определения не только отдельных маркеров костной резорбции и формирования, но и их соотношения (Кф/р) между резорбцией и формированием в общем процессе костного ремоделирования для решения вопроса о целесообразности назначения заместительной гормональной терапии, а также для контроля антирезорбтивной активности препаратов и своевременного выявления пациенток, резистентных к проводимому лечению. Дана сравнительная оценка эффективности различных режимов гормонотерапии на клинические проявления ПС, костный метаболизм и МПКТ с учетом срока после оперативного вмешательства и исходного состояния костной ткани.
Определены характер и частота нарушений в сердечно-сосудистой системе по данным показателей физической работоспособности, внутрисердечной гемодинамики и периферического кровотока. Установлена взаимосвязь между степенью тяжести постовариэктомического синдрома и вероятностью возникновения климактерической миокардиодистрофии в зависимости от реакции коры надпочечников на индуцируемое овариэктомией прекращение продукции яичниковых гормонов. Показана роль увеличения продукции ДГА-С надпочечниками в качестве одного из механизмов адаптации женского организма к остро возникающему эстрогендефицитному состоянию. Проведена сравнительная оценка влияния монотерапии эстрогенами (орально и парентерально) на наиболее важные показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Обоснован индивидуальный подход к подбору режима гормонотерапии с учетом анамнеза, факторов риска, объема оперативного вмешательства и данных гистологического исследования удаленных органов, сопутствующих заболеваний, возраста женщины на момент начала терапии и ее индивидуальных пожеланий, что обеспечило высокую приемлемость используемой гормонотерапии и способствовало снижению частоты нежелательных побочных эффектов. Также показано значение для индивидуализации гормонального лечения мониторинга влияния проводимой ЗГТ на показатели, характеризующие состояние костного метаболизма и сердечно-
сосудистой системы с целью своевременной коррекции проводимого лечения. Разработаны научно обоснованные положения, регламентирующие использование конкретных режимов ЗГТ с учетом ее целей.
Практическая значимость. Научно обоснована целесообразность назначения заместительной гормональной терапии для профилактики и лечения негативного влияния дефицита половых стероидов на общее состояние, костную ткань и сердечно-сосудистую систему больных, перенесших овариэктомию в репродуктивном возрасте.
Уточнен необходимый перечень применения у больных с ПС диагностических процедур, используемых: а) при решении вопроса о возможности назначения ЗГТ и индивидуальном подборе препаратов; б) для контроля эффективности проводимого лечения.
Показана целесообразность дополнения стандартных методов обследования больных с ПС диагностическими процедурами, характеризующими состояние костной ткани до- и на фоне проводимой ЗГТ. Подтверждено, что достаточно объективно оценить влияние эстрогендефицитного состояния и его гормональной коррекции на костную ткань представляется возможным при сочетанном использовании двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) и определения биохимических маркеров костного ремоделирования (Пид, Дпид, кЩФ) с рассчетом соотношения кЩФ/Дпид (Кф/Р). При этом полученные результаты позволили обосновать сроки осуществления контроля эффективности антирезорбтивного действия применяемых для ЗГТ препаратов по данным измерений БМКР и рассчитываемого на их основе Кф/Р.
Уточнено клинико-диагностическое значение специальных
инструментальных методов, характеризующих физическую работоспособность, а также внутрисердечную и периферическую гемодинамику при оценке влияния на состояние сердечно-сосудистой системы как гипоэстрогении (ассоциируемой с ПС), так и ее коррекции при проведении ЗГТ.
Разработаны принципы индивидуализации ЗГТ у женщин с хирургической менопаузой.
9 Положения, выносимые на защиту
Овариэктомия в репродуктивном возрасте сопровождается выраженными нейро-вегетативными нарушениями и появлением признаков климактерической миокардиодистрофии уже в первые месяцы после выполненной операции. В этот же период начинают отмечаться изменения костного метаболизма в виде усиления процессов костной резорбции, провоцирующей последующее развитие остеопороза с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника.
Заместительная терапия эстрогенами при любом пути их поступления благоприятно влияет на клиническое состояние пациенток, способствует устранению нейровегетативных проявлений постоваргниэктомического синдрома, оказывает положительный эффект на показатели центральной и периферической гемодинамики, снижает частоту климактерической миокардиодистрофии.
