Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о гиперпластических процессах эндометрия в перименопаузалыюм периоде (обзор литературы) 11
1. Патогенез гиперпластических процессов эндометрия 11
1.1. Частота и риск малигнизации при гиперпластических процессах эндометрия 11
1.2. Классификация и особенности морфогенеза гиперпластических процессов эндометрия 13
2. Патогенетические механизмы развития гиперпластических процессов эндометрия 1 6
2.1. Теория развития гиперпластических процессов эндометрия 16
2.2. Роль нарушений углеводного и жирового обмена в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия
в перименопаузальном периоде 28
3. Клинико-диагностические аспекты гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде 32
3.1. Клинические аспекты гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде 32
3.2. Диагностика гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде 33
4. Современный подход к терапии гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде 35
Глава 2. Методы исследования и лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия 43
1. Клинические методы исследования 44
1.1. Клинические аспекты (жалобы, данные анамнеза) у пациенток обследуемых групп 44
1.2. Антропометрические методы исследования 45
1.3. Гинекологические методы исследования 47
2.1.4. Ультразвуковое исследование органов малого таза 47
2.2. Инструментальные методы исследования 49
2.2.1. Гистероскопическое исследование, биопсия эндометрия и цервикального канала 49
2.2.2. Аспирационная биопсия эндометрия 50
2.2.3. Техника забора материала из полости матки 51
2.3. Лабораторные методы исследования 52
2.3.1. Морфологическое исследование соскобов эндометрия 52
2.3.1.1. Макроскопическое исследование ткани эндометрия 52
2.3.1.2. Микроскопическое исследование ткани эндометрия 53
2.3.2. Радиоиммунологический метод определения уровня гормонов в сыворотке крови 54
2.3.3. Бактериоскопический метод исследования 56
2.3.4. Бактериологический метод исследования 57
2.3.5. Метод иммуноферментного анализа 58
2.3.5.1. Диагностика герпетической инфекции методом ИФА 59
2.3.5.2. Диагностика цитомегаловирусной инфекции методом ИФА 59
2.3.5.3. Диагностика хламидиоза методом ИФА 60
2.3.6. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) 60
2.3.7. Биохимический метод исследования показателей липидного и углеводного спектра крови 64
2.4. Лечение пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия 65
2.5. Статистические методы обследования 68
Глава 3. Ожирение — фактор риска в генезе гиперпластических процессов эндометрия . 69
Современное обоснование патогенетической терапии
3.1. Клиническая характеристика обследуемых пациенток 69
3.2. Структура гиперпластических процессов эндометрия 81
3.2.1. Данные ультразвукового сканирования у пациенток обследуемых групп 81
3.2.2. Результаты гистологического исследования соскобов $з эндометрия Структура микробного пейзажа эпителия цервикального канала у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия 83
Результаты исследования микробной флоры эндометрия у пациенток обследуемых групп 86
Содержание белковых и стероидных гормонов у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия 87
Показатели углеводного и липидного спектра крови у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия 89
Результаты исследования антропометрических показателей и показателей уровня артериального давления у пациентокс гиперпластическими процессами эндометрия
Результаты проведения комплексной терапии при лечении гиперпластических процессов эндометрия у пациенток в перименопаузальном периоде
1. Результаты проведения антимикробной терапии в комплексном лечении пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия
2. Эффективность курса гормональной и комбинированной (гормональной и антигипергликемической) терапии у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия
3. Динамика показателей углеводного и липидного спектра крови у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне проведенной терапии
4. Содержание гормонов в сыворотке крови пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия после лечения 104
5. Динамика антропометрических параметров и уровня артериального давления после лечения 106
Глава 4. Заключение 111
Выводы 119
Практические рекомендации 121
Список литературы
- Теория развития гиперпластических процессов эндометрия
- Гинекологические методы исследования
- Структура гиперпластических процессов эндометрия
- Динамика показателей углеводного и липидного спектра крови у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне проведенной терапии
Теория развития гиперпластических процессов эндометрия
Проблемы ГПЭ в течение многих десятилетий привлекают пристальное внимание в связи с высоким риском их малигнизации у женщин в пери- и постменопаузе. Несмотря на длительную историю изучения гиперпластических процессов и предраковых состояний эндометрия, ряд положений о предраке эндометрия и связи гиперпластических процессов и рака продолжают оставаться дискуссионными.
