Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Гиперпластические процессы эндометрия у женщин репродуктивного возраста с ожирением (обзор литературы) 14
1.1 Современное представление о гиперпластических процессах эндометрия. Распространенность. Факторы риска 14
1.2 Гормонально-метаболические нарушения у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия репродуктивного возраста с ожирением 25
1.3 Принципы терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста: эффективность, влияние на метаболические процессы 29
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 39
2.1 Методология и дизайн исследования
2.2 Краткая характеристика объекта исследования ::
2.3 Методы и объемы клинических, инструментальных и лабораторных исследовании 49
2.3.1 Методика клинического обследования
2.3.2 Методика биохимических и гормональных исследований 51
2.3.3 Параклинические методы обследования
2.3.4 Методика статистической обработки результатов исследовании
ГЛАВА 3 Состояние метаболических процессов у женщин репродуктивного возраста с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия 57
3.1 Содержание гормонов у женщин с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия
3.2 Характеристика углеводного и липидного обменов у женщин с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия 63
3.3 Основные корреляционные взаимосвязи между гормонально-метаболическими показателями у женщин с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия 66
ГЛАВА 4 Сравнительная оценка лечения женщин репродуктивного возраста с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия с применением агониста гонадотропин-рилизинг гормона (бусерелина), прогестина (норэтистерона) и комбинированного эстроген-гестагенного препарата 76
4.1 Оценка эффективности терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин с ожирением агонистом гонадотропин-рилизинг гормона (бусерелином), прогестином (норэтистероном) и эстроген гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) 76
4.2 Характеристика метаболических процессов на фоне лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с ожирением агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелином), прогестином (норэтистероном) и эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) 82
4.2.1 Влияние терапии агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелином), прогестином (норэтистероном) и эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) на состояние гормонального статуса у женщин с ожирением 82
4.2.2 Влияние терапий агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелином), прогестином (норэтистероном) и эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) на состояние углеводного и липидного обменов у женщин с ожирением 85
4.2.3 Влияние терапии агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелином), прогестином (норэтистероном) и эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) на основные антропометрические показатели у женщин с ожирением 88
4.3 Факторы риска рецидивирующего течения гиперпластических процессов эндометрия и основные корреляционные взаимосвязи у женщин репродуктивного возраста с ожирением 92
Заключение 97
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Список сокращений 108
Список литературы
- Гормонально-метаболические нарушения у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия репродуктивного возраста с ожирением
- Методы и объемы клинических, инструментальных и лабораторных исследовании
- Основные корреляционные взаимосвязи между гормонально-метаболическими показателями у женщин с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия
- Характеристика метаболических процессов на фоне лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с ожирением агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелином), прогестином (норэтистероном) и эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела)
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) до настоящего времени остаются важной медико-социальной и экономической проблемой общества, актуальность которой определяется, в первую очередь, ростом данной патологии, склонностью к рецидивирующему течению, а также высоким риском их малигни-зации (Кузнецова И.В., 2010; Сидорова И.С., 2011; ШешуковаН.А., 2012).
Согласно современным представлениям, ГПЭ рассматривают как фоновый процесс для развития рака эндометрия, а рецидивирующий ГПЭ определяют как «клинический» предрак (Власов Р.С., 2011; Медведева Ю.А., 2010). Частота гиперплазии эндометрия у молодых женщин, согласно данным различных авторов, составляет от 6,5% до 14,0% - 42,0% (Берлим Ю.Д., 2010; Датхаева З.А., 2009; Кузнецова Г.Е., 2010; Пасман Н.М., 2012; Резниченко Е.В., 2009). Несмотря на достаточно большой клинический опыт терапии ГПЭ, эффект от лечения часто оказывается неполным или временным, наблюдается тенденция к рецидивирующему течению ГПЭ, заболевание прогрессирует с развитием предраковых форм (Асатурова А.В., 2011; Клинышкова Т.В.; 2011, Чернуха Г.Е., 2011). Рецидивы гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста после гормональной терапии, по данным различных авторов, регистрируются у 12,5%—30,0% (Савельева Г.М., 2011; Скупова И.Н., 2011; Gunderson С.С., 2012; Reed S.D, 2012), а в течение 5 лет - у 20,0% - 60,0 % (Каухова Е.Н., 2011).
Известно, что ожирение и ассоциированные с ним метаболические расстройства являются одним из существенных факторов риска прогрессирования ГПЭ в рак эндометрия (РЭ) (Heller D.S., 2011; Linkov F., 2008; Pangal A., 2010; Schmandt R.E, 2011). Относительный риск развития РЭ у женщин с эндокринно-метаболическими нарушениями возрастает в 43 раза (Мунтян А.Б., 2009). Особенностью течения ГПЭ у пациенток с метаболическим синдромом являются резистентность к гормонотерапии, склонность к рецидивирующему течению, высокая частота прогрессии в инвазивныи рак, и, вследствие этого, высокая частота гистерэктомии. Рецидивирующее течение ГПЭ у пациенток с ожирением обусловлено тем, что сохранение обменно-эндокринных нарушений после завершения курса консервативной терапии вновь создает основу для его развития - повторяющуюся ановуляцию. Кроме того, назначаемая в большинстве случаев гормонотерапия усугубляет имеющиеся метаболические нарушения, проявления дислипидемии, нарушения углеводного обмена, что приводит к прогрессирующей прибавке массы тела и способствует рецидивирующему течению заболевания и неэффективности традиционной гормонотерапии (Артымук Н.В., 2010; Скачков Н.Н., 2010).