3. Заместительная гормональная терапия оказывает выраженный
антирезорбтивный эффект, независимо от используемого режима, исходного
состояния костной ткани и срока после оперативного вмешательства. Наиболее
точным предиктором эффективности гормонотерапии при оценке ее влияния на
костный метаболизм является коэффициент кЩФ/Дпид, позволяющий уже через 6
месяцев достоверно оценивать адекватность лечения и выявлять пациенток,
резистентных к терапии.
4. Индивидуальный подбор режима гормонотерапии (тип, доза, путь
введения конкретного препарата) с учетом анамнеза, факторов риска, объема
оперативного вмешательства, данных гистологического исследования удаленных
при овариэктомии тканей яичника, сопутствующих заболеваний, возраста
женщины на момент начала терапии и индивидуальных пожеланий обеспечивает
высокую приемлемость лечения и способствует снижению частоты
нежелательных побочных эффектов.
Апробация материалов диссертации Материалы диссертации доложены на Международном научном форуме «Новые технологии в сохранении и восстановлении репродуктивной функции» (Москва, 1999), Первом Российском Конгрессе по Менопаузе (Москва, 2001), Российских Форумах «Мать и дитя» (Москва, 2001; 2002; 2003), Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000; 2001),
Республиканской конференции «Новые медико-социальные и медико-организационные технологии охраны здоровья семьи» (Иваново, 2001), семинаре НЦАГиП РАМН «Амбулаторно-поликлиническая гинекология - современные направления» (Москва, 2002), городской конференции акушеров-гинекологов «Охрана репродуктивного здоровья женщины» (Ростов-на-Дону, 2002), семинаре для врачей акушеров-гинекологов Ставропольского края «Хирургическая менопауза и заместительная гормональная терапия» (Ставрополь, 2002), научно-практической конференции «Здоровье женщины XXI века» (Анапа, 2002), Международном Конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003), конференции НЦАГиП РАМН «Новые горизонты гинекологической эндокринологии» (Москва, 2003).
Работа обсуждена на межклинической конференции (20 февраля 2004 г), заседаниях апробационной комиссии (15 марта 2004 г) и Ученого Совета ГУ НЦАГиП РАМН (16 марта 2004 г).
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Разработанная тактика ведения пациенток после овариэктомии, произведенной в репродуктивном возрасте, внедрена в практику отделения гинекологической эндокринологии, научно-поликлинического отделения ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научно-консультативного центра «Здоровье женщин после 40 лет».
Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
Структура и объем диссертации
Реакция костной и сердечно-сосудистой системы на дефицит половых гормонов, возникающий после овариэктомии (обзор литературы)
Патогенетические механизмы влияния тотальной овариэктомии, производимой в репродуктивном периоде, на костную ткань
Среди наиболее негативных обменно-эндокринных проявлений ПС весьма значимыми представляются расстройства регуляции процесса костного ремоделирования. Эти нарушения обусловливают ускоренную потерю костной ткани, достаточно быстро приводящую к выраженному разрежению костного вещества, т.е. к остеопорозу, предопределяющему резкое увеличение вероятности переломов при минимальной травматизации [25, 29, 53, 104, 189].
Согласно этиопатогенетической классификации системного остеопороза [235, 242], его вариант, развивающийся после овариэктомии, выделяется в отдельную форму, включаемую в группу вторичных остеопорозов. Его гормональные проявления, для которых характерным является дефицит эстрогенов, имеют много общего с первичным постменопаузальным остеопорозом (ПМО), обусловленным естественным возрастным угасанием функции яичников [5, 13, 20, 39, 51, 105, 287]. Однако, в сравнении с естественной менопаузой, хирургическое выключение функции яичников в репродуктивном возрасте сопровождается заметно большей скоростью и глубиной возникающего эстрогендефицита, что, безусловно, отражается как на вероятности индукции отклонений в костном ремоделировании, так и на темпах потери костной ткани у пациенток с прогрессирующим остеопоротическим процессом [219, 267].