Быстро развивающаяся проблема гиперпластических процессов и рака тела матки (РТМ) вызывает интерес многих специалистов: морфологов, онкологов, гинекологов и эндокринологов. Отмеченное во многих странах нарастание частоты РТМ нельзя объяснить только увеличением средней продолжительности жизни - оно связано и с прогрессирующим ростом болезней цивилизации [13].
В результате проведенного ретроспективного анализа рядом авторов было выявлено, что распространенность ГПЭ возрастает в поздней пременопаузе, достигая максимума в возрасте 47-48 лет. В 73% наблюдений эндометриальная гиперплазия была впервые диагностирована в пременопаузе. Таким образом, эндометриальная гиперплазия часто является результатом физиологической ановуляции в перименопаузальном периоде [49].
Распространенность ГПЭ варьирует в достаточно широких пределах: частота железистой гиперплазии эндометрия (ЖГЭ) в пременопаузе составляет 9,5-30,6%, а в постменопаузе достигает 40% [41, 43]. В настоящее время считается, что длительное существование ГПЭ повышает риск развития атипической гиперплазии и рака на 25-50% [56, 75, 88].
Риск малигнизации гиперпластических процессов возрастает при метаболических нарушениях, обусловленных экстрагенитальными заболеваниями (ожирением, нарушением углеводного и липидного обмена, расстройствами функций гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта), сопутствующих развитию патологии эндометрия [13, 90, 96].
По данным ряда авторов у 79% больных раком тела матки в предшествующих соскобах эндометрия выявлялись гиперпластические процессы и, в частности, в каждом втором наблюдении - полипы и железисто-кистозная гиперплазия [90, 121].
В литературе имеются указания на то, что железисто-кистозная гиперплазия эндометрия трансформируется в рак эндометрия в 5-15% за время от 2 до 18 лет [56, 60, 168].
ЖГЭ и полипы эндометрия (ПЭ) рассматриваются как фоновые поражения слизистой. Ряд авторов относят к предраку эндометрия атипическую гиперплазию и аденоматозные полипы эндометрия, рецидивирующие ЖГЭ и полипы, особенно диагностируемые в постменопаузе, а также ЖГЭ, развившуюся на фоне нейроэндокринных нарушений. Другие виды патологии эндометрия переходят в рак крайне . редко [13, 156].
Существует мнение о возможности считать предраком эндометрия рецидивирующую после его выскабливания железистую гиперплазию и гиперпластические процессы эндометрия, резистентные к гормонотерапии [39, 133].
Исходя из вышеперечисленного, понятна актуальность дальнейшего изучения патогенеза ГПЭ, их своевременной диагностики и терапии, что является одним из факторов профилактики рака эндометрия. Классификация и особенности морфогенеза гиперпластических процессов эндометрия
Вопросы терминологии и классификации ГПЭ многократно подвергались обсуждению в периодической печати и монографиях. Существует несколько классификаций ГПЭ. В Международной статистической классификации болезней X пересмотра, рекомендуемой ВОЗ (1999) выделяют три основные вида ГПЭ, в зависимости от гистологических особенностей:
За рубежом чаще всего используется классификация, предложенная Международным обществом гинекологов-патологов (1994) и ВОЗ и основанная на структурных и цитологических изменениях эндометрия [88], согласно которой гиперплазию эндометрия в зависимости от отсутствия или наличия цитологической атипии подразделяют на:
В зависимости от архитектурных нарушений железистого компонента эндометрия, в каждой из этих групп выделяют простую гиперплазию с незначительными структурными нарушениями желез и комплексную с измененной архитектоникой эндометрия.
Гинекологические методы исследования
Ультразвуковое исследование внутренних половых органов проводилось на аппарате «Aloka SSD 630». Данный аппарат относится к системам контактного сканирования и работает в реальном масштабе времени, снабжен комплектом датчиков с частотой 3 МГц для трансабдоминального сканирования и 5 МГц для трансвагинального сканирования и компьютером для обработки данных, что позволяет проводить УЗИ с использованием гинекологической программы.