Дифференцированная тактика ведения больных с ГПЭ с учетом состояния их липидного и углеводного обмена, эндокринного статуса позволит повысить эффективность терапии и сократить число рецидивов (Бараш Ю.А., 2010; Кириллова Е.Н., 2008; Anderson А., 2009).
Степень разработанности темы исследования
Вопрос выбора оптимального варианта гормональной терапии ГПЭ у женщин фертильного возраста с ожирением до настоящего времени остается дискуссионным. Традиционно применяемые для лечения ГПЭ в репродуктивном периоде прогестины и комбинированные эстроген-гестагенные препараты, по мнению некоторых исследователей, обладают недостаточной эффективностью (Клиныш-кова Т.В, 2011). В работах других авторов приводятся данные об эффективности и метаболической инертности дезогестрелсодержащих комбинированных оральных контрацептивов (Исабагандова З.Г., 2008; Кузнецова И.В., 2009) и гестагенов (Озолиня Л.А., 2011). В исследовании А.Г. Романовской (2009) представлены критерии назначения и клиническая эффективность комбинированных оральных контрацептивов и агонистов ГнРГ для лечения ГПЭ у женщин репродуктивного возраста, однако до настоящего времени остается нерешенной проблема выбора метода терапии ГПЭ у женщин с ожирением, не изучено влияние различных видов гормональной терапии на метаболизм у этих пациенток. Неоднозначность результатов исследований, наличие противопоказаний к назначению многих гормональных препаратов у больных с ожирением определяют актуальность разработки новых перспективных подходов к терапии ГПЭ у этой категории больных.
Цель исследования - оценить эффективность гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелином), прогестином (норэтистероном), эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) и установить ее влияние на метаболический статус у женщин репродуктивного возраста с ожирением.
Задачи исследования:
-
Оценить гормональные и метаболические особенности у пациенток репродуктивного возраста с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия.
-
Установить корреляционные зависимости клинических и лабораторных показателей у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением, с гиперпластическими процессами эндометрия и без пролиферативных заболеваний эндометрия.
-
Провести сравнительную оценку эффективности терапии гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с ожирением с применением агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелина), проге-
стина (норэтистерона) и эстроген-гестагенного препарата (30 мкг этинилэстра-диола и 150 мкг дезогестрела).
-
Оценить состояние гормонального и метаболического статуса у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия репродуктивного возраста и ожирением при лечении агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерели-ном), прогестином (норэтистероном) и эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела).
-
Выявить факторы риска отсутствия эффекта от лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с ожирением, установить особенности корреляционных взаимосвязей между клиническими и лабораторными показателями при рецидивирующей гиперплазии эндометрия.
Научная новизна
Впервые определены особенности женщин с ожирением, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия относительно пациенток с ожирением без патологии эндометрия. Установлено, что для них характерны более выраженные метаболические нарушения: высокое содержание эстрадиола, тестостерона, лептина и инсулина, более высокие уровни гликемии и атерогенных фракций ли-пидов, и, напротив, более низкий уровень прогестерона и ПССГ.
Расширено представление о патогенезе развития гиперплазии эндометрия у женщин с ожирением. Установлены особенности корреляционных взаимосвязей у женщин репродуктивного возраста с ожирением, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия, в отличие от женщин с ожирением без пролифера-тивных заболеваний эндометрия. Установлены прямые умеренной силы корреляционные зависимости между длительностью ожирения и уровнем инсулина, лептина, эстрадиола, гликемией; ИМТ и уровнем ТГ; эстрадиолом и лептином, инсулином; лептином и тестостероном; инсулином и тестостероном; а также обратная корреляционная зависимость между инсулином и ПССГ; ИМТ и ПССГ; прогестероном и ХС, ТГ, лептином. Установленные взаимосвязи позволяют предположить роль длительности заболевания и степени тяжести ожирения в формировании гормональных нарушений и пролиферативных заболеваний эндометрия у этой категории больных.
Впервые показаны особенности корреляционных взаимоотношений у женщин репродуктивного возраста с ожирением и рецидивирующим течением гиперплазии эндометрия. У этих пациенток установлены более сильные корреляционные зависимости между длительностью ожирения и уровнем гликемии, содержанием эстрадиола, лептина, инсулина, ХС и ХС-ЛПНП относительно женщин с ожирением без рецидива заболевания.
Впервые проведена сравнительная оценка влияния на гормональный статус, углеводный и липидный обмены различных методов гормональной терапии у па-
циенток репродуктивного возраста с ожирением. Выявлено, что применение нор-этистерона у женщин с ожирением в течение 6 месяцев, несмотря на проводимую «базисную» терапию, способствует увеличению уровня инсулина, гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки, усугублению атерогенных нарушений в сыворотке крови, увеличению массы тела, а также снижению содержания ПССГ.