Эпидемиологические данные о наиболее уязвимых областях скелета и частоте переломов у женщин с хирургической менопаузой до настоящего времени практически отсутствуют. Тем не менее, косвенное представление о значимости негативного влияния эстрогендефицитного состояния на костную ткань и на вероятность переломов можно составить на примере контингента больных с ПМО. Так, соответствующие исследования по изучению частоты переломов различных костей у женщин с естественной менопаузой позволили установить, что наиболее часто остеопороз развивается тех частях скелета, которые наиболее богаты трабекулярным костным веществом (тела позвонков, дистальные и проксимальные отделы трубчатых костей, тазовые кости, ребра). Именно эти кости подвержены переломам при ПМО. В сравнении со здоровыми женщинами, у пациенток того же возраста с остеопорозом, сопровождающим возрастное выключение функции яичников, вероятность компрессионных переломов позвоночника увеличивается, по разным данным, в 6 - 9 раз [5, 39, 57, 242, 243, 250, 291]. В меньшей степени, но так же значительно чаще, чем в контроле, подвержены переломам лучевая и тазовые кости. Переломы в зонах скелета, богатых компактным костным веществом, например, шейки бедренной кости, часто сопровождающие сенильную остеопению, не характерны для относительно молодых пациенток с ПМО [32, 39, 40].
Механизмы влияния половых гормонов на костную ткань чрезвычайно важны и до конца не изучены. Известно, что эти гормоны наряду с физической активностью и полноценным питанием входят в число основных факторов, определяющих массу кости и качество костной ткани. В разные периоды жизни значимость каждого из указанных факторов неодинакова. Роль половых гормонов и их дефицита особенно важна в пубертатном, репродуктивном и климактерическом периодах [14, 63]. В пубертатном периоде возрастает продукция половых гормонов и скелет становится мишенью их действия. Особенности формирования скелета в значительной степени зависят от преобладания женских или мужских половых гормонов. Активация костного обмена проявляется в прогрессирующем увеличении костной массы. Как преждевременное половое созревание, так и его задержка влияют на формирование скелета посредством замедления или ускорения костного обмена. Пик костной массы достигается между 20 и 30 годами. Сохранение трех основных защитных факторов - физической активности, полноценного питания и достаточной продукции половых гормонов являются необходимым условием для здорового старения костной ткани, которое начинается после 40-45 лет. В первые 3-5 лет естественной менопаузы происходит постепенное снижение секреции половых гормонов. Снижение уровня эстрогенов ведет к ускорению костного обмена и потере костного вещества. Пиковая минеральная плотность костной ткани и скорость потери костного вещества определяют риск развития остеопороза [228, 243].
На зависимость состояния костной ткани от половых гормонов указывают также следующие клинические факты [228]:
раннее закрытие зон роста трубчатых костей и остановка роста при преждевременном половом созревании;
позднее закрытие зон роста трубчатых костей и высокий рост при задержке полового созревания;
низкая МПКТ при дисгенезии гонад и первичной аменорее
снижение МПКТ при вторичной гипер- и гипогонадотропной аменорее, при гиперпролактинемии, после овариэктомии у молодых женщин;
высокая МПКТ у женщин с гиперандрогенией;
снижение МПКТ на фоне длительной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (Гн-РГ), приводящее к ятрогенной обратимой менопауз;
профилактика потерь костной ткани на фоне заместительной терапии половыми гормонами в первые годы постменопаузы и возобновление потери кости после прекращения лечения.
Тесная взаимосвязь между патологическими процессами в костях и гормональными изменениями, сопровождающими оперативное или возрастное выключение функции яичников, свидетельствует о главенствующей роли в патогенезе индуцируемого этими состояниями остеопороза эстрогенной недостаточности [1, 14, 15, 29, 55, 56, 61, 144, 228]. После открытия рецепторов к эстрогенам на остеобластах [131] многие исследователи [20, 100, 228] в последующем смогли подтвердить факт более слабой стимуляция эстрогенами этого типа клеток при эстрогендефицитных состояниях. Снижение активности остеобластов, обусловленное гипоэстрогенией, в сочетании с параллельным ослаблением прямого тормозящего эффекта эстрогенов на функцию остеокластов [197, 331], являются основными факторами, предопределяющими сдвиг в костном ремоделировании в сторону преобладания процессов резорбции. Другие исследователи считают ведущим звеном в патогенезе ПМО не недостаточность остеобластов, а резкий переизбыток остеокластов, которые пенетрируют слишком глубоко в трабекулярные пластинки и перфорируют их [250]. Этот деструктивный процесс оказывается значительно опасней в отношении снижения силы кости по сравнению с простым истончением костных трабекул.