На первом этапе обследования с целью установления диагноза всем пациенткам проводилось трансабдоминальное и трансвагинальное эхосканирование. В пременопаузе исследование проводилось сразу после менструации, в мено- и в постменопаузе - в любой день. Для проведения трансабдоминального эхосканирования необходимо, чтобы мочевой пузырь был наполнен, что не только играет роль идеального акустического окна, но и способствует вытеснению из полости малого таза петель кишечника, содержащих газ, а также приподнимает матку вверх и выводит ее в срединное положение. Оптимальным считается такое положение, когда мочевой пузырь перекрывает дно тела матки. Перед обследованием пациенткам был рекомендован прием жидкости в количестве 1 литра за 1-1,5 часа до исследования или воздержание от мочеиспускания в течение 4-5 часов. Для улучшения акустического контакта преобразователя со сканирующей поверхностью кожу живота смазывают специальным гелем.
Трансабдоминальное эхосканирование органов малого таза проводилось с разрешающей способностью не менее 0,2 см. Обследование проводилось в положении пациентки лежа на спине, начиналось с продольного сканирования, последовательного перемещения датчика на 1-1,5 см вправо и влево от средней линии живота. Затем проводилось поперечное сканирование, при этом датчик последовательно перемещался через 1-1,5 см вверх от лона по направлению к дну матки. При исследовании измерялась длина и ширина матки, ее передне-задний размер, определялась толщина и структура срединного маточного эхо (М-эхо). Для оценки толщины эндометрия измерялись оба его слоя вместе, т.е. максимальное значение передне-заднего размера М-эхо при продольном сканировании матки с одновременной визуализацией цервикального канала. Измерение осуществлялось по наружным контурам М-эхо перпендикулярно продольной оси матки. ,
Учитывая наличие избыточной массы тела и ожирения I—II степени у пациенток 11-й клинической группы особое внимание в диагностике ГПЭ уделялось трансвагинальной эхографии, поскольку трансвагинальное сканирование предусматривает возможность применения высокочастотных датчиков, обеспечивающих наилучшую визуализацию акустического отражения от эндометрия, потому что интерпритация трансабдомииальных эхограмм у пациенток с выраженным подкожным жировым слоем передней брюшной стенки представляет значительные сложности, вследствие частичного поглощения клетчаткой эхосигналов [25].
В норме на 5-6 день менструального цикла эндометрий представлен в виде низкоэхогенной однородной линейной структуры толщиной 3-5 мм, а в мено- и постменопаузе - менее 4-5 мм [26].
Имеются ультразвуковые маркеры для диагностики гиперплазии эндометрия: наличие эхопозитивных и эхонегативных включений в виде мелких кисточек и эхопозитивных образований различной величины [25, 143].
Ультразвуковое исследование проводилось при первичном обследовании пациенток и в процессе лечения каждые 3 месяца. Учитывая склонность к рецидивированию данного вида патологии, пациенткам после окончания лечения было рекомендовано проводить ультразвуковое обследование каждые 3 месяца.
Гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала проводилось в гинекологическом отделении МУЗ больницы № 10 и в гинекологическом отделении МУЗ родильного дома №1 г.Хабаровска.
Учитывая возраст пациенток, наличие высокого уровня экстрагенитальных и гинекологических заболеваний основным методом диагностики патологического состояния эндометрия выбран метод гистологического исследования полного его соскоба, полученного во время диагностического выскабливания полости матки и позволяющий определить характер морфоструктурных изменений.
Раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала проводилось под контролем гистероскопии с помощью эндоскопической аппаратуры «Karl Storz» (Германия), при этом использовалась видеокамерная электроника, которая позволяет вести одновременно как видеопередачу, так и непосредственное наблюдение. При исследовании использовался жесткий гистероскоп, состоящий из оптической системы и тубуса с каналом для введения инструментов и канала для орошения и аспирации жидкости. Исследование проводилось под внутривенным наркозом с расширением канала шейки матки до № 10 расширителя Гегара. В качестве контрастной среды использовался стерильный раствор 0,9% NaCl или 0,05% водный раствор хлоргексидина. При эндоскопическом исследовании оценивалось состояние эндометрия, учитывались эндоскопические признаки его патологической трансформации.