Применение дезогестрелсодержащего комбинированного орального контрацептива в течение 6 месяцев приводит к увеличению массы тела и повышению уровня ХС-ЛПНП. Использование бусерелина не оказывает существенного неблагоприятного влияния на метаболические процессы у этой категории больных.
Теоретическое значение работы состоит в установлении гормонально-метаболических особенностей у женщин репродуктивного возраста с ожирением, страдающих ГПЭ, оценке влияния различных методов гормональной терапии на метаболизм, теоретическом обосновании индивидуального подхода к терапии гиперпластических процессов эндометрия у данного контингента больных.
Практическая значимость работы и внедрение результатов
Результаты исследования позволили выявить факторы риска неэффективности лечения и рецидивирующего течения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с ожирением: длительность ожирения более 10 лет, отсутствие родов в анамнезе и длительность бесплодия более 10 лет, соотношение ОТ/ОБ более 0,95, гликемия натощак более 6,0 ммоль/л, уровень в крови триглицеридов более 1,7 ммоль/л, коэффициент атерогенности более 4,0, уровень эстрадиола более 77,0 пг/мл, тестостерона более 2,5 нмоль/л, лептина более 50,0 нг/мл.
Установлено, что наиболее эффективным и безопасным методом лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных с ожирением являются аго-нисты ГнРГ. Применение агониста ГнРГ (бусерелина) в течение 6 месяцев было эффективным в 100,0% случаев, в течение последующих 6 месяцев рецидивы заболевания отсутствовали, не отмечено неблагоприятного воздействия на метаболические процессы у данной категории больных. Установлена низкая эффективность дезогестрелсодержащего комбинированного орального контрацептива -50,0% и норэтистерона - 63,64% и высокая частота рецидивов заболевания в течение 6 месяцев после лечения, а также выраженное неблагоприятное воздействие на метаболические процессы у этой категории больных.
Результаты работы включены в методические рекомендации «Гиперпластические процессы эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталами-ческим синдромом: диагностика и лечение», утвержденные ДОЗН Кемеровской области в 2006 г. и внедренные в практику работы женских консультаций, гинекологических отделений (акт внедрения ДОЗН КО от 12.11.2013 г.). Материалы исследования использованы в учебных программах кафедры акушерства и гине-
колотий № 2 КемГМА, программе сертификационных циклов для врачей акушеров-гинекологов Кемеровской области (акт внедрения от 08.11.2013 г.) Основные положения, выносимые на защиту
-
Для женщин с ожирением, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия, относительно женщин с ожирением без патологии эндометрия характерно наличие выраженных метаболических нарушений и определенные особенности корреляционных зависимостей между клинико-лабораторными показателями. Эти больные отличаются более высоким уровнем инсулина, лептина, эстра-диола, тестостерона, более низким содержанием прогестерона, ПССГ, расстройствами углеводного обмена, инсулинорезистентностью.
-
Назначение бусерелина у больных с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия является эффективным и не оказывает неблагоприятного влияния на метаболические процессы. Применение норэтистерона и эстроген-гестагенного препарата (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) у этих пациенток малоэффективно и приводит к усугублению метаболических нарушений.
3. Основными факторами риска неэффективности лечения и рецидивиру
ющего течения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с ожирением
являются: абдоминальное ожирение, длительность ожирения и бесплодия, отсут
ствие родов, выраженные метаболические нарушения.
Апробация работы. Основные положения работы представлены на межрегиональных научно-практических конференциях: «Новые технологии диагностики, лечения, профилактики и реабилитации», посвященной 50-летию КемГМА (Кемерово, 2005), «Проблемы и перспективы оказания медицинской помощи работающему населению» (Кемерово, 2006), «Современные медицинские технологии в акушерстве, перинатологии и гинекологии» (Новокузнецк, 2006), «Амбула-торно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии» (Томск, 2006), доложены на X Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2006), VIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006), XI Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), межрегиональных научно-практических конференциях «Повышение эффективности здравоохранения - основа реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» (Кемерово, 2008), «Акушерство и гинекология: технологии XXI века» (Новокузнецк, 2010), на 15-м Международном конгрессе «15th World Congress on Human Reproduction» (Венеция, 2013).
Публикации по теме диссертации. Основные результаты диссертации опубликованы в 30 печатных работах, из которых 5 статей - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 листах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 29 рисунками и 18 таблицами. Библиографический список состоит из 351 источника (212 отечественных и 139 зарубежных).
Гормонально-метаболические нарушения у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия репродуктивного возраста с ожирением
Наиболее значимыми факторами в патогенезе развития ГЭ являются: 1) нейротрансмиттеры (допамин, эндорфин); 2) гонадолиберин; ФСГ, ЛГ, активин, ингибин, фолистатин; 3) гормоны (эстрогены, прогестерон) и аутокринно/паракринные факторы, продуцируемые в яичнике (рецепторы ФСГ и ЛГ, активин, ингибин, фолистатин, инсулиноподобные факторы роста (IGF-I, IGF-II), эпидермальный фактор роста (EGF), рецепторы IGF, тумор-некротизирующий фактор (TNF) и т.д 4) рецепторы эстрогенов, прогестерона, андрогенов и другие аутокринно/паракринные факторы, продуцируемые в эндометрии (простагландины, тромбоксан, лейкотриены, интерлейкины и т.д.) [100, 102,153].
