Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления об этиопатогенезе, клинике, диагностике и лечении патологических процессов эндометрия в репродуктивном возрасте 10
1.1. Современные аспекты классификации и этиопатогенеза патологических процессов эндометрия 10
1.2. Современные представления о клинике, диагностике и лечении больных с патологическими процессами эндометрия 26
Глава II. Общая характеристика обследованных больных и методы исследования 41
2.1. Общая характеристика больных 41
2.2. Методы исследования 42
Глава III. Результаты собственных исследований 55
3.1. Клинико-анамнестические и диагностические особенности патологических процессов эндометрия 55
3.2. Особенности метилирования генов-супрессоров опухолевого роста и его значение в прогнозировании и выработке тактики терапии при патологических процессах эндометрия 75
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 97 -
Выводы 117
Практические рекомендации 118
Список литературы
- Современные аспекты классификации и этиопатогенеза патологических процессов эндометрия
- Современные представления о клинике, диагностике и лечении больных с патологическими процессами эндометрия
- Клинико-анамнестические и диагностические особенности патологических процессов эндометрия
- Особенности метилирования генов-супрессоров опухолевого роста и его значение в прогнозировании и выработке тактики терапии при патологических процессах эндометрия
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ
Патологические процессы эндометрия являются одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии ввиду высокой частоты встречаемости (в структуре гинекологической заболеваемости составляют от 30 до 55%), возможности рецидивирования и малигнизации (Стрижаков А.Н., 2010; Сидорова И.С., 2009; Радзинский В.Е., 2009; Давыдов А.И., 2008; Серов В.Н., 2008).
Особую значимость приобретают вопросы онкологической трансформации эндометрия у больных репродуктивного возраста с учетом предстоящей реализации детородной функции (Стрижаков А.Н., 2010; Давыдов А.И., 2009; Макаров И.О., 2008; Манухин И.Б., 2009; Подзолкова Н.М., 2009;).
Значительное место в структуре патологии эндометрия занимают гиперпластические процессы и полипы эндометрия, которым нередко предшествуют хронические воспалительные процессы эндометрия (Сидорова И.С., Унанян А.Л., 2011; Торчинов А.М., 2011; Чернуха Г.Е., 2010; Bilgin I.T., 2004; Savelli I.L., 2003).
По данным Я.В. Бохмана (2002), в 70% случаев раку тела матки предшествуют патологические (фоновые и предраковые) процессы эндометрия, а при отсутствии лечения в 40% случаев в течение 1–3 лет атипическая гиперплазия эндометрия переходит в рак.
В России за последние 10 лет отмечается неуклонный рост заболеваемости раком эндометрия с 88,4 до 128,5 случаев на 100 тыс. населения (Чиссов В.И., 2009, Новикова Е.Г., 2009;), занимая второе место среди злокачественных опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы.
К сожалению, на сегодняшний день данные лишь только анамнеза, клинико-лабораторных, инструментальных методов исследования не позволяют эффективно прогнозировать риск развития онкопатологии эндометрия.
Необходимо отметить, что гиперпластические процессы эндометрия могут развиваться на фоне отсутствия гормональных нарушений, в связи с чем объяснить их возникновение лишь с позиций избыточного влияния эстрогенов далеко не всегда представляется возможным.
Одним из основных генетических событий, необходимых для развития опухоли, является инактивация генов-супрессоров опухолевого роста, а одним из самых распространенных и ранних механизмов инактивации генов-супрессоров – метилирование CpG-островков в промоторных и регуляторных областях этих генов, что представляет собой наиболее раннее событие в процессе возникновения опухоли (Сухих Г.Т., 2010; Залетаев Д.В., 2009; Киселев В.И., 2009; Queeny K.Y., 2005).
Следует отметить, что именно сочетанное использование данных клиники, морфологических исследований и результатов молекулярной генетики позволяет максимально обоснованно выявлять наиболее ранние прогностические маркеры злокачественной патологии.
Успехи молекулярной медицины последних лет диктуют необходимость в уточнении и в пересмотре ряда аспектов, касающихся тактики ведения пациенток с патологическими процессами эндометрия и раннего выявления больных повышенного онкологического риска.
Цель исследования
Разработка патогенетически обоснованного подхода к формированию групп повышенного онкологического риска у больных с патологическими процессами эндометрия в репродуктивном возрасте для выработки тактики ведения пациенток с учетом показателей метилирования генов-супрессоров опухолевого роста.