Структура гиперпластических процессов эндометрия
Учитывая наличие рецидивирующего течения ГПЭ и наличие симптомов климактерического синдрома у 116 (69,88±3,56%) пациенток в обеих фуп пах нами было проведено исследование уровня белковых и стероидных гормонов в плазме крови. При сохраненном ритме менструации исследование проводилось на 5-8 день менструального цикла.
Данные полученных результатов приведены в табл.13. Анализ данных, приведенных в табл.13, показывает значительное повышение уровня ФСГ в постменопаузе в сравнении с этим показателем в пременопаузе. Рост уровня ФСГ у пациенток I группы в менопаузе в сравнении с пременопаузой произошел в 2,19 (р 0,001) раза, а у пациенток в постменопаузе - в 2,55 (р 0,001) раза. Уровень ЛГ у пациенток I группы был достоверно выше в постменопаузальном периоде (р 0,01). Уровень эстрадиола был достоверно ниже у пациенток в менопаузе (р 0,01) и постменопаузе (р 0,001).
Разницы в величинах индекса ЛГ7ФСГ у пациенток обеих групп нами не получено. Индекс ЛГ/ФСГ у пациенток I группы в пременопаузе соответствовал 0,55, а в постменопаузе 0,37. Индекс ЛГ/ФСГ у пациенток II группы в пременопаузе составил 0,55, а в постменопаузе - 0,36.
Отмечено снижение уровня эстрадиола и прогестерона во всех группах пациенток в постменопаузе в сравнении с этим показателем в пременопаузе. Снижение уровня эстрадиола в постменопаузе произошло у пациенток I группы в 2,29 раз, а у пациенток II группы в 1,7 раза. Приведенные данные свидетельствуют о достоверно более высоком уровне эстрадиола и более низком уровне прогестерона у пациенток II группы в постменопаузальном периоде, в сравнении с аналогичными показателями пациенток I группы.
3.6. Показатели углеводного и липидного спектра крови у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия
Учитывая наличие избыточной массы тела у 24,39% пациенток I группы и наличие ожирения I-II степени у всех пациенток II группы, было проведено изучение липидного и углеводного спектра крови обследуемых пациенток. Всем пациенткам I и II групп с целью выявления нарушения толерантности к глюкозе проведен пероральный глюкозотолерантный тест. Данные проведенного исследования приведены в табл.14.
При анализе углеводного спектра крови выявлено достоверно (р 0,001) более высокое содержание глюкозы натощак и через 2 часа после перрального глюкозотолерантного теста у пациенток II группы, в сравнении с этим показателем у пациенток I группы (р 0,05; р 0,001).
При проведении перорального глюкозотолерантного теста нарушение толерантности к глюкозе у пациенток I группы не выявлено, в то время как у 5 (5,92±2,57%) пациенток Па подгруппы и у 26 (30,95±5,04%) пациенток Ив подгруппы установлено нарушение толерантности к глюкозе, а у 2 (2,38±1,66%) пациенток Ив подгруппы впервые был выявлен сахарный диабет II типа.
При анализе липидного спектра крови установлено достоверно более высокое содержание триглицеридов (р 0,01) и холестерина (р 0,001) у пациенток Пв подгруппы в сравнении с аналогичными показателями пациенток I группы (рис.6). Уровень ХС-ЛПВП был достоверно ниже у пациенток IIв подгруппы в сравнении с аналогичным показателем у пациенток I группы (р 0,01).
Результаты исследования антропометрических параметров и показателей уровня артериального давления у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия С целью изучения антропометрических параметров, выявления абдоминального типа ожирения, всем пациенткам было произведено измерение роста и массы тела с последующим определением ИМТ, а также измерение окружности талии и окружности бедер с последующим определением ОТ/ОБ.
Пациенткам обеих групп проводилось измерение артериального давления. Результаты проведенного обследования приведены в табл.15. Таблица 15 Показатели ИМТ, ОТ/ОБ и артериального давления у пациенток с ГПЭ
При осмотре кожных покровов наличие гиперпигментации было выявлено только у 4 (4,76±2,32%) пациенток Пв подгруппы.