Ведущей теорией развития ГПЭ является гиперэстрогения: абсолютная -при синдроме поликистозных яичников, ожирении (усиление периферической конверсии из андростендиона в эстрон, а затем в эстрадиол) и относительная (снижение выработки гормонов, нейтрализующих действие эстрогенов, прежде всего, прогестерона: хроническая ановуляции, недостаточность лютеиновой фазы, luft-сивдром). При этом значимую роль играет длительность воздействия эстрогенов (Е) на слизистую оболочку полости матки [10,14, 31, 255, 275].
Причинами гиперэстрогении являются также гиперпластические процессы в яичниках (стромальная гиперплазия, текаматоз, фолликулярная киста с гиперплазией тека и/или гранулезных клеток), гормональные опухоли яичников (гранулезоклеточные, текаклеточные и др.), гиперплазия коры надпочечников, нарушения метаболизма половых гормонов при эндокринопатиях (нарушение функции щитовидной железы), патологии гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта [20, 100, 112, 127, 129, 153].
Метаболизм эстрогенов осуществляется двумя основными ферментативными системами: системой синтеза гормонов и системой деградации эстрогенов, осуществляемой цитохромом Р450. В эндометрии активные эстрогены синтезируются путем конверсии андрогенов (андростендиона в эстрон, а тестостерона в эстрадиол), основное значение в процессе превращений имеет фермент ароматаза (цитохром Р450 19-го семейства, CYP19). Кроме того, эстрогены могут превращаться в катехолэстрогены локально в эндометрии под воздействием 2- и 4-эстрогенгидроксилаз. При участии катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и глутатионтрансферазы (ГТ) происходит последующий метаболизм катехолэстрогенов, при этом образуются неактивные и немутагенные производные. При отсутствии достаточной активности трансфераз образуются катехолэстроген-ортохиноны. Дальнейшая деградация метаболитов гормонов осуществляется с помощью сульфотрансферазы (SULT). Нарушения в одной из систем приводят к изменению содержания эстрогенов, что, в свою очередь, может быть одной из причин развития трансформации эндометрия [2, 18]. В гиперплазированном эндометрии выявлена высокая активность ароматазы и эстрогенсинтетазы, под действием которой синтезируются активные эстрогены [18, 70]. Активность ароматазы коррелирует с изменениями гормонального статуса женщины [14, 77] в виде гипопрогестеронемии, гиперэстрогенемии или их сочетания, повышения уровня тестостерона. «Локальная гиперэстрогенемия», несбалансированная гиперпрогестеронемией, является решающим фактором, индуцирующим развитие ГПЭ [107, 108].
Реализация действия гормонов определяется состоянием рецепторного аппарата эндометрия (эстрогеновые и прогестероновые рецепторы), которому, по современным представлениям, в развитии ГПЭ придается большое значение [50, 55, 73, 96, 97, 102].
Пролиферативная активность железистого эпителия эндометрия коррелирует с уровнем эстрогенов, пролиферация стромальных клеток зависит от уровня прогестерона и эстрогенов. Эстрогены оказывают митогенное влияние на эндометрий, обеспечивая его рост и пролиферацию, а прогестерон дает антипролиферативный эффект. Один из эффектов эстрогенов состоит в модификации его собственной активности и активности стероидов других классов путем влияния на концентрацию рецепторов к стероидным гормонам [145, 207, 208]. Эстрогеновые рецепторы (ER) в клетках-мишенях представлены двумя типами - альфа (ERa) и бета (ER6). Взаимодействие ERa+E стимулирует транскрипцию генов NF-kB (клеточный транскрипционный фактор каппа В), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), EGF, цитохром Р450 1В1 (CYP1B), альфа-трансформирующий фактор роста (TGF-alfa), IGF-I, тромбоцитарный фактор роста (PDGF, Platelet- Derived Growth Factor), которые участвуют в процессах роста эндометрия [9, 12, 19, 100, 195]. ER функционируют как активаторы транскрипции, проникая через мембрану ядра и взаимодействуя с так называемыми ERE-элементами (estrogen-response elements) - участками ДНК, несущими функции промотора [9, 63].
В тканях-мишенях эстрогены увеличивают концентрацию своих рецепторов и цитоплазматических рецепторов к прогестерону и андрогенам. Прогестерон ограничивает влияние эстрогенов на ткани-мишени путем блокирования эстроген-индуцированного синтеза эстрогенов. Под влиянием прогестерона уменьшается экспрессия ER [119, 219, 320]. Содержание ERa в гиперпластическом эндометрии более чем в два раза превышает его содержание в нормальном эндометрии [37, 276, 318]. В работах других авторов выявлено снижение среднего процента ER-альфа-положительных клеток до 31,6% в гиперплазированном эндометрии [277]. Считается, что при высоком содержании стероидных рецепторов при гиперплазии эндометрия наблюдается хороший эффект от проводимой гормонотерапии, сниженная экспрессия рецепторов наблюдается у больных с рецидивирующим течением ГЭ [36, 145, 153, 190]. Предполагается, что прогрессирующая потеря ER коррелирует с ростом злокачественной трансформации эндометрия [277].