Хорошо известно, что морфологически здоровая трабекулярная кость тела позвонка напоминает «соты», включающие как горизонтальные, так и вертикальные элементы. Именно горизонтальные трабекулы обеспечивают силу кости и способность выдерживать нагрузки. Их можно сравнить с поперечными конструкциями стульев и мостов, которые обеспечивают их прочность. Еще в 1700 году швейцарский математик Леонард Эулер рассчитал, что сила вертикальной нагрузки на перекладину пропорциональна квадрату площади его эффективной длины [82]. Таким образом, потеря трех трабекулярных горизонтальных балок повышает эффективную длину вертикальной балки в 4 раза. Однако, сила кости при этом снижается не в 4 раза, а в 16 раз. Таким образом, даже небольшая потеря поперечных элементов кости может существенно понизить ее силу и способность выдерживать нагрузки. Вследствие разрушения остеокластами поперечных элементов, структура костных трабекул становится похожей на полый цилиндр и подвержена переломам даже при незначительных нагрузках [82].
Клиническая характеристика пациенток с овариэктомиеи на основе данных исходного обследования с использованием стандартных диагностических процедур
По данным анамнеза, из общего числа находившихся под наблюдением 256 женщин с удаленными яичниками 212 (82,8%) пациенток (I группа) перенесли тотальную овариэктомию в возрасте 49 лет (возрастной интервал в момент операции 24-49 лет, средний возраст в период выполнения овариэктомии 43,4+2,5 года). У 44 (17,2%) пациенток (И группа) аналогичное оперативное вмешательство было выполнено в возрасте 50 лет, т.е. в пери-и постменопаузе (возрастной интервал в момент операции 50-64 года, средний возраст в период выполнения овариэктомии 55,6+3,2 года ).
К моменту нашего обследования число больных в возрасте менее и 50 лет составляло, соответственно, 176 и 80 женщин. Продолжительность периода между выполненной овариэктомией и началом наших исследований у разных больных колебалась от 2 месяцев до 19 лет. Распределение пациенток по длительности периода после операции, предшествовавшего началу наших исследований, приводится в таблице 4.
Подавляющее большинство женщин (229 из 256 - 89,5%) предъявляли жалобы в связи с перенесенной операцией и выключением функции яичников. Наиболее часто пациентки отмечали приливы жара (83,2%), слабость (57%), быструю утомляемость (55,9%), депрессивное настроение (53,1% ), потливость (45,8%), боли в области сердца (44,9%), снижение или утрату либидо (42,2%), нарушение сна (38,3%), изменение аппетита (37,1%), снижение мышечного тонуса (34,6%), боли в костях и суставах (34,6%), головную боль (12,6%).
Нейро-вегетативные проявления ПС по индексу Куппермана (ИК) в момент исходного обследования были выражены в тяжелой форме у 54 больных (21,1%), средней форме - у 73 (28,5%), легкой форме - у 37 (14,5%), практически отсутствовали - у 92 (35,9%).
На признаки урогенитальной атрофии (сухость во влагалище, диспареуния, зуд, недержание мочи) в различных комбинациях указывали 92 женщины (35,9%).
Отягощенный семейный анамнез был у 123 женщин (48%), причем в большинстве семей у родственников пациенток имелось несколько учитываемых нами заболеваний:
- сердечно-сосудистые заболевания и их осложнения - 15,2%;
- злокачественные новообразования репродуктивной системы (молочной железы, тела и шейки матки, яичников) - 9,2%; других локализаций- 18,4%;
- переломы - 8,2%;
- сахарный диабет - 3,5%.
При оценке менструального цикла и репродуктивной функций было установлено, что своевременное менархе было у 241 женщины (94,1%), раннее начало менструаций отметили 4 (1,6%), позднее - 11(4,3%).
В группе из 212 женщин, перенесших удаление яичников в возрасте 49 лет, до операции менструации были регулярными до оперативного вмешательства у 167 (78,7%) женщин. Меноррагии вследствие эндометриоза (аденомиоза) или субмукозной миомы отмечались у 55 (25,9%) пациенток. Олигоменорея с менархе имела место у 16 (7,5%) больных.
В группе пациенток, оперированных в возрасте 50 лет (44 женщины), к моменту выполнения операции регулярный менструальный цикл отмечен у 6 женщин (13,6%), олигоменорея у 6 (13,6%) пациенток, менометроррагии -у 12 (27,4%), отсутствие менструаций более 1 года отмечалось у 20 женщин (45,5%).
24 женщины (9,3%) не имели ни одной беременности, остальные имели от 1 до 12 беременностей. Отсутствие родов отмечено у 38 женщин (14,8%о), у остальных пациенток количество родов составило от 1 до 3. Отсутствие медицинских абортов выявлено у 108 женщин (42,2%). Наличие медицинских абортов в анамнезе от одного до 10 и более отметили 94 женщины. У 22 пациенток (8,6%) было от одного до трех самопроизвольных выкидышей. Внематочную беременность в анамнезе имели 6 женщин (2,3%). На использование ВМС с целью контрацепции указывали 46 (17,9%) пациенток, на длительное использование ВМС (более 10 лет) указывали 13 (5%) женщин. При изучении соматического анамнеза установлено, что экстрагенитальные заболевания в период нашего обследования имели место у 187 из 256 женщин (73%), причем у многих из них отмечались 2 и более заболеваний. Наиболее распространенными являлись хронический гастрит (33,3%) и варикозная болезнь вен нижних конечностей (23%). Однако, среди заболеваний, с большей частотой выявлявшихся после оперативного вмешательства, можно выделить артериальную гипертензию, ИБС, хронический цистит и остеохондроз (табл.5).
Частота переломов, в зависимости от локализации, составляла от 4,3% до 5,5%. При этом мы отметили тенденцию к возрастанию в периоде после удаления яичников частоты переломов костей предплечья.
До операции 37 женщин (14,4%) принимали оральные контрацептивы с лечебной целью. Продолжительность приема у разных пациенток составляла от 1 месяца до 2 лет. Гестагены принимали 43 женщины (16,8%).
После операции в периоде, предшествующем нашему обследованию оральные контрацептивы принимали 25 женщин (9,8%), гестагены - 16 женщин (6,3%).
Длительную терапию с применением глюкокортикоидов более 3 месяцев (по поводу бронхиальной астмы, артрита, атопического дерматита) получали в до- или послеоперационном периоде 11 женщин (4,3%).
Структура гинекологической заболеваемости, в том числе и послужившей показанием к овариэктомии (в сочетании или нет с гистерэктомией), приводится в таблице 6. Представляемые в ней данные обобщают клинический диагноз, установленный в периоде до операции, а также результаты гистологического исследования тканей, удаленных во время ее проведения.
Наиболее распространенные показания для овариэктомии были связаны со следующими заболеваниями, в части случаев сочетавшимися у одной и той же пациентки:
- наружный и внутренний генитальный эндометриоз - 116 (45,3%);
- миома матки - 107 (41,8%);
- доброкачественные опухоли яичников- 37,9%
- кисты яичников - 94 (36,7%)
- гнойно-воспалительные процессы в области малого таза - 22 (8,6%). 19 женщин (7,4% ) имели другие показания для оперативного вмешательства (кровотечения после родов, послеродовый сепсис и др).
Реакция костной ткани на овариэктомию и костнопротективная эффективность различных режимов заместительной гормональной терапии
На основании указанных критериев в исследования (на этапе исходной оценки состояния костной ткани) были включены 152 пациентки (общая группа), средний возраст которых составил (М+т = 43,6 ±1,3 года).
В контрольную группу вошли 113 практически здоровых женщин с регулярным менструальным циклом в возрасте от 27 до 44 лет (М+m = 42,6 + 3,4 года).
Распределение пациенток общей группы с учетом продолжительности послеоперационного периода, предшествовавшего началу нашего обследования, приводится в таблице 8.