На основании вышеуказанных данных, было установлено наличие абдоминального типа ожирения у пациенток II группы. Достоверно более высокие показатели САД и ДАД (р 0,05; р 0,05) также были отмечены у пациенток II группы.
На основании проведенного обследования было диагностировано наличие метаболического синдрома у всех пациенток Ив подгруппы согласно диагностическим критериям Всероссийского научного общества кардиологов (2003).
На основании изучения уровня гормонов плазмы крови, антропометрических параметров, уровня глюкозы натощак и после перорального глюкозотолерантного теста, уровня триглицеридов, общего холестерина и ХС-ЛПВП крови нами подтвержден патогенез формирования ГПЭ у пациенток с ожирением в перименопаузальном периоде (рис.8).
Лечение пациенток с ГПЭ в перименопаузальном периоде имеет определенные сложности в связи с наличием экстрагенитальных заболеваний, сочетанной патологии матки, что приводит к возникновению рецидивов ГПЭ. Анализ отчетной документации женских консультаций г.Хабаровска показал, что частота рецидивов ГПЭ в среднем за 2005 год составила 31,61%, что приводит к росту заболеваемости с временной утратой трудоспособности. Эти пациентки длительно находятся на диспансерном учете. В связи с наличием менометроррагий им неоднократно проводятся курсы гормональной терапии и внутриматочные лечебно-диагностические манипуляции.
Все пациентки обеих групп в послеоперационном периоде, учитывая высокий уровень ИППП (в среднем 68,07±3,62% в обеих группах), получали курсы антимикробной терапии и неспецифической иммуномодулирующей терапии.
В дальнейшем пациентки обеих групп, после получения результатов гистологического исследования, получали гестагены короткого действия (норколут, дюфастон) или гестагены продленного действия (17-ОПК).
Пациентки Пв подгруппы, имевшие клинические проявления метаболического синдрома, получали метаболически инертный гестаген (дюфастон) и антигипергликемические препараты (багомет в дозе 850 мг 2 раза в день; сиофор в дозе 500 мг 2 раза в день) на протяжении 12-16 недель.
Контрольные визиты пациенток осуществлялись через 3 и 6 месяцев от первичного обследования и начала лечения. Во время этих визитов проводилось определение показателей липидного и углеводного спектра крови, измерение срединного М-эха; измерение артериального давления и антропометрическое обследование на фоне проводимой терапии. Посредством непрямого опроса уточнялась переносимость и эффективность получаемой терапии.
Динамика показателей углеводного и липидного спектра крови у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне проведенной терапии
Нарушения гормонального статуса у больных с воспалительными заболеваниям придатков матки способствуют возникновению пролиферативных и гиперпластических процессов в органах-мишенях [94].
Роль воспаления как пускового механизма формирования ГПЭ возможно рассматривать как особый вид воспалительной реакции специализированной ткани [66].
Наличие высокой частоты нейроэндокринных заболеваний у пациенток II группы подтверждает связь патологии эндометрия с нарушениями в системе нейроэндокринной регуляции [13, 88].
Анализ результатов гистологического исследования соскобов слизистой оболочки матки показал преобладание железистой гиперплазии эндометрия у пациенток обеих групп (89,02% в I группе и 92,84% во II группе), а эндометриальные полипы достоверно чаще были выявлены у пациенток I группы - 10,98% в I группе и у 7,16% пациенток II группы.
Наличие высокой частоты воспалительных заболеваний эндометрия и церви кального канала дало основание для расширенного исследования микробного пейзажа методами ИФА и ПЦР и бактериальным методом. Анализ результатов изучения микробного пейзажа в эпителии цервикального канала и полости матки убедительно доказал преобладание представителей класса Mollicutes (M.hominis, M.genitalium, U.urealyticum) (p 0,001; p 0,001). Данные возбудители выявлены у 57,3% пациенток I группы и у 59,5% пациенток II группы. Наиболее устоявшейся на сегодняшний день является точка зрения о возникновении хронического воспаления (в частности хронического эндометрита) в результате дисбаланса между гормональной и иммунной системами организма с одной стороны патогенами представителями микробиоценоза - с другой [66, 91].