Выявленные зоны отсутствия рецепторов к эстрогенам и прогестерону свидетельствуют о локальном нарушении сигнальных путей половых стероидов, что может служить субстратом для формирования автономии тканей [190].
Методы и объемы клинических, инструментальных и лабораторных исследовании
Таким образом, сравнительная характеристика анамнестических данных, соматического и гинекологического статуса обследованных женщин показала, что больные с ожирением и ГПЭ относительно женщин с ожирением без патологиии эндометрия имели достоверно большие значения ИМТ, преимущественно абдоминальный характер распределения жировой ткани, высокую частоту экстрагенитальных заболеваний (заболевания щитовидной железы, гепатобилиарной системы, сахарный диабет, эссенциальная гипертензия), воспалительных заболеваний половых органов и миомы матки, большую длительность бесплодия.
По остальным показателям статистически значимых различий установлено не было. Пациентки с ожирением и ГПЭ, включенные в рандомизированное, открытое, проспективное исследование, не имели статистически значимых различий по основным показателям: возрасту, антропометрическим показателям, наследственности, сопутствующим гинекологическим и экстрагенитальным заболеваниям.
Проводился стандартный опрос с заполнением статистической карты. Гинекологическое исследование включало оценку жалоб, гинекологического статуса, анализ менструальной и репродуктивной функций. Для количественной оценки степени ожирения рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), исходя из росто-весовых показателей по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2) [156]. Согласно рекомендациям ВОЗ (1997) «Классификации типов массы тела по ИМТ», значения ИМТ до 25,0 кг/м2 расценивались как соответствие нормы, 25,0-29,9 кг/м2 - избыточная масса тела. При ожирении I степени ИМТ составляет 30,0-34,9 кг/м2, II (выраженное ожирение) - 35,0-39,9 кг/м2, III (резко выраженное, или морбидное ожирение) - свыше 40,0 кг/м2 [48, 54, 104, 156, 160].
Характер распределения жировой ткани у пациенток оценивали с помощью определения соотношения: окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ). Величина ОТ/ОБ, превышающая 0,80, свидетельствовала об андроидном типе ожирения [48, 54, 104, 147, 160].
Исследование углеводного обмена. Уровень глюкозы в сыворотке капиллярной крови определялся после 12-часового голодания и через 1 и 2 часа после нагрузки 75,0 г сухой глюкозы, растворенной в 250,0 мл воды, на анализаторе «ЭКСАН-Г». Оценка результатов орально-глюкозо-толерантного теста проводилась в соответствии с рекомендациями Экспертного комитета по диагностике и классификации сахарного диабета (1997) [48,104].
Исследование липидного обмена. Определение уровня общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицеридов (ТГ) проводилось на биохимическом многоканальном анализаторе Express-550 фирмы «Ciba-Corning» (Великобритания) после 16-часового голодания, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и коэффициент атерогенности (КА) определяли расчетным методом по А.Н. Климову [115]. При определении типа гиперлипидемии использовали классификацию ВОЗ, основанную на классификации Д. Фредриксона [307]. Методика гормональных исследований. Уровень
фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, эстрадиола (Ег), тестостерона, дегвдроэпиандростерона сульфата (ДЭА-с), кортизола, глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), инсулина, лептина в сыворотке крови исследовался на 5-6 день менструального цикла у женщин с сохраненным менструальным циклом, уровень прогестерона оценивался на 21-22 день менструального цикла. Гормональные исследования проводились иммуноферментным методом (ИФА) с использованием стандартных наборов «Алкор Био» (Россия), «Diagnostic System Laboratories» (USA) в соответствии с прилагаемыми инструкциями.
Определение содержания тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) проводилось иммунофлюоресцентным методом с использованием хемилюминисцентного анализатора «Magic Lite Analyzer II» фирмы «Ciba Corning».
Для оценки степени инсулинорезистентности использовалась малая модель гомеостаза (Homeostasis Model Assesment-HOMA) с определением показателя HOMA-IR, косвенно отражающего степень чувствительности к инсулину и вычисляемого по формуле: НОМА-1К=уровень гликемии натощак (ммоль/л) х уровень ИРИ натощак/22,5 [62, 81, 92, 104].
Исследования проводились на базе лаборатории «ОВУМ» (заведующая лабораторией к.м.н. Г. И. Тимощук). Методика ультрасонографии органов малого таза. Ультразвуковое сканирование органов малого таза (УЗИ) проводилось на цветном цифровом сканере «Aloka SSD 3500» (Япония), обеспечивающем трехмерную реконструкцию изображения и снабженным трансвагинальным мультичастотным трансдьюссером с частотой акустических колебаний 4,7-5-7,5-10 МГц с использованием допплерографии и дополнительной оценки сосудистого рисунка полости матки. УЗИ матки и яичников проводилось в I фазу менструального цикла - на 5-7 день. По ультразвуковой картине оценивались толщина эндометрия по передней и задней стенкам, особенности его формы, внутренней структуры, контуров, эхогенности, а также состояние прилегающих участков миометрия. Оценивали общие размеры матки, структуру миометрия, выявляли наличие миоматозных узлов, определяли их размеры, локализацию. Для изучения кровоснабжения матки и эндометрия использовали цветовое допплеровское картирование и допплерометрию (рисунок 2).
