Введение к работе
По данным разных авторов маточное кровотечение пубертатного периода встречается с частотой от 10% до 37,5% и относится к разряду дисфункциональных маточных кровотечений (Коколина В.Ф., 2009; Уварова Е.В., Веселова Н.М., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., Глыбина Т.М., 2011; Fleming N., 2006; Kakaria N., Boswell H.B., 2006; Demir S.C, 2007).
Важную роль в возникновении маточных кровотечений пубертатного периода играют хронические и острые инфекционные заболевания, неполноценное питание (гиповитаминозы), психические травмы и физические и психоэмоциональные перегрузки. Большинство авторов считают, что в основе развития маточных кровотечений пубертатного периода лежат нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы, приводящие к нарушению циклического образования и выделения гонадотропинов, фолликулогенеза и ановуляции (Кузнецова М.Н., 2002; Уварова Е.В., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Pater D., 1999; Flamigni C., 2004; Fleming N., 2006; Zurawin R.K., 2006).
Несмотря на большое число исследований, посвященных различным аспектам маточного кровотечения пубертатного периода, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы этиологии и патогенеза заболевания, отсутствуют данные о сравнительной эффективности различных методов лечения маточных кровотечений в ювенильном возрасте.
Основой патогенеза маточного кровотечения пубертатного периода в большинстве случаев является нарушение нейроэндокринной регуляции менструального цикла. Учитывая тенденцию к высокой частоте маточного кровотечения пубертатного периода в популяции, а также рост числа рецидивов кровотечений и склонность к затяжному течению заболевания, в практическом отношении очень важным является детальное изучение всех аспектов патогенеза маточного кровотечения пубертатного периода, выбор рационального метода лечения и возможность профилактики рецидивов данного заболевания (Уварова Е.В., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Garden A.S., 2001; Altchek A., 2009).
Значительную роль в патогенезе маточных кровотечений играют нарушения системы гемостаза и фибринолиза (Веселова Н.М., 2009; Уварова Е.В., 2009; Богданова Е.А., 2011; Altchek A., 2009).
В последние годы появились публикации о мутациях гена метилентетрогидрофолатредуктазы (MTHFR), косвенным образом влияющих на механизмы системы гемостаза. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен на тимидин (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHFR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Изменения в последовательности ДНК, которые могут быть спровоцированы мутацией в гене MTHFR, влияют на функцию белков, моделирующих баланс между протромботическим и антитромботическим балансом в свертывающем каскаде. Учитывая сложные взаимодействия, необходимые для модуляции тромботических и антитромботических процессов, для функционального контроля свертывания имеет значение генетический полиморфизм MTHFR, который способен видоизменить структуру белков ключевых рецепторов, ферментов и кофакторов. Нарушается взаимодействие между антитромботическим комплексом (ATIII-протеин S-протеин C) и факторами каскада свертывания, что ведет к нерегулируемому каскаду свертывания и избыточному тромбообразованию с последующей активацией фибринолиза, что может быть одной из причин развития маточного кровотечения (В.В. Долгов, 2005; И.Б. Заболоцких, С.А. Шапошников, 2008; K. Carelse, 2007).
Аллель 677T широко распространена в популяции. Частота гомозиготности составляет около 10-12%, а гетерозиготности-около 40% у европейской расы, что может косвенным образом объяснить различные данные о частоте маточного кровотечения пубертатного периода в популяции (Мари Р., Гренннер Д., Родуэлл В., 1996; Пасман Н.М., 2005; Fonseca V., Guba S.C., Fink L.M., 2006). Исследования показали повышение риска развития невынашивания беременности и преэклампсии во время беременности у женщин с генотипом 677T. Это хорошо согласуется с данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития преэклампсии у беременных. Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска развития эндотелиальной дисфункции с избыточным тромбообразованием с последующей активацией фибринолиза и развитием кровотечения.
Учитывая эти данные, можно предположить общность патогенеза развития эндотелиальной дисфункции как при преэклампсии, так и при маточном кровотечении пубертатного периода. Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению маточного кровотечения пубертатного периода, многие аспекты патогенеза данного заболевания не изучены. Остается неясным, почему, если основной причиной маточного кровотечения пубертатного периода являются гормональные нарушения, нормализация менструального цикла после отмены гормональных препаратов происходит лишь в половине наблюдений.
Высокая частота рецидивов маточного кровотечения пубертатного периода свидетельствует о несовершенстве предлагаемых методов лечения или об отсутствии дифференцированных показаний к их применению. Отечественные и зарубежные ученые подчеркивают целесообразность поиска новых методов профилактики и лечения маточного кровотечения пубертатного периода, предполагающих строго индивидуальный подход к терапии (Веселова Н.М., 2009; Уварова Е.В., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Garden A.S., 2001; Demir S.C, 2007; Altchek A., 2009).
Уточнение некоторых аспектов патогенеза маточного кровотечения пубертатного периода на основе генетических исследований. Повышение эффективности лечения маточных кровотечений пубертатного периода путем совершенствования лечебно-диагностических и профилактических мероприятий.