При анализе результатов динамических исследований на фоне применявшихся 4 режимов ЗГТ в полном объеме мы смогли использовать соответствующие данные лишь 128 из 152 пациенток общей группы. Остальные 24 женщины (15,8%) вышли из исследований либо по независящим от нас причинам на разных сроках (во всех случаях менее 2 лет) после начала ЗГТ. Последнее объясняется тем, что при сравнительной оценке костнопротективной эффективности тех или иных режимов ЗГТ мы исходно планировали учитывать соответствующие данные только тех больных, которые получали один и тот же препарат в течение всего 2-летнего срока наблюдения, т.к. только такой подход обеспечивал корректность любых сравнительных оценок сопоставляемых режимов терапии. Т.е при представлении любых сводных данных описываемого исследования не подходили больные, у которых, например, на сроке в 6 месяцев после начала ЗГТ Эстрофемом по тем или иным причинам осуществлялась замена этого препарата на Дивигель.
Таким образом, при представлении данных динамического определения МПКТ и БМКР на фоне ЗГТ (в тексте, таблицах и на рисунках) для обеспечения корректности проводившихся сравнений мы использовали материал, полученный исключительно у больных, получавших лечение не менее 2 лет и при условии сохранения у них режима терапии одним и тем же препаратом в течение всего этого срока. Распределение выделенных на основании этих критериев 128 пациенток с учетом продолжительности периода после операции, предшествовавшего назначению ЗГТ, а также использованного в последующем варианта лечения, приводится в таблице 9. Как следует из этой таблицы, группы, в которых изучалось влияние каждого из вариантов ЗГТ на определявшиеся показатели, насчитывали сопоставимое (в % выражении) количество пациенток с одинаковой продолжительностью хирургической менопаузы.
Результаты денситометрической оценки исходного (до начала использования ЗГТ) состояния костной ткани у 152 больных с различной продолжительность хирургической менопаузы приводятся в таблице 10 и на рисунках 1 и 2. Анализ представленных в них данных позволяет заключить следующее:
Увеличение продолжительности хирургической менопаузы сочетается со снижением как абсолютных средних значений МПКТ, так и показателей, оцениваемых по Т-критерию (оценка МТЖТ пациента по сравнению с нормой, соответствующей пику костной массы), во всех четырех исследовавшихся отделах скелета, причем в наибольшей степени этот процесс оказывается выраженным в поясничном отделе позвоночника (L2-L4).
Коэффициент корреляции ( г ) между абсолютными значениями МПКТ и длительностью периода после операции овариэктомии составлял: в позвонках L2-L4: г =-0,42, р 0,001;в шейке бедренной кости: Г =-0,35, р 0,01;в области Варда: г =-0,38, р 0,01;в области большого вертела: г =-0,38, р 0,01.
Таким образом, во всех четырех исследовавшихся отделах скелета абсолютные значения МПКТ находились в обратной зависимости от продолжительности хирургической менопаузы, наиболее выраженной в поясничном отделе позвоночника (Рис.2) При этом отрицательная корреляционная связь между изучаемыми параметрами характеризовалась средней степенью выраженности и всех случаях оказывалась статистически значимой.
Из этого можно заключить, что у женщин, перенесших овариэктомию, самой уязвимой областью скелета, где с увеличением срока после операции потеря костной ткани выражена в наибольшей степени, является поясничный отдел позвоночника.
Так, в подгруппах пациенток с длительностью хирургической менопаузы до 1, от 1 до 2, от 2 до 3, от 3 до 5 и более 5 лет частота остеопении в поясничном отделе позвоночника составляла, соответственно, 26,6%, 31%, 29,4%, 44,4%.и 41,7% (табл.10, рис. 1).
Остеопороз в поясничном отделе позвоночника начинал регистрироваться среди пациенток с продолжительностью хирургической менопаузы от 2 до 3 лет (5,9%). В подгруппах больных с длительностью срока после операции от 3 до 5 и более 5 лет частота остеопороза в указанной зоне возрастала, соответственно, до 16,6% и 33,3% (табл.10, рис. 1)
Некоторое снижение частоты выявления остеопении в поясничном отделе позвоночника среди больных со сроком после операции более 5 лет (41,7%) в сравнении пациентками с длительностью хирургической менопаузы от 3 до 5 лет (44,4%) объясняется трансформацией остеопении в остеопороз у части пациенток на более поздних сроках после овариэктомии при одновременном увеличении в этой же подгруппе числа женщин с остеопенией. Это подтверждается тем, что суммарная частота выявления остеопении и остеопороза в подгруппе больных с продолжительностью срока после овариэктомии более 5 лет (75%) оказывалась большей, чем у женщин с хирургической менопаузой от 3 до 5 лет (61%). Последнее со всей очевидностью свидетельствует о том, что активная потеря МПКТ, обусловливающая прогрессирующее увеличение частоты остеопении и остеопороза, наблюдается не только в первые 5 лет после овариэктомии, но и в более поздние сроки после выполненной операции.