Гистероскопия. Состояние полости и слизистой матки оценивалось с помощью эндоскопической техники фирмы «SchOlly» (Германия) по общепринятой методике, с использованием жесткого 5 мм гистероскопа, с фотодокументированием на цифровом видеопринтере «Panasonic VW-MPC25E» системы «over coat», снабженным системой памяти, деления и мультиформатности изображения, что позволяло вносить в память до 16 видеофрагментов, с возможностью их моментального вызова и сравнения с текущим изображением реального времени (рисунок 3).
Основные корреляционные взаимосвязи между гормонально-метаболическими показателями у женщин с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия
Из исследования выбыло 13 пациенток: 4 из 1а подгруппы, 2 - из lb подгруппы и 7 - из 1с подгруппы. Причинами отказа от продолжения участия в исследовании были следующие причины: в 1а подгруппе - смена места жительства (1) и материальные трудности (3), в lb подгруппе - значительная прибавка массы тела (2), в 1с подгруппе - смена места жительства (1), несоблюдение протокола (1) и наличие побочных эффектов (5): прибавка массы тела (3), кровотечение (1), мастодиния (1). Таким образом, эффективность лечения ГПЭ и влияние терапии на метаболические процессы оценены у 92 женщин репродуктивного возраста с ожирением.
Эффективность проводимой терапии оценивалась на основании клинической картины течения заболевания (через 3, 6, 12, 24 месяца от начала лечения), оценки изменчивости параметров срединной структуры матки при контрольном УЗИ органов малого таза (через 3, 6, 12, 24 месяца от начала лечения), а также на основании анализа морфологических изменений эндометрия при биопсии слизистой полости матки, проводимой через 6 месяцев после начала лечения. Безопасность оценивалась в течение 6 месяцев получения лечения путем оценки появления нежелательных явлений, также оценкой гормонально-метаболического профиля до и после лечения (визит 0 и визит 3).
В 1а подгруппе, получавших а-ГнРГ бусерелин, у 100,0% больных регистрировалась клиническая эффективность проводимой терапии - отсутствие маточных кровотечений. У 17 (51,52%) пациенток lb подгруппы на фоне лечения норэтистероном отмечались маточные кровотечения. У пациенток 1с подгруппы, получавших комбинированный эстроген-гестагенный препарат (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела), маточные кровотечения наблюдались у 8 больных (28,57% случаев).
При динамической трансвагинальной эхографии толщина эндометрия на 5-6 день менструального цикла через 6 месяцев после лечения у пациенток 1а подгруппы, по данным УЗИ, составляла 3,64±2,65 мм, что было достоверно меньше, чем у женщин lb и 1с подгруппы - 6,75±1,50 мм (р 0,001) и 7,61±5,32 мм (р 0,001). Также выявлено уменьшение размеров матки у женщин, прошедших курс лечения бусерелином, достоверное различие параметров в сравнении с пациентками, получавшими норэтистерон (р 0,001) и КОК (р 0,05). Динамические изменения биометрических параметров матки по данным трансвагинальной эхографии через 6 месяцев после лечения представлены в таблице 13.
Динамические изменения биометрических параметров матки у женщин репродуктивного возраста с ожирением на фоне гормональной терапии Параметры 1а подгруппа Р 1Ъ подгруппа Р 1с подгруппа Р Р после лечения (бусерелин) (п=31) (норэтистерон) (п=33) (ээ+дезогестрел) (п=28) Ia;Ib Ia;Ic Ib;Ic ДО лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения Толщинаэндометрия,мм 12,77+4,87 3,64+2,65 0,001 12,6513,41 6,75+1,50 0,001 12,34+3,61 7,61+5,32 0,001 0,001 0,001 0,378 Размеры матки, мм 64,02+8,83 54,33+7,97 О,0О1 67,83+14,01 66,83+6,15 0,709 65,01±13,02 64,01 5,43 0,709 0,001 0,001 0,065 48,04±11,01 41,01±8,88 0,008 52,54+12,04 51,23±7,96 0,604 47,54+7,04 47,51+7.52 0,988 0,001 0,009 0,067 54,01±13,02 45,92±8,11 0,005 59,07±16,37 57,66+14,57 0,719 52,04+9,83 51,81+8,91 0,927 0,001 0,010 0,069 Эффективность проводимого лечения оценивались также через 3, 6, 12, 24 месяца после окончания курса гормонотерапии с динамическим мониторингом ультрасонографии органов малого таза с измерением толщины эндометрия.