В литературе имеются сообщения о том, что персистирующие возбудители способны менять рецепцию инфицированных клеток, что может быть одним из механизмов развития ГПЭ
По мнению ряда авторов, возникновение ГПЭ связано с нарушением иммунитета, а наличие ИПГШ, которые относятся к условно-патогенной флоре, является свидетельством иммунодефицита в организме человека [126].
Определение уровня гонадотропных и стероидных гормонов у пациенток с ГПЭ в нашем исследовании показало, что в мено- и постменопаузальном периоде отмечен рост уровня ФСГ в обеих группах пациенток в сравнении с аналогичным показателем в пременопаузе (соответственно в 2,2 и в 3 раза). В обеих группах пациенток отмечен также рост уровня ЛГ, но в меньшей степени: в менопаузе в 1,6 раза, а в постменопаузе в 2,3 раза в сравнении с аналогичными показателями а пременопаузе.
В обеих группах пациенток отмечено уменьшение индекса ЛГ/ФСГ: в пременопаузе индекс ЛГ/ФСГ в обеих группах был 0,55, а в постменопаузе - у пациенток I группы 0,37, а у пациенток II группы 0,36.
Отмечено снижение уровня яичниковых гормонов - эстрадиола и прогестерона во всех группах пациенток в мено- и постменопаузальном периоде: снижение уровня эстрадиола в постменопаузе в I группе пациенток произошло в 2,29 раза, а во II группе - в 1,7 раза в сравнении с аналогичными показателями а пременопаузе. Уровень эстрадиола во II группе пациенток с ожирением в постменопаузе достоверно выше этого показателя у пациенток I группы. Снижение уровня прогестерона у пациенток I группы произошло в 1,8 раза, а у пациенток II группы в 1,2 раза.
Основным патогенетическим механизмом дисфункциональных маточных кровотечений в перименопаузальном периоде является ановуляторная дисфункция яичников. Возрастные изменения гипоталамических структур, регулирующих гонадотропную функцию обуславливают нарушение ритма и количества выделяемых гонадотропинов. Выброс гонадотропинов приобретает хаотический характер, нарастает выделение сначала ФСГ, затем ЛГ. Это приводит к нарушению фолликулогенеза и ановуляции. Снижение секреции прогестерона, неполноценное желтое тело или отсутствие последнего приводит к развитию гиперэстрогении и гиперплазии эндометрия различной степени выраженности [9, 22].
При исследовании уровня глюкозы крови выявлено достоверно более высокое ее содержание натощак (р 0,001) и после проведения перорального глюкозотолерантного теста (р 0,001) у пациенток с ожирением, что позволило нам выделить группу пациенток с МС.
При анализе липидного спектра крови выявлено достоверно более высокое содержания григлицеридов (р 0,001), общего холестерина (р 0,001) у пациенток с ожирением.
По данным ряда авторов, к моменту заболевания 70-80% больных с ГПЭ имеют нарушения углеводного обмена выявляемые при нагрузочных тестах. У 75-85%) пациенток обнаружено ожирение различной степени, что 3-4 раза превышает частоту ожирения в популяции.
Гиперпластические и аденоматозные изменения эндометрия возникают не только в условиях яичниковой гиперандрогении, но и на фоне гиперинсулинемии и инсулинорезистентности являющейся основным звено патогенеза метаболического синдрома [88, 133].
Анализ результатов проведенной антимикробной и гормональной терапии показал, что эффективность лечения составила 70,73±5,02% у пациенток с нормальным и избыточным весоми 67,50±7,41% у пациенток с ожирением. Эффективность комплексной терапии ГПЭ у пациенток с МС, которая включает антимикробную терапию, метаболически инертный гестаген дюфастон и антигипергликемические препараты в нашем исследовании составила 88,64±4,78%.
![Особенности становления репродуктивной системы у девушек при ожирении в периоде полового созревания [Электронный ресурс]](/i/i/4475/185390.png "Особенности становления репродуктивной системы у девушек при ожирении в периоде полового созревания [Электронный ресурс] Коваленко Мария Владимировна")