К этому же заключению приводит анализ темпов снижения средних значений МПКТ в поясничном отделе позвоночника. Так, если у больных на сроках после операции от 3 до 5 лет величина снижения МПКТ по Т-критерию составляла -1,6+0,11 SD, то при большей продолжительности хирургической менопаузы она достигала уже -1,92+0,12 SD, т.е. прирост отрицательных значений SD за это время составил величину 0,32 SD. Следует, однако, подчеркнуть, что скорость потери МПКТ в течение первых трех лет после овариэктомии оказывалась значительно более высокой, чем в более поздние сроки после выполненного оперативного вмешательства. Косвенно это доказывается тем, что по Т-критерию в подгруппах больных с длительностью после операции до 3 лет отмечалось нарастание отрицательных значений SD на 0,4-0,5 в год, тогда как в подгруппах пациенток с большей продолжительностью хирургической менопаузы прирост отрицательных значений SD составлял около 0,3 в год.
Исследование у тех же больных исходного состояния костной ткани в шейке бедренной кости, области Варда и большого вертела показало, что на первом году после операции число пациенток с остеопенией в этих областях составляло, соответственно, 22,4%, 25% и 10,9% (табл. 10. рис. 1), а средние значения МПКТ были отклонены от пикового значения, соответственно, на -0,25+0,14, -0,34+0,15 и -0,11+0,13 SD (рис.2). Увеличение продолжительности срока после операции с 1 до 5 лет сопровождалось пропорциональным повышением относительного числа пациенток с остеопенией во всех исследуемых областях скелета. В результате, в подгруппе пациенток с хирургической менопаузой от 3 до 5 лет, число пациенток с остеопенией в шейке бедренной кости, области Варда и большом вертеле составило, соответственно, 33,3%, 38,8% и 27,8%. Та же закономерность отмечалась и у пациенток с хирургической менопаузой более 5 лет, в результате чего в данной подгруппе частота остеопении в указанных областях составила, соответственно, 37,5%, 41,7% и 29,2%
Влияние тотальной овариэктомии и заместительной гормональной терапии на основные показатели, характеризующие клинические проявления гипоэстрогении и функциональное состояние сердечно-сосудистой системы
При предварительном обследовании всех 256 пациенток, перенесших тотальную овариэктомию, была уточнено наличие среди них сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ). При этом определяли время их развития (до или после операции удаления яичников), возраст в период выполнения овариэктомии и возраст к моменту начала наших исследований. У больных, у которых ССЗ развивались после оперативного вмешательства, уточнялась продолжительность времени, предшествующая началу клинических проявлений АГ и ИБС. Данные этого исследования приводятся в таблице 27 и на рисунке 23.
Представленные в таблице 2 7-А и на рисунке 23 результаты показывают, что среди 212 женщин, оперированных в репродуктивном возрасте ( 49 лет) (I группа) ССЗ до операции наблюдались лишь в единичных случаях - у 2 (0,9%) больных.
Среди 44 пациенток II группы (возрастной интервал в момент операции 50-64 года, средний возраст в период выполнения овариэктомии 55,6+3,2 года) число лиц с ССЗ к моменту выполнявшегося хирургического вмешательства составляла уже 15,9% (табл. 26-Б, рис. 24).
Среди 210 оперированных пациенток в возрасте 49 лет, у которых ССЗ ранее (до операции) не выявлялись, было зарегистрировано 28 случаев АГ и ИБС, возникших после удаления яичников (табл. 27-А). Все они пришлись на группу женщин (84 пациентки) со сроком после овариэктомии более 3 лет (средняя продолжительность хирургической менопаузы - 7,4+3,1, года, интервал значений - от 3 до 19 лет)
Таким образом, распространенность ССЗ на сроках после операции более 3 лет у больных, оперированных в репродуктивном возрасте, составила 33,3%. На тех же сроках после операции у больных, перенесших овариэктомию в возрасте старше 50 лет, число лиц с ССЗ составило 39,1% (рис. 23).