Показатели изменчивости УЗ-параметров срединной структуры матки на фоне проводимой гормонотерапии (через 3 месяца), а также через 6, 12, 24 месяца после лечения представлены на рисунке 26. до лечения через 3 мес через 6 мес через 12мес через 24 мес Обусерелин норэтистерон ПКОК - р 0,001 между 1а и lb подгруппами; - р 0,001 между 1а и 1с подгруппами Рисунок 26 - Динамические изменения толщины эндометрия на фоне проводимой гормонотерапии через 3 месяца, а также через 6, 12, 24 месяца после лечения у женщин репродуктивного возраста с ожирением
При динамическом мониторинге ультрасонографии органов малого таза у пациенток, которым с целью лечения ГПЭ назначали агонист гонадолиберина бусерелин, зарегистрированы достоверно меньшие значения толщины эндометрия в сравнении с пациентками, получавшими норэтистерон и эстроген-гестагенный препарат (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела), на фоне проводимого лечения через 3 месяца (р 0,001), после окончания гормонотерапии через 6 месяцев (р 0,001), а также через 12 месяцев (р 0,001) и 24 месяца (р 0,001). Толщина эндометрия у женщин, получавших норэтистерон, достоверно не отличалась от УЗ-параметров срединной структуры матки у пациенток, пролеченных КОК.
При морфологическом исследовании биоптата эндометрия, полученного во время контрольной гистероскопии, проводимой после окончания курса гормонотерапии, эффективность лечения была представлена следующим образом: гиперплазия эндометрия отсутствовала у 100,0% больных, получавших а-ГнРГ бусерелин, у 21 (63,64%о) пациентки - норэтистерон, у 14 (50,0%) - КОК. При применении бусерелина эффективность терапии достоверно выше, чем у пациенток, пролеченных норэтистероном (р 0,001) и КОК (р 0,001).
У пациенток 1а подгруппы через 6-12 месяцев после лечения рецидивы заболевания отсутствовали, в lb подгруппе частота рецидивов составила 45,45% (р 0,001), в 1с подгруппе - 64,29% (р 0,001).
Эффективность лечения ГПЭ у больных репродуктивного возраста с ожирением представлена на рисунке 27. - р 0,001 между 1а и lb подгруппами; - р 0,001 между 1а и 1с подгруппами; . р=0,002 между 1а и lb подгруппами Рисунок 27 - Эффективность лечения ГПЭ у женщин репродуктивного возраста с ожирением Рецидивирующее течение ГПЭ через 24 месяца наблюдения зарегистрировано у 2 (6,45%) пациенток после терапии бусерелином, у 16 (48,48%) больных, получавших норэтистерон, и у 18 (64,28%) женщин, пролеченных КОК. Рецидив заболевания у больных после курса лечения бусерелином наблюдался у пациенток, не выполнявших рекомендации по коррекции массы тела (диетотерапия, увеличение физической нагрузки). Оперативное лечение в связи с отсутствием эффекта от лечения, рецидивирующим течением ГПЭ в сочетании с аденомиозом и миомой матки проведено у одной (3,22%) пациентки, получавшей а-ГнРГ, и у 8 (24,24%) женщин, которым назначали норэтистерон.
Таким образом, у пациенток, которым с целью лечения ГПЭ назначали агонист гонадолиберина бусерелин, на фоне проводимого лечения через 3 месяца (р 0,001), после окончания гормонотерапии (через 6 месяцев) (р 0,001), а также через 12 месяцев (р 0,001) и 2 года (р 0,001) зарегистрированы достоверно меньшие значения толщины эндометрия в сравнении с пациентками, получавшими норэтистерон и эстроген-гестагенный препарат (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела). В 1а подгруппе у 100% больных отмечалась эффективность проводимой терапии, отсутствие маточных кровотечений. При лечении норэтистероном и КОК наблюдалось достоверное увеличение частоты межменструальных маточных кровотечений (р 0,001 и р=0,018), нерегулярных менструальных циклов (р 0,001), а также рецидивов ГПЭ (р 0,0001 и р 0,001) по сравнению с женщинами, получавшими а-ГнРГ бусерелин. У пациенток, получавших эстроген-гестагенный препарат (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела), отмечена достоверно меньшая частота маточных кровотечений относительно женщин, которым назначали норэтистерон (р=0,024). Достоверных различий в эффективности гормонотерапии у больных lb и 1с не выявлено.
Характеристика метаболических процессов на фоне лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с ожирением агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелином), прогестином (норэтистероном) и эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела)
Согласно полученным данным, для пациенток репродуктивного возраста с ожирением, страдающих ГПЭ, характерно статистически значимое более высокое содержание Ег (79,78±36,69 пг/мл), чем у женщин с ожирением без патологии эндометрия (53,49±28,76 пг/мл, р 0,001), а также достоверно более высокий уровень лептина (96,64±26,68 нг/мл, р=0,047) и инсулина (32,30±23,41 мМЕ/мл, р 0,001), более низкий уровень ПССГ (32,76±17,72 нмоль/л, р 0,001), Уровень прогестерона у больных с ГПЭ был кратно ниже (7,21±5,43 нмоль/л), чем у пациенток без патологии эндометрия (26,45±12,92 нмоль/л, р 0,001).
Выявленные статистически значимые различия в уровне гормонов у женщин репродуктивного возраста с ожирением и ГПЭ и без патологии эндометрия (эстрадиола, лептина, инсулина, ПССГ, прогестерона) указывают на возможную роль лептина и инсулина в снижении уровня ПССГ.
Состояние метаболических процессов у пациенток репродуктивного возраста с ожирением характеризуется высоким уровнем гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки, что косвенно свидетельствует о наличии инсулинорезистентности, а также изменениями липидного обмена: гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, повышением уровня ХС-ЛПНП, снижением уровня ХС-ЛПВП, повышением КА.
