Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современнное состояние проблемы пшерпластических процессов эндометрия (обзор литературы) 11
1.1. Деериниции, распространенность, классификация гиперплазии эндометрия 11
1.2. Патогенез гиперплазии эндометрия 14
1.3. Иммунные нарушения, как патогенетическое звено в генезе пшерпластических процессов эндометрия 20
1.3.1. Иммунитет эндометрия в норме и при пролиферативных процессах 20
1.3.2. Система интерферона при гиперплазии эндометрия 24
1.4. Современные технологии в лечении пшерпластических процессов эндометрия 30
Глава 2. Материал и методы исследования ...36
2.1 .Материал исследования 36
2.2. Методы исследования 38
Глава 3. Частота и особенности клинического течения пшерпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста 45
3.1. Частота и структура пшерпластических процессов эндометрия (по данным гинекологаческого отделения ГУ «Уральский НИИ ОММ» 1998- 2003 г.г.) 45
3.2. Клиническая характеристика обследованных больных 49
Глава 4. Состояние иммунной системы при пролиферативных процессах эндометрия 64
4.1. Характеристика популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов периферической крови у женщин с различными типами ГПЭ ...65
4.2.Характеристика эффекторного звена гуморального иммунитета при различных типах ГПЭ 72
4.3. Особенности системы интерферона при различных типах ГПЭ 75
Глава 5. Комплексное лечение больных ГПЭ с использованием иммунокорегирующей терапии 83
5.1.Особенности терапии обследованных пациенток 83
5.2.Оценка эффективности проводимой терапии 87
Заключение 105
Выводы 120
Практические рекомендации 120
Список литературы 125
- Деериниции, распространенность, классификация гиперплазии эндометрия
- Современные технологии в лечении пшерпластических процессов эндометрия
- Частота и структура пшерпластических процессов эндометрия (по данным гинекологаческого отделения ГУ «Уральский НИИ ОММ» 1998- 2003 г.г.)
- Характеристика популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов периферической крови у женщин с различными типами ГПЭ
Введение к работе
Актуальность проблемы пшерпластических процессов эндометрия (ГПЭ) определяется достаточно широкой распространенностью этой патологии, ее склонностью к длительному рецидивирующему течению, на фоне которого при отсутствии лечения могут возникать злокачественные поражения слизистой оболочки матки. Реальной профилактикой рака эндометрия, занимающего первое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин, является своевременное выявление и лечение его фоновых и предраковых заболеваний, к которым относятся и ГПЭ.
Неослабевающий интерес к проблеме ГПЭ определяется не только необходимостью соблюдения онкологической настороженности, но и частым выявлением стойких рецидивов, сопровождающихся у женщин репродуктивного возраста нарушениями менструального цикла, развитием анемии, нарушением репродуктивных функций [14,20,21,49,76,92,93,105,109].
Длительное время существовало представление о том, что основной причиной развития ГПЭ являются нарушения гормональных соотношений в виде гиперэстрогении. Однако исследования [77,108] последнего десятилетия доказывают возможность развития ГПЭ и при нормальном двухфазном менструальном цикле. Этими исследованиями доказано наличие изменений рецепторного фенотипа клеток гиперпластически измененного эндометрия. Так, при аденоматозе эндометрия, практически в 3 раза чаще, обнаруживается отсутствие рецепторов к половым гормонам, что не наблюдается в нормальном эндометрии [92,124,128].
В развитии и прогрессии патологической трансформации эвдометрия важная роль отводится также нарушениям функции иммунного надзора [127,129, 130,132,135,140]. Основная роль в обеспечении этой функции, в контроле пролиферации клеток принадлежит триаде иммуноцитов: макрофагам, NK-клеткам, антигенспецифическим эффекторным Т-лимфоцитам [17,78,79,115]. В осуществлении коїггрольно-регуляторной функции имеют большое значение локально продуцируемые факторы роста и цитоюшы иммунного происхождения [П6], которые влияют на процессы пролиферации, дифференцировки различных клеток. Изменение синтеза и выделения цитокинов может стать не только причиной нарушения иммунопоэза [27,65,125], но и оказывать прямое или опосредованное антигиперпластическое действие на другие клетки - мишени через влияние на скорость их перехода из фазы Go в следующие фазы цикла [189,253], а также через включение программы апоптоза [74,87,101].