Задачи исследования
-
Изучить клинико-анамнестические особенности патологических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с выявлением клинически значимых факторов риска развития злокачественного процесса эндометрия на основе математического анализа.
-
Оценить частоту и закономерности метилирования генов-супрессоров опухолевого роста (MLH1, RASSF1, p16, GSTP1, RAR-b, CDX1) при патологических процессах эндометрия и корреляции показателей метилирования генов с клинико-анамнестическими факторами риска развития рака эндометрия.
-
Определить степень риска развития рака эндометрия путем разработки математической модели прогнозирования на основании анализа клинико-анамнестических особенностей и данных частоты метилирования генов-супрессоров опухолевого роста.
-
Разработать дифференцированные и патогенетически обоснованные принципы ведения пациенток репродуктивного возраста с доброкачественными патологическими процессами эндометрия на основе формирования групп риска по возникновению рака эндометрия.
Научная новизна
Полученные результаты исследования позволяют расширить теоретические представления о роли метилирования генов-супрессоров опухолевого роста при гиперпластических процессах и раке эндометрия.
Выявлены частота и закономерность аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста у пациенток репродуктивного возраста с патологическими процессами эндометрия: хронический эндометрит, полип эндометрия, простая гиперплазия эндометрия без атипии, комплексная гиперплазия без атипии, комплексная гиперплазия с атипией, рак эндометрия.
Выделены факторы риска, определены их значимость и относительный риск в развитии онкотрансформации эндометрия на основании математического анализа клинико-анамнестических данных и показателей метилирования генов-супрессоров опухолевого роста.
Разработана достоверная математическая компьютерная модель прогнозирования степени онкологического риска (низкий, умеренный, высокий) на основании выявленных клинико-генетических факторов риска развития онкопатологии эндометрия, что позволяет осуществлять дифференцированный и научно обоснованный подход к тактике ведения пациенток с патологическими процессами эндометрия в репродуктивном возрасте.
Практическая значимость работы
В результате проведенной работы установлена прогностическая значимость аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста при патологических процессах эндометрия.
Выявленные клинико-генетические факторы риска развития онкопатологии эндометрия у пациенток с патологическими процессами эндометрия репродуктивного возраста явились основой для создания достоверной математической компьютерной модели прогнозирования степени риска развития рака эндометрия.
Разработанная математическая модель прогнозирования позволяет формировать группы повышенного онкологического риска среди больных с патологическими процессами эндометрия.
Разработана компьютерная программа на основе Exel, в которую вводятся данные в соответствии с обнаруженными факторами риска (0 при отсутствии фактора, 1 – при его наличии), морфотип водится в диапазоне от 1 (хронический эндометрит) до 5 (атипическая гиперплазия эндометрия), индекс резистентности – по данным УЗИ, ожирение – по степеням, что позволяет рассчитать риск развития рака эндометрия для конкретной пациентки. Чувствительность данной модели – 98%, специфичность – 92%.
Разработанная математическая модель прогнозирования риска развития онкопатологии эндометрия с применением бинарной логистической регрессии позволяет осуществлять дифференцированный и научно обоснованный подход к тактике ведения пациенток с патологическими процессами эндометрия в репродуктивном возрасте.
Выявленные закономерности аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста при патологических процессах эндометрия, а также факт обратимости метилирования (в отличие от мутации гена) открывают перспективы для разработки новых подходов к патогенетической профилактике рака эндометрия, заключающихся в разработке и применении препаратов, способствующих деметилированию генов-супрессоров опухолевого роста.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Математический анализ клинико-анамнестических данных позволяет выявлять клинически значимые факторы риска развития злокачественной трансформации патологических процессов эндометрия в репродуктивном возрасте.
-
Частота метилирования генов-супрессоров опухолевого роста характеризуется определенной закономерностью в зависимости от морфологического типа патологического процесса эндометрия.
-
Анализ клинико-генетических особенностей патологических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного возраста позволяет создать модель прогнозирования риска развития рака эндометрия и разработать дифференцированный, патогенетически обоснованный подход к терапии и профилактике.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях, конгрессах и форумах: ХХII Международном конгрессе «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2009); III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2009); IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010); Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты» (Москва, 2010, 2011).