Из 84 больных, оперированных в репродуктивном возрасте и с длительностью менопаузы более 3 лет, у 48 пациенток возраст к моменту начала нашего обследования еще не достигал 50 лет, причем среди них было зарегистрировано 13 из 28 случаев ССЗ в данной группе. Остальные 15 случаев ССЗ пришлись на 36 пациенток, также оперированных в периоде до 49 лет, но возраст которых в момент нашего обследования превышал 50 лет, причем сами ССЗ были диагностированы у них также в возрасте старше 50 лет и на сроках после операции более 3 лет. Согласно данным на рисунке 24, можно отметить, что распространенность ССЗ среди 48 больных, оперированных в репродуктивном возрасте и еще не достигших 50 лет к моменту нашего обследования (несмотря на длительностью периода после овариэктомии у них более 3 лет), составляла 27,1%. Среди 36 больных, оперированных в том же возрасте, но к моменту нашего обследования оказывавшимися старше 50 лет, число больных с ССЗ достигало уже 41,6%. Как уже указывалось, в периоде, предшествовавшем овариэктомии, у женщин не старше 49 лет, распространенность ССЗ составляла лишь 0,9%
Таким образом, полученные данные показывают, что даже в период, когда собственно возрастной фактор еще не оказывает негативного влияния на ССС (у обследованных оперированных больных в возрасте до 50 лет), относительное (%) число лиц с ССЗ на сроках после операции более 3 лет оказывается несопоставимо большим, чем среди женщин того же возраста до оперативного вмешательства. Это указывает на самостоятельное, т.е. не связанное с возрастом, значение овариэктомии как фактора риска для развития ССЗ.
Среди больных, перенесших овариэктомию в репродуктивном возрасте и перешагнувших в последующем 50-летний возрастной рубеж, число лиц с ССЗ на сроках после овариэктомии более 3 лет оказывалось в 1,5 раза большим, чем среди пациенток, перенесших операцию в репродуктивном возрасте и с той же продолжительностью срока после операции, но еще не достигших 50 лет (рис.23). Из этого следует, что у пациенток с овариэктомией вероятность возникновения ССЗ возрастает при удалении яичников в репродуктивном возрасте на сроках после операции более 3 лет, причем с увеличением возраста относительно число пациенток с ИБС и АГ среди оперированных больных еще более увеличивается за счет присоединения негативного влияния на сердечно-сосудистую систему и самого возрастного фактора.
Поскольку в нашей работе планировалось изучение эффектов ЗГТ на клинический статус и функциональные показатели сердечнососудистой системы у относительно молодых пациенток, критериями включения в исследования, оценивающие соответствующие исходные параметры, были следующие:
- репродуктивный возраст ( 49 лет) в период выполнения овариэктомии и не более 50 лет к моменту начала нашего обследования;
- отсутствие ССЗ (АГ и ИБС), диагностированных как до оперативного вмешательства, так и на разных сроках после операции.
Всего в соответствии с этими критериями для анализа исходного состояния клинического статуса было отобрано 161 из 212 больных, оперированных в возрасте до 49 лет. В зависимости от продолжительности хирургической менопаузы, включенные в исследование пациентки были распределены в три основные группы:
1 группа - длительность менопаузы менее 1 года - 65 больных;
2 группа - длительность менопаузы от 1 до 3 лет - 61 больная;
3 группа - длительность менопаузы более 3 лет - 35 больных. Контрольную группу при проведении данных исследований составили 20 здоровых женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом.
Распределение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток основных и контрольной группы, а также сведения о их среднем возрасте представлены в таблице 28. Из приводимых в ней данных следует, что пациентки трех основных и контрольной группы были сопоставимы по возрасту в момент обследования (р 0,05), хотя у больных с продолжительностью хирургической менопаузы более 3 лет средний возраст был несколько большим (46,1+2,8 года), чем у пациенток с длительностью менопаузы от 1 до 3 лет (43,8+1,9 года), менее 1 года (42,6+1,2 года) и у здоровых женщин (41,6+2,8 года).