Уровень гликемии натощак у больных с ожирением и ГПЭ (5,74±1,17 ммоль/л) достоверно выше, чем у женщин без патологических изменений эндометрия (5,29±1,26 ммоль/л, р=0,026). Уровень гликемии после пищевой нагрузки между группами статистически значимо не различался (р=0,245).
Выявлено достоверное различие содержания отдельных фракций липидов у пациенток с ожирением и ГПЭ и женщин с ожирением без патологии эндометрия: более высокое содержание липопротеидов низкой плотности - 3,55±0,78 ммоль/л (р=0,027), триглицеридов - 1,83±0,63 ммоль/л (р 0,001) и более низкое -липопротеидов высокой плотности - 1,05±0,24 ммоль/л (р 0,001) в I группе, более высокий показатель коэффициэнта атерогенности - 4,39±1,29 (р 0,001). Уровень холестерина достоверно между группами не различался (5,51±0,93 ммоль/л и 5,34±1,53 ммоль/л соответственно, р=0,388).
У пациенток с ожирением и ГПЭ, в отличие от женщин с ожирением без ГПЭ, установлены статистически значимые прямые умеренной силы корреляционные зависимости между длительностью ожирения и уровнем инсулина (г=0,49; р=0,001), длительностью ожирения и уровнем лептина (г=0,43; р=0,006), длительностью ожирения и уровнем эстрадиола (г=0,45; р=0,001), длительностью ожирения и уровнем гликемии (г=0,30; р=0,006); ИМТ и уровнем ТГ (г=0,50; р 0,001); между эстрадиолом и лептином (г=0,47; р 0,001), эстрадиолом и инсулином (г=0,45; р=0,001), лептином и инсулином (г=0,33; р=0,041), лептином и тестостероном (г=0,40; р=0,009), инсулином и тестостероном (г=0,31; р=0,012), а также обратная корреляционная зависимость между инсулином и ПССГ (г=-0,50; р=0,001); ИМТ и уровнем ПССГ (г=-0,34; р=0,004); прогестероном и ХС (г=-0,42; р=0,002), прогестероном и ТГ (г=-0,32; р=0,022), прогестероном и лептином (г=-0,39; р=0,007).
У пациенток с ожирением без патологии эндометрия сила взаимосвязи между ИМТ и уровнем гликемии, ИМТ и уровнем ХС-ЛПНП, ИМТ и значением КА была значительно слабее, корреляционной связи между ИМТ и уровнем ПССГ, ИМТ и ТГ не установлено.
Женщины с ожирением без ГПЭ характеризовались более сильной прямой корреляционной зависимостью между уровнем лептина и инсулина (г=0,80; р 0,001), умеренной зависимостью между уровнями эстрадиола и кортизола (г=0,48; р=0,003), тестостерона и кортизола (г=0,45; р=0,005), тестостерона и лептина (г=0,45; р=0,032), эстрадиола и тестостерона (г=0,35; р=0,038); обратной умеренной силы корреляционной связью между лептином и ПССГ (г=-0,52; р=0,008), отсутствием статистически значимой взаимосвязи между уровнем прогестерона и уровнем ХС (г=-0,25; р 0,05), уровнем прогестерона и уровнем ТГ (г=-0,03; р 0,05), уровнем прогестерона и уровнем лептина (г=-0,16; р 0,05).
Выявленные статистически значимые корреляционные зависимости между содержанием половых стероидов (эстрадиола, тестостерона, прогестерона) и уровнем гормонов, регулирующих пищевое поведение и метаболизм, а также уровнем липидов в сыворотке крови указывают, что, возможно, лептин и инсулин способствуют прогрессированию гиперэстрадиолемии, гипертестостеронемии, гипопрогестеронемии, усугублению метаболических нарушений (гипергликемии, дислипидемии).
Таким образом, пациентки репродуктивного возраста с ожирением, страдающие ГПЭ в отличие от женщин с ожирением без патологии эндометрия характеризуются гиперэстрогенемией, гипертестостеронемией, достоверно более высоким содержанием инсулина, лептина и, напротив, более низким уровнем прогестерона и ПССГ в сыворотке крови. Основными факторами, определяющими содержание лептина у данной категории больных, являлись степень тяжести ожирения (ИМТ), характер распределения жировой ткани (соотношение ОТ/ОБ, характеризующее андроидный тип ожирения), а также уровень ряда гормонов, прежде всего, инсулина, лептина, тестостерона.
Установленные статистически значимые корреляционные зависимости между содержанием половых стероидов (эстрадиола, тестостерона, прогестерона), уровнем гормонов, регулирующих пищевое поведение и метаболизм, а также уровнем липидов в сыворотке крови указывают на возможную роль длительности ожирения, а также его степени тяжести на формирование гиперэстрадиолемии, гипертестостеронемии, гипопрогестеронемии, снижении уровня ПССГ, усугублении метаболических нарушений (гипергликемии, дислипидемии) у женщин с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия репродуктивного возраста.
На основании данных литературы и полученных результатов исследований нами выделены следующие основные факторы, определяющие развитие ГПЭ у женщин репродуктивного возраста с ожирением (рисунок 29).