Наибольшее внимание исследователей привлекают среди цитокинов, способных влиять на процессы патологической пролиферации эндометрия, интерфероны. Многообразие свойств ИФН, к которым относятся, в том числе иммуномодулирующий и антипролиферативный эффекты, свидетельствует о широких контрольно-регуляторных функциях ИНФ, направленных в целом на поддержание гомеостаза [68,84,99,149,151]. Интерфероны обладают выраженной способностью влиять на клетки моноцитарно-макрофагалыюй системы [28], NK-клеток, играющих важігую роль в противоопухолевой защите [35,100,135,160], в увеличении экспрессии различных рецепторов на поверхности этих клеток, влияют на направление дифференцировки Т-хелперов - Txl и Тх2 [107,118,165], определяя тем самым превалирующий тип иммунного ответа. Реализация антипролиферативного эффекта ИФН осуществляется преимущественно через уменьшение экспрессии протооикогенов с-тус и c-fos, которые контролируют клеточный цикл [60,147]. По данным ряда авторов [42,169,172], интерфероны также обладают способностью модифицировать чувствительность рецепторов эндометрия к действию половых гормонов.
Несмотря на признание важной роли иммунной системы, интерферонов в контроле пролиферативной активности клеток, до сих пор имеются лишь единичные работы, в которых анализируется состояние имлгунных процессов при ГПЭ, а существующие методы лечения целиком основаны только на принципах коррекции дисгормональных нарушений при данной патологии без учета состояния факторов иммунной системы.
Вместе с тем существующие в настоящее время консервативные методы лечения гиперпластическнх процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста не всегда приводят к удовлетворительным результатам [2,8,15,21,30,41,174,184,188]. Особую проблему представляет терапия рецидивирующего течения гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста. По литературным источникам рецидивы составляют в случае железистой гиперплазии от 2,5% до 37,0% и при аденоматозе от 18% до 44% [20,29]. Актуальным становится изучение вероятных дефектов иммунитета при патологии пролиферации эндометрия, возможность их коррекции с помощью различных фармакологических имлгуноторопных препаратов у этих больных, анализ эффективности сочетанного гормонального лечения ГПЭ с параллельной коррекцией ассоциированных с ними иммунологических дефектов.
Углубленное изучение изменений иммунитета, в том числе системы интерферона, при гиперплазиях эндометрия может иметь существенное значение для пропюзпрования течения заболевания, улучшения результатов лечебных мероприятий, оценки их эффективности.
Цель исследования
Оптимизация лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста на основе анализа клинических, морфологических и иммунологических особенностей заболевания, применения комплексной терапии с включением гормональных препаратов и индуктора эвдогенпого интерферона (неовира).
Задачи исследования
1. Анализ характера и частоты морфолотческих форм ГПЭ у женщин репродуктивного возраста за период с 1998 по 2003 гг, по материалам гинекологического отделения ГУ НИИ ОММ.
2. Анализ клинико - морфологических, инструментальных и лабораторных особенностей впервые выявленных и рецидивирующих ГПЭ у женщин репродуктивного возраста.
3. Анализ показателей клеточного и гуморального звена иммунитета, базового уровня интерферонов-а и у у больных с разными типами ГПЭ
4. На основании анализа выявленных клинико-морфологических, иммунологических особенностей ГПЭ разработать патогенетически обоснованный терапевтический комплекс с включением индуктора эндогенной продукции интерферона и оценить его эффективность в лечении ГПЭ.
Научная новизна
состоит в выявлении количественных дефектов интерферонов-d и у у женщин репродуктивного возраста с ГПЭ, особенно выраженных при рецидивирующем характере течения пшерпластического процесса. С помощью метода проточной цитофлуориметрии получены новые факты относительно снижения количества эффекторных клеток Т-лимфоцит-зависимого компартмеїгга иммунной системы при ГПЭ, а также данные об угнетении функциональной активности эффекторного звена гуморального иммунитета.
Патогенетически обоснованы показания для использования индукторов эндогенных интерферонов (неовир) в комплексной терапии піпершіастнческих процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.
Теоретическое значение заключается в уточнении иммунологических аспектов патогенеза піпершіастнческих процессов эндометрия, выявлении ведущего значения сниженной продукции интерферонов в рецидивировании процесса.
П рактнческая значимость
Проведенные исследования доказывают наличие дефицита интерферона- а и у при ГПЭ и тем самым патогенетически обосновывают целесообразность включения иммунокоррипфующей терапии, повышающей их уровни, в комплексное лечении птерплазии эндометрия.
Предложенный алгоритм ведения больных с пшерплазией эндометрия в репродуктивном возрасте, обеспечивает дифференцированный подход к терапии ГПЭ в зависимости от вида гиперплазии эндометрия, ИФН-статуса, с учетом возраста и особенностей метаболизма больной.
Использование неовира в комплексной терапии ГПЭ способствует улучшению результата лечения, позволяет снизить гормональную нагрузку на организм и снизить частоту рецидивов заболевания, частоту хирургических вмешательств в репродуктивном возрасте.
Положения, выносимые и а защиту
1. Снижение базового уровня шггерферонов является ведущим механизмом патогенеза иммунной диерегуляции при гиперпластических процессах эндометрия у женщин репродуктивного возраста.
2. Дефицит продукции шггерферонов является одним из эндогенных факторов риска прогрессии гормон-зависимых форм нарушения пролиферации эндометрия у женщин репродуктивного возраста.
3. Повышение эффективности терапии гиперпластических процессов эндометрия, возможно на основе применения гормональной терапии в сочетании с индуктором эндогенной продукции шггерферонов — неовира.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, и построена по традиционному плану включая 23 таблицы, 20 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, выводов, обсуждений и практических рекомендаций. Библиография включает в себя 253 источников литературы, в том числе 92 отечественных и 161 зарубежных авторов.
Апробация и внедрение результатов исследований в практику
Результаты исследования и технология комплексного лечения пшерпластичесіїх процессов эндометрия внедрены в практику гинекологаческого отделения и поликлиники ГУ "Уральский НИИ ОММ", городского медицинского центра «Гармония», гинекологического отделения ОКБ № 1.
Основные положения работы нашли отражение в докладах на региональной практической конференции «Актуальные вопросы эндоскопии в гинекологии, урологии, акушерстве» (Екатеринбург, 10 октября 2001г.), республиканской научно-практической конференции «Роль новых перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь» (Екатеринбург, ноябрь 2001г.).
Материалы работы использованы в программе сертификационных циклов для врачей акушеров-гинекологов УрФО ( Курганская обл. - 2002г., Ханты-Мансийский АО - 2004 г.).
Подготовлен проект пособия для врачей «Лечение пшерпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста». Соавторы: к.м.н., с.н.с, Е.ЭЛлотко, проф., д.м.н. СНТеплова, к.м.н. Г.Н.Чистякова, Т.А.Кузнецова.
Диссертация обсуждена на заседании Ученого Совета ГУ«Уральский НИИ ОММ»МЗ РФ 30 марта 2004г.
Деериниции, распространенность, классификация гиперплазии эндометрия
Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) - это патологическое состояние, характеризующееся нарушением органотипической дифференцировки клеток эндометрия. Гиперпластические процессы эндометрия относят к числу наиболее распространённых заболеваний женской половой сферы. Их частота в структуре гинекологических заболеваний составляет до 26.4%, и занимает третье место, после воспалительных процессов репродуктивной системы и фибромиомы матки [34,85,87,244]. По данным литературы, в последнее десятилетие во многих странах, отмечен рост гиперпластических процессов эндометрия [16,69,98,111]. Эта патология является одной из основных причин аномальных маточных кровотечений, составляющих 10 - 25% всех причин обращаемости к гинекологу [19,68]. Многочисленные исследования [51,152,177,187,239] указывают на увеличение частоты ГПЭ у женщин репродуктивного возраста, рецидивирующем характере течения процесса. Частота рецидивирующего течения заболевания (в том числе после гормональной терапии), у женщин этого возраста колеблется в широких пределах: при полипах эндометрия от 25,9% до 37%; в случае железистой гиперплазии от 2,5% до 39%; при аденоматозе от 18% до 44% [29,40,84,87, 231,242]. Роль данной патологии, определяется не только ее значительной распространенностью, но и существующим риском возникновения на ее фоне онкологических заболеваний эндометрия и тела матки. Так частота перехода аденоматоза в рак эндометрия, по данным Sun Н. и Enomoto Т. [237], в срок до десяти лет составляет 10 - 30%. Многие авторы обращают внимание на зависимость развития спонтанных и индуцированных опухолей от пролиферативного статуса ткани и интенсивности клеточного размножения [14,45,52,116,192,194]. У человека 80-90% опухолей возникает в органах и тканях с быстро обновляющимся клеточным составом, к которым относится и слизистая матки [11,57,94,114], что подтверждает наличие положительной корреляции между интенсивной пролиферацией и канцерогенезом. Как отмечает Вихляева Е.М. [19], у пациенток репродуктивного возраста значимость гиперплазии эндометрия обусловлена как клиническими, так и социальными аспектами, поскольку затрагивает жизненный период женщины с ее максимальной активностью. Вопросы терминологии и классификации пшерпластических процессов многократно подвергались обсуждению в периодической печати и монографиях. По предложению Я.В. Бохмана [14,15] пролиферативные состояния эндометрия классифицируют следующим образом: 1.Фоновые процессы: железистая гиперплазия, эндометриальные полипы. 2.Предраковые заболевания: атипическая гиперплазия. З.Рак: аденокарцинома, аденоакантома, светлоклеточная мезонефроидная аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный рак, недифференцированный рак. Б.Ф. Железное [ 29] предраковые состояния эндометрия рассматривает шире и выделяет следующие формы: 1. Атипическая гиперплазия функционального и/или базального слоев. А. Нерезкая форма предраковых изменений. Б. Выраженная форма предраковых изменений. 2,Очаговый аденоматоз в железистой (железисто-кистозной) и базальной гиперплазии, полипах, диспластическом, атрофическом и малоизмененном функциональном и (или) базалыюм слоях эндометрия. З.Аденоматозные полипы. А. Нерезкая форма. Б. Выраженная форма изменения. Классификация предрака эндометрия, составленная Г.М.Савельевон и В.Н.Серовым [57], учитывает не только морфоструктурные нарушения, но и клинические проявления: 1.Аденоматоз и аденоматозные полипы в любом возрасте женщины. 2.ЖГЭ в сочетании с гипоталамическим нейро-эндокринным синдромом(піпоталамический сшщром, протекающий по типу болезни Иценко-Кушшіга) в любом возрасте. З.ЖГЭ, особенно рецидивирующая в период менопаузы. Не вызывает сомнений, что решающим методом диагностики патологических состояний эндометрия является гистологическое изучение полного его соскоба, позволяющего определить характер морфоструктурных изменений. Согласию гистологической классификации ВОЗ(1975), пшерпластические процессы подразделяет на 3 основных типа: - железистая, железисто-кистозная гиперплазия (очаговая или диффузная); - железистые полипы, исходящие из базального или функционального слоя эндометрия, и фиброзные полипы, растущие из под эпителиального слоя и покрытые эндометрием; -атипическая пшерплазия или аденоматоз (очаговый или диффузный), включающий и аденоматозные полипы. Гистологическая классификация ВОЗ (1999г.) выделяет три основных вида ГПЭ: эндометриальные полипы, эндометриальная гиперплазия, и атипическая пшерплазия эндометрия. В настоящее время в России, чаще используется классификация принятая в лаборатории патоморфолопш НЦАГиП РАМН [87]: 1.Простая пшерплазия (характеризующаяся изменением эпителиалыю-мезенхимальных взаимоотношений и увеличением железистого компонента эндометрия): железистая и железисто-кистозная. 2.Аденоматозная пшерплазия (характеризующаяся структурной перестройкой желез и выраженной пролиферацией железистого эпителия): слабая, умеренная, тяжелая (атипическая).
В клинической практике диагностика пшерпластических процессов эндометрия, в основном базируется на данных патологического исследования соскобов слизистой оболочки матки [8,50,85,233,235,236], при этом, ранняя диапюстика и лечение пшерплазии эндометрия остаются актуальными проблемами современной пшеколопш. Несмотря на значительное количество, большинство современных классификаций гиперпластических процессов эндометрия не отражают всего их многообразия и отвечают в основном лишь задачам онкоморфолопш, в то же время следует обязательно выделять различные клинические формы и разновидности гиперплазии, что связано с требованиями лечения и прогноза заболевания [83,166].
Современные технологии в лечении пшерпластических процессов эндометрия
Лечебная тактика при гиперпластическігх процессах зависит от патоморфологической характеристики эндометрия, возраста, этиологии и патогенеза заболевания, сопутствующей гениталыюй и экстрагениталыюй патологии [84,85]. Тактические мероприятия в различные возрастные периоды направлены на остановку кровотечения и профилактику рецидивов, регуляцию функции яичников с восстановлением нормальных овуляторных циклов или прекращением менструальной функции [19] в пре менопаузе. По данным различных авторов [50,54,65], предлагаемые подходы в их осуществлении весьма разнообразны, начиная от простого выскабливания эвдометрия с последующим динамическим наблюдением и заканчивая пангистерэктомией.
Однако если в пубертатном периоде речь как правило идет о гормональном гемостазе [3,5] и последующей профилактике кровотечения гормональными препаратами, то в репродуктивном и пременопаузальном периоде многие авторы [8,239,242,250] склоняются к осуществлению гемостаза путем раздельного диагностического выскабливания с обязательным гистероскопическим контролем до и после выскабливания. По мнению Loning Т.[189] в лечении пролиферативных процессов эндометрия в возрасте постменопаузы, если позволяет соматический статус пациентки, предпочтение отдается оперативному, поскольку причинами формирования патологии в этом возрасте в основном являются гормоналыюактивные структуры яичников или обменно-эндокринные нарушения [40,187]. Основу гормональной терапии составляет как местное воздействие на эндометрий, направленное на подавление пролиферации клеток слизистой, так и центральное, состоящее в ингибировашш секреции гонадотропинов в гипофизе, а следовательно приводящее к торможению стерондогенеза в яичниках [23,42,45]. Арсенал гормональных препаратов, применяемых в лечении гиперплазии эндометрия, в последние годы значительно расширился, что привело к практическому отказу в настоящее время от использования в терапии эстроген-гестагенных и андрогенных препаратов из-за их побочного действия [20].
Выбор гестагенных препапратов для лечения гиперплазии определяется особенностями их действия. Согластно данным литературы [41,53], производные прогестеронового ряда оказывают выраженное влияние на железистый эпителий, тогда как производные 19-норстероидов вызывают децидуальную реакцию с последующей атрофией эндометрия. Приблизительно до середины 90-х годов гормонотерапия гиперплазии эндометрия в нашей стране проводилась преимущественно производными 19-норстероидов (норколутом, примолют-нором, норэтистероном) и 17-ОПК [16,72]. В последнее время широко используют производные прогестерона, не обладающие андрогенным эффектом и значительно реже приводящие к метаболическим нарушениям [143].
Гормональная терапия при железистой, железисто-кистозной гиперплазии и полипах эндометрия, у пациенток репродуктивного и позднего репродуктивного возраста, как правило, проводится по контрацептивной или укороченной схеме с применением эстроген-гестагенных препаратов [173] или "чистых" гестагенов в среднем в течении 3-6 месяцев [146]. При аденоматозных изменениях эндометрия, у этой возрастной группы, большинство исследователей [85,170] склонны считать, что прогестагены предпочтительнее принимать в непрерывном режиме, хотя рекомендуемые дозы варьируют в широких пределах. Так, Mantovani G.[191] предлагает использовать медроксипрогестерона ацетат в дозе 60-70 мг через день, тогда как, Otani Т.[207] - по 100-200мг в день, a H.Masuzawa и соавт. (1994), даже по 600мг. Почти аналогичные дозы этих препаратов используются для лечения рака эндометрия [87,191,212]. По данным D.Gal [145] и R. Scully [226] непрерывная терапия прогестагенами в высоких дозах у больных с аденоматозной гиперплазией эндометрия 1-2 степени (легкой-умеренной) приводит к нормализации состояния эндометрия или переходу аденоматозной гиперплазии в простую в 92.5%случаев. При наличии аденоматозной гиперплазии 3 степени, по мнению Lambert В.[182], Dijkhuizen F.P.[I32] предпочтение следует отдавать гистерэктомии. Rutanen Е.М. [220] приводят данные о довольно успешном применении высоких доз прогестагенов в терапии не только атипической гиперплазии, но и высокодифференцированнон аденокарциномы эндометрия в начальной стадии у молодых женщин. Однако, в опубликованных исследованиях не приводятся сведения о влиянии длительного приема высоких доз прогестагенов на метаболические параметры больных и функциональное состояние печени. В последние годы [176], наряду с этими препаратами широко стали использоваться препараты с выраженным антигонадотропным эффектом, такие как даназол и гестринон, которые принято назначать в непрерывном режиме в течении 6 мес. По мнению Kaku Т.[173], по сравнению с чистыми прогестагенами, даназол быстрее вызывает атрофию эндометрия, приводит к более выраженной инволюции цитоплазматнческих органелл и подавлению секреторной активности клеток. Данные различных авторов [174,192] свидетельствуют, что 6 месячный курс терапии даназолом сопровождается нормализацией состояния эндометрия у 71-95,5% больных. Однако результаты Попова Э.Щ53] показали обратную зависимость -эффективность терапии даназолом оказалась значительно ниже, чем прогестагенами и составила 20%. Являясь производными андрогенов, даназол и гестринон помимо основного антигонадотропного действия обладают андрогенной и анаболической активностью, что вызывает значительное количество побочных эффектов в виде прибавки массы тела, появление акне, себореи, гирсутизма, кроме того известно их неблагоприятное влияние на печень [165]. Высокая частота сопутствующих неблагоприятных эффектов (59%) и рецидивов гиперплазии эндометрия, по мнению Уваровой Е.В. [72], не позволяет рекомендовать даназол к широкому применению для лечения гиперплазии эндометрия. Использование аналогов ГнРГ, можно расценивать как новый этап в лечении гормоночувствительных заболеваний репродуктивной системы. В середине 90-х годов в зарубежной литературе [173,181,239] появились сообщения об использовании аналогов ГнРГ для лечения маточных кровотечений и гиперплазии эндометрия. На фоне проводимой терапии, отмечалось исчезновение менометроррагий и у большинства больных выявлялась атрофия эщюметрия. Эффект терапии аналогами ГнРГ оказался достаточно высоким (83%-93,3%) и сохранялся длительное время [20,218,236]. Отсутствие неблагоприятного влияния на метаболические процессы (в частности липидный спектр крови и резистентность к инсулшгу) в противоположность дановалу и гестринону, а также высокая эффективность ГнРГ может быть использована в качестве одного из альтернативных методов терапии предраковых состояний эндометрия [212,232].
Частота и структура пшерпластических процессов эндометрия (по данным гинекологаческого отделения ГУ «Уральский НИИ ОММ» 1998- 2003 г.г.)
Согласно полученным данным(табл.13) у 26 женщин имевших беременность в 36% случаев наблюдались самопроизвольные выкидыши, что значительно выше популяционного уровня[51,72]. Как видно из таблицы 13, у больных имеющих избыточный вес, наблюдаемая частота самопроизвольных выкидышей в 1,5 раза ниже чем у пациенток с нормальным весом ( 39,5%(9) против 63,5%(17), соответственно).
Достоверных отличий у пациенток страдающих первичным и вторичным бесплодием, при различных типах патологически измененного эндометрия не выявлено. Однако согласно полученным нами данным, перинное бесплодие наблюдается гораздо чаще при наличии избыточного веса, чем при нормальном 65(56,5%) против 50(43,5%). Вторичное бесплодие чаще выявлялось у пациенток с нормальным весом, чем у имеющих избыточный вес(56,1%(41) и 43,9%(32), соответственно)
Совершенно противоположная картина наблюдается при вторичном бесплодии. Распределение пациентов с избыточным и нормальным весом определялось как 43,9%(32) и 56,1%(41) соответственно.
Как видно из данных приведенных в таблице 13, нарушение репродуктивной функции у обследованных пациентов в большей степени зависит от наличия или отсутствия метаболических отклонений в организме, и в меньшей мере - от характера гиперпластической трансформации.
С целью нормализации состояния эндометрия все пациентки с АЭ раннее получали различігую гормонотерапию. Пациентки имевшие в анамнезе АЭ (89(34,7%) человек) или сочетание патологии эндо- и миометрия, получали различігую гормонотерапию. Срок от окончания гормонального лечения до поступления в стационар колебался от 0,5 до 1,5 лет. Проводимая раннее терапия: 45(50,6%) женщин получали прогестагены норстероидного ряда (норколут) с режимом приема по 21-дневной схеме(5-10мг/сут.). В 31,5% (28) случаев по поводу рецидивов назначался премолют-нор(5-10мг/сут.) и 16(17,9%) человек получали 17-ОПК в непрерывном режиме(250-500мг/нед.). Каждая третья пациентка, находившаяся в рамках данного исследования, имела рецидив заболевания, что говорит о не полном эффекте проводимого раннее лечения, либо о его отсутствии. По всей видимости, исчезновение пролифератнвных процессов эндометрия, у этой группы, носило временный характер, что в среднем через 1,5-2 года приводило к рецидивированию процесса.
Сравнительный клинический анализ простой и атипической гиперплазии эндометрия не выявил существенных отличии в течении этих процессов, за исключением различной длительности НМЦ. Вероятно, это может свидетельствовать о схожем характере этих форм патологии. В литературных источниках последних лет [211,215,241] существует полемика по поводу различного генеза этих процессов. Однако полученные нами данные подтверждают тот факт, что ЖГЭ и АЭ являются разными стадиями одного и того же процесса [14,69,69,87]. Основным симптомом которого, являются различного рода нарушения менструального цикла, со временем носящие прогрессирующий характер.
Выявленные данные свидетельствуют, что при наличии избыточного веса в сопутствующих нарушениях репродуктивной функции более характерно первичное бесплодие. У контингента больных, не страдающих наличием избыточного веса, вторичное бесплодие и невынашивание являются основными формами нарушения репродуктивной функции.
При избыточном весе основным нарушением менструального цикла является олигоменорея, иногда сочетающаяся с меноррагиями. Тогда как у пациенок с нормальным весом НМЦ, преимущественно, протекают по типу ациклическііх кровотечений.
Проведенное клиническое исследование свидетельствует, что аменоррея не исключает развития простой и атипической гиперплазии эндометрия. При этом частота возникновения АЭ на фоне ЖГЭ может достигать 35%, а в сочетании с метаболическими отклонениями увеличиваться, еще практически в 2 раза. Так, при избыточном весе основной формой аденоматоза является его очаговый тип развивающийся на фоне ЖГЭ, часто предшествующей его возникновение. При отсутствии же метаболических нарушений увеличивается частота очагового аденоматоза на фоне неизмененного эндометрия или его диффузная форма.
Учитывая полученные данные, можно говорить, что метаболический статус пациентки с развивающейся гиперпластической и/или предраковой патологией эндометрия в значительной мере влияет на степень и характер этого процесса, формирует различия в клинической картине.
Это дает основание предполагать, что пациентки не имеющие метаболических нарушений имеют более тяжелое течение заболевания (хотя некоторые исследователи [21] придерживается другого мнения), так как при меньшей длительности НМЦ у них произведено большее количество ЛДВ слизистой ПМ. Что подтверждает, факт зависимости морфологической особенности пролиферативной патологии эндометрия, как от гормональных так и не гормональных факторов [25,43,67]. С этих позиций представляется целесообразным проведение исследования по изучению возможного влияния не гормональных факторов на развитие пролиферации эндометрия.
Таким образом, анализ представленных данных свидетельствует, что 93 пациентки репродуктивного возраста с ГПЭ, включенные в клинико-иммунологическое исследование методом случайной выборки были сопоставимы по возрасту, анамнезу, ИМТ, характеру НМЦ, данным инструментального и морфологического исследования с группой женщин наблюдаемых в гинекологическом отделении ГУ «Уральский НИИ ОММ» по поводу гиперпластических процессов эндометрия.
Характеристика популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов периферической крови у женщин с различными типами ГПЭ
Обзор литературы [40,67,131,155] показывает кратковременный эффект различных схем лечения ГПЭ в репродуктивном возрасте, частое возникновение рецидивов заболевания [21,30,42].
Известно, что ГПЭ относятся к опухолевым процессам дисгормональной природы [67,97], одним из ведущих механизмов формирования которых, является нарушение экспрессии рецепторов половых стероидов на клетках эндометрия, [20,117,140], сопровождающееся изменением их функциональной активности [186,193]. Доказано также участие иммунной системы в контроле избыточной пролиферации клеток и в элиминации генетически уклоняющихся клеточных вариантов. Ведущая роль в элиминации клеток, подверженных опухолевой трансформации, при этом отводится макрофагам, NK-клеткам и антигенспецифическим цитотоксическим Т-лимфоцитам [154,184,219]. Установлено участие интерферонов, продуцируемых иммунными клетками, в контроле процессов патологической клеточной пролиферации. Доказано также, что повышение уровня ИНФ-у способствует активации стволовых клеток костного мозга, Т-лимфоцитов и макрофагов, приводит к устранению дисбаланса между субпопуляциями хелперных клеток в результате супрессорного действия на продукцию Ил-4 и увеличения количества и активности ТЫ субпопуляции. Кроме того, отмечена способность интерферонов снижать продукцию ФИО, активировать NK-клетки и полиморфноядерные лейкоциты.
Особенности иммунотропиых эффектов интерферонов, а также данные отечественных [35,43,48,75] и зарубежных [197,200,222,228] исследователей о влиянии препаратов, усиливающих эндогенную продукцию интерферонов, на характер экспрессии рецепторов к половым гормонам и процессы патологической трансформации эндометрия, послужили патогенетическим основанием в нашей работе для коррекции сниженных уровней интерферонов и устранения, выявленного дисбаланса в клеточном и гуморальном звене иммунитета, и в конечном итоге для контроля патологической пролиферации эндометрия с помощью включения в комплексное лечение ГПЭ неовира. Неовир [47] (рег.№ 95/124/2 РФ, производство ASGL и ОАО «Фармавит» на фармацивтической фабрике GEHE Medika Produktionsgesellschaft mbH & Co. KG, Германия), действующее вещество которого натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридон при парентеральном введении вызывает быстрое образование в организме эндогенных ИФНов в исключительно высоких титрах (такие титры ИФНов, могут быть достигнуты при использовании рекомбинантных интерферонов только при введении очень больших, субтоксических и токсических доз последних). Биодоступность неовира составляет 90% и пик его концентрации в плазме наступает через ЗОминут (в диапазоне доз 100-150мг), отмечена его высокая способность проникать через гистогематические барьеры. Элиминация неовира из организма происходит без метаболических модификаций в 98%, время полувыведения составляет около 60 минут. Неовир в отличие от рекомбинантных ИФНов, не дает каких либо серьезных побочных эффектов и осложнений.
В литературе последних лет имеются сообщения о способности ИФН оказывать рецепторомодифицирующий (РП, РЭ) эффект при аденокарцшюме эндометрия [118,204]. Результаты исследования эффективности использования неовира, при распространенном раке молочной железы (с приобретенной резистентностью к ранее эффективному антиэстрогену (тамоксифену) показывают, что прием препарата, на фоне продолжающегося влияния тамоксифена приводил к клинической стабилизации опухолевого процесса или частичной его ремиссии в 70% случаев. Эффект неовира связывают с усилением эндогенными интерфероиами экспрессии рецепторов для прсгеетннов и эстрогенов в рецептор-позитивных клетках рака молочной железы с элиминацией рецептор-негативного пула. С известной долей вероятности можно предположить существование подобных механизмов действия неовира при доброкачественных и предраковых гормон-зависимых формах патологии эндометрия.
Выявленое снижение уровня интерферонов у больных, уменьшение количества Т цитотоксических клеток в циркуляции особенно при рецидивирующих формах ГПЭ, послужило основанием для применения в комплексном лечении индуктора эндогенных интерферонов неовира, который также обладает рецепторомодифицирующим эффектом на опухолевые клетки . Неовир как индуктор ИФНов, использовался в основной группе, начиная с первых 3-5 дней после ЛДВ и гистероскопии. Курсовая дозировка составляла 1250 и 1750 мг (при впервые возникшем АЭ и при рецидиве, соответственно). Препарат вводился в/м по 250 мг (2,0мл 12,5% р-ра + 2,0мл 0,5% р-ра новокаина) с интервалом между инъекциями 48 часов, № 5(при впервые выявленном АЭ) и № 7 (при рецидивах). Через 40-60 дней после последней инъекции курс неовира повторяли в прежней дозировке. Наряду с неовиром пациентки основной группы получали базовую гоомональную терапию, т.к. ГПЭ являются состояниями, в основе которых лежат дисгормональные процессы. Более половины обследованных пациенток (при ЖГЭ-64,3%, АЭ-52,4%) имели избыточный вес, что расценивалось как маркер «метаболического синдрома». В связи с этим в рамках проводимого исследования мы полностью отказались от использования производных 19-норстероидов, поскольку данные прогестагены обладают андрогенной активностью и могут способствовать увеличению піперандрогеіши и метаболических нарушений [23].
Для лечения больных с впервые выявленным АЭ (30 человек) в качестве базовой гормональной терапии использовался прогестин, водная суспензия которого -— производное 17а-підрокси-прогестсрона - депомедрокенпрогесте-рона ацетат (ДМГЇА). Препарат выпускается двумя фармацевтическими компаниями: Аііджон»(США) и «Органон»(Голлапдия). В первом варианте торговое название «Депо-провера», во втором - «Мегестрон». ДМПА — препарат лишенный андрогенной, эстрогенной активности и в высоких дозах оказывает противоопухолевое действие при гормоночувствительшлх неоплазиях через влияние на гинофизарно-гонадиую ось и рецепторний статуе гормоночувствшельной ткани (эндо-, мнометрнн, молочная железа), максимальная концентрация в плазме крови при в/м введении, достигается к 4-20дню терапии. При связьишнии с белками плазмы в 90-95% оетатчные мшцешращш препарат обнаруживаю і ся и через 7-9 месяцев после окончания ісрапии. Период иолуныведении препарата — 6 Недель, он выводи їси в неизмененном виде (до 44%) и в виде мегаболитов через печень, ночки.
Для лечения рецидивирующего АЭ (30 человек) базовым пренараюм выбран л описі юналогрошш-рилизинг гормона - буеерелин ацеїаг 0,2% («Супрефакт» выпускаемся HGECHS7, Германия и «Буеерелин» - ЗАО «Фарм-Сшпез», Россия). Синтетический аналог Гн-РГ конкурентно связывается с рецепторами клеток передней доли гипофиза и в течение 12-14 дней полностью блокирует его гонадотропную функцию (прекращается выделение ФСГ, ЛГ и подавляется синтез стероидов в яичниках). Обладая антигонадотропным, антиандрогенным и антиэстрогенным действием, препарат не влечет за собой эффекты нежелательного воздействия на Функцию печени, почек, лишшы сыворотки крови и свертывающую систему кропи, что немаловажно, поскольку в анамнезе эти пациентки неоднократно имели курсы гормональной терапии.