Апробация материалов диссертации состоялась 10.02.2011 г. на совместной научной конференции сотрудников кафедр акушерства и гинекологии ФППОВ, акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
Внедрение результатов исследования в практику.
Полученные результаты используются в лечебной работе 3 онкологического отделения ГКБ № 57 г. Москвы и Центра планирования семьи и репродукции № 2; в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета и акушерства и гинекологии ФППОВ ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 3 работы в центральной печати.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 137 страницах, иллюстрирована 29 таблицами, 3 рисунками, 2 диаграммами.
Диссертация включает введение, обзор литературы, описание методов исследования и клиническую характеристику больных, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 217 источников (109 - отечественных и 108 - зарубежных авторов).
Современные аспекты классификации и этиопатогенеза патологических процессов эндометрия
Патологические процессы эндометрия являются одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии ввиду высокой частоты встречаемости (в структуре гинекологической заболеваемости они составляют 30-55%), возможности рецидивирования и малигнизации [25, 100, 108,190, 202]. Особую значимость приобретают вопросы онкологической трансформации эндометрия у больных репродуктивного возраста, учитывая предстоящую реализацию детородной функции. Изучение различных аспектов патогенеза предрака и рака эндометрия (РЭ) является одной из актуальных задач, что обусловлено прежде всего неуклонным ростом заболеваемости РЭ. Рак эндометрия в последние годы занимает второе место среди злокачественных опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы. В России за последние 10 лет заболеваемость РЭ увеличилась в 1,5 раза и составляет 128,5 случая на 100 тыс. населения [78]. В последние годы практически повсеместно отмечается увеличение заболеваемости РЭ у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста. Так, по данным НИИ онкологии им. Герцена МЗ и СР РФ (2003), за десятилетний период наблюдений (1989-1999) заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 50% [103].
Но данным Национального института рака США (2004), заболеваемость РЭ в возрастной группе 35-39 лет выше, чем в России, в 1,6 раза, а в возрастной группе 40-49 лет - в 1,7 раза [195]. Такие особенности в заболеваемости РЭ в этот возрастной период могут быть обусловлены как этническими факторами, так и особенностями репродуктивного поведения (рождение первого ребенка в более позднем возрасте), особенностями питания и, возможно, большей частотой использования различных гормональных препаратов в популяции американских женщин по сравнению с российской популяцией [119].
Большинство морфологов, гинекологов и онкогинекологов рассматривают вопросы патогенеза РЭ в тесной взаимосвязи с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ).
ГПЭ составляют большую и разнообразную группу, в большей степени связанную с гормональными нарушениями [3, 11, 75, 85, 102, 143, 202].
До настоящего времени вопрос о риске развития злокачественной трансформации гиперплазированного эндометрия остается открытым [5, 47, 101, 109, 179]. Многочисленными исследованиями доказан определенный и значительный (для отдельных вариантов гиперпластических процессов) риск злокачественной трансформации гиперпластических процессов эндометрия [21, 104, 100,103, 129, 152, 153].
По данным ряда исследований, степень риска малигнизации различных вариантов ГПЭ определяется морфологическим состоянием эндометрия. Так, частота озлокачествления гиперплазии эндометрия без атипии, по данным разных авторов, составляет 2-5%, аденоматозной гиперплазии - 30-52% [4, 27, 153, 177]. В то же время возникновение инвазивного рака тела матки у больных с рецидивирующей формой ГПЭ отмечается в 20-30% случаев [5, 25,11,112,184].
По данным ряда авторов, в 70% случаев раку тела матки предшествуют гиперпластические (фоновые и предраковые) процессы эндометрия, а в 30-40% в течение 1-3 лет атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) переходит в рак [6, 45, 90, 119, 137].