-
Ретроспективно изучить анамнез, течение беременности и родов у 700 женщин, родивших девочек в 1990-1996 гг., выделить группу женщин с привычным невынашиванием беременности и преэклампсией
-
Оценить состояние репродуктивного здоровья рожденных ими девочек с наличием менструальной функции, как страдающих маточными кровотечениями пубертатного периода, так и без таковых
-
Сравнить состояние репродуктивной системы девочек, рожденных от беременностей, осложненных привычным невынашиванием и/или преэклампсией, с показателями девочек, рожденных от матерей с неосложненным течением беременности
-
Определить частоту встречаемости мутации гена MTHFR C677T у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и девочек без нарушения менструальной функции, а также их матерей
-
Оценить морфологическое состояние эндометрия у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода
-
Выявить особенности состояния системы гемостаза у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода
-
Изучить состояние менструальной крови у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода при наличии или отсутствии мутации гена MTHFR C677T и у здоровых девочек
-
На основании полученных данных оптимизировать алгоритм обследования и лечения девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и предложить схему профилактики маточного кровотечения.
Проведенное исследование позволило уточнить зависимость состояния репродуктивного здоровья потомства от состояния репродуктивной функции, а также течения беременности и родов у их матерей, выявить новые аспекты патогенетических звеньев развития патологии репродуктивной системы, уточнить и проанализировать особенности наследственного фактора и его роли в генезе развития маточного кровотечения пубертатного периода, в частности, выявить зависимость от наличия полиморфизма гена MTHFR по аллели 677T. Выявлено достоверно более частое развитие маточных кровотечений пубертатного периода у девочек, рожденных матерями с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и преэклампсией. Впервые проведена оценка состояния менструальной крови у здоровых девочек и девочек с маточным кровотечением пубертатного периода. На основании уточненных патогенетических аспектов усовершенствована схема лечения и профилактики развития маточных кровотечений пубертатного периода. Научно обоснованы положения результатов работы для внедрения их в клиническую практику.
На основании проспективного и ретроспективного исследования оценено состояние репродуктивного здоровья девочек, рожденных матерями с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и беременностью, осложнившейся преэклампсией; выявлена одна из этио-патогенетических причин маточного кровотечения пубертатного периода (МКПП); оценена роль генетических мутаций в развитии маточного кровотечения, привычного невынашивания беременности и преэклампсии; определены лабораторно-диагностические показатели риска развития маточных кровотечений у потомства матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и беременностями, протекающими с преэклампсией; оптимизирован алгоритм обследования девочек с МКПП; разработана схема профилактики МКПП; разработаны пути повышения эффективности врачебного мониторинга состояния репродуктивного здоровья девочек с МКПП в анамнезе.
1. Матери девочек с маточным кровотечением пубертатного периода страдают привычным невынашиванием беременности и преэклампсией в 2 раза чаще матерей девочек без маточных кровотечений в анамнезе. Мутация гена MTHFR C677T у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией встречается в 7 и 6 раз чаще соответственно, чем у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от беременностей, протекающих без осложнений. Мутация гена MTHFR C677T отсутствует у матерей здоровых девочек и встречается в 55% у матерей девочек с маточным кровотечением. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у девочек и их матерей с мутацией гена MTHFR C677T вне беременности достоверно не отличается от уровня гомоцистеина в сыворотке крови у девочек, а также их матерей без данной мутации.
2. Показатели состояния системы гемостаза у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T достоверно не отличаются от этих же показателей у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием мутации гена MTHFR C677T.
Прогностически значимыми для определения тактики ведения больных с маточными кровотечениями пубертатного периода – являются показатели состояния менструальной крови. Для менструальной крови девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T характерен гиперфибринолиз, достоверно более выраженный, чем в менструальной крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием данной мутации.
3. Предложенный алгоритм лечения маточных кровотечений у девочек высокоэффективен. Частота рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода у девочек с наличием мутации гена MTHFR C677T достоверно выше, чем у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода без данной мутации. Разработанная комплексная индивидуально подобранная схема профилактики маточных кровотечений позволяет снизить частоту рецидивов данного заболевания в 2 раза.
Практические рекомендации, сформулированные на основе данных, полученных в результате проведенной работы, применяются при ведении пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода в отделении детской гинекологии Измайловской детской городской клинической больницы, а также внедрены в клиническую практику и учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей, тематического усовершенствования и семинарах, проводимых кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Материалы диссертации были представлены на XXII международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2009 год), на научно-практической конференции «Совершенствование организации оказания специализированной помощи в акушерстве и гинекологии» в главном медицинском управлении УДП РФ (Москва, 2010 год), на городской научно-практической конференции детских гинекологов и хирургов «Здоровье девочки в возрастном аспекте» (Москва, 2010 год), на I общероссийской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Москва, 2010 год), на XXIII международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2010 год), на XII Российском Научном Форуме «Мать и дитя» (Уральский ФО, Екатеринбург, 2010 год), на IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011 год), на XII Всероссийском Научном Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011 год).
Основное содержание диссертационного исследования отражено в 43 работах соискателя, в том числе 12 работах в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Автором лично были проведены гинекологические осмотры девочек и их матерей (1400), УЗИ органов малого таза (700), взят материал для исследования менструальной крови (256), выполнены гистероскопии (16), на выполнение каждой манипуляции получены согласия родителей. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были разработаны методы и критерии диагностики типов маточных кровотечений, выработан подход к профилактике маточных кровотечений у девочек с мутацией гена MTHFR C677T.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