Так, в исследованиях Horn L.C. и соавт. риск трансформации типичной гиперплазии в атипическую составил около 10,5, а в РЭ - 2 [153]. Высока частота сосуществования атипичной гиперплазии и фокусов аденокарциномы эндометрия, которая при тщательном гистологическом исследовании операционного материала составила 23,9-27% [98, 119, 124, 147]. Согласно классификации ВОЗ (1994), выделяют морфологическую характеристику различных форм гиперпластических процессов и полипов эндометрия [185]: Полипы эндометрия. I. Простая неатипичная гиперплазия эндометрия. II. Комплексная неатипичная гиперплазия эндометрия. III. Простая атипичная гиперплазия эндометрия. IV. Комплексная атипичная гиперплазия эндометрия. V. Аденокарцинома. По МКБ-10 выделяют: N84.0 Полип тела матки. N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия. N85.1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия. Эпидемиологические данные о частоте ГЭ отсутствуют. По данным обращаемости частота ГЭ варьирует в зависимости от ее формы и возраста пациенток от 10 до 30%.По мнению некоторых авторов, ГЭ страдают до 50% женщин позднего репродуктивного возраста [36, 168].
В структуре гинекологических заболеваний частота ГЭ колеблется от 15 до 40% [4, 11, 27, 83, 136, 190]. Согласно данным исследований, простая гиперплазия эндометрия (ПГЭ) среди женщин в возрасте до 45 лет с различными нарушениями репродуктивной функции выявляется в 6,1-12,3% случаев, а аденоматозная гиперплазия — в 6,6- 9,2% и не имеет тенденции к снижению в последние годы, несмотря на использование разнообразных методов консервативной терапии [19, 24, 22, 100, 148, 196, 207].
Приводимые в литературе данные о частоте обнаружения полипов эндометрия разноречивы и для гинекологических больных составляют 0,5— 5,3%. Полипы эндометрия встречаются у женщин любого возраста, но наибольшая частота заболевания (около 85%) приходится на репродуктивный возраст [25, 88, 146, 154, 159, 172].
ГЭ является наиболее частой формой патологии слизистой оболочки матки и трактуется как нефизиологическая пролиферация эндометрия, сопровождающаяся структурной перестройкой железистого и, в меньшей степени, стромального компонента ткани. Несмотря на большое число исследований, механизмы развития гиперпластических процессов эндометрия до сих пор недостаточно изучены, что затрудняет разработку патогенетически обоснованной системы лечения пациенток с данной патологией [1, 5, 14, 19, 41, 43, 81, 103, 151, 205].
Кроме того, не существует единой общепризнанной классификации гиперпластических изменений эндометрия, что препятствует однозначному пониманию процесса и приводит к разногласиям между клиницистами и морфологами [13, 49, 98, 99, 115, 119, 123, 130, 200, 216].
ГЭ представляет собой спектр морфологических изменений, варьирующих от доброкачественных, гормонообусловленных до предраковых состояний, вызванных моноклональной пролиферацией генетически измененных клеток желез [11, 18, 22, 81, 119, 170, 185, 197].
Характерным гистологическим признаком простой типичной гиперплазии слизистой оболочки матки является повышение количества как железистых, так и стромальных элементов, при некотором преобладании первых. Однако отсутствует заметное тесное расположение желез; наряду с железами мелкого калибра встречаются в разном соотношении крупные и кистовидно расширенные железы, выстланные высокопризматическим эпителием с многорядно расположенными ядрами. Для сложной типичной ГЭ характерно наличие тесного расположения желез распространенного или очагового характера с утратой стромы между ними, а также повышенной структурной сложности желез с более выраженной многорядностью эпителия [27,42,98,99,107, 169].
Простая АГЭ характеризуется наличием атипии клеток желез, которая проявляется в утрате полярности расположения и необычной форме ядер. Отличительной особенностью сложной АГЭ является наличие выраженной пролиферации эпителиального компонента, сочетающейся с явлениями атипии как на тканевом, так и на клеточном уровне без инвазии базальной мембраны железистых структур [42, 81, 85, 88, 99, 119]. Таким образом, эндометриальная гиперплазия может рассматриваться как последовательный спектр пролиферативных изменений, постепенно возрастающих в своей морфологической выраженности от простой и сложной гиперплазии без атипии до атипической гиперплазии [101, 104, 130, 148, 168].
Современные представления о клинике, диагностике и лечении больных с патологическими процессами эндометрия
Клиническая картина ХЭ в значительной степени отражает глубину структурных и функциональных изменений в ткани эндометрия, а также зависит от этиологического фактора и наличия сопутствующей патологии матки [14, 63, 82, 108, 143, 191, 214].
Неполноценная циклическая трансформация эндометрия на фоне воспалительного процесса, нарушение процессов десквамации и регенерации функционального слоя эндометрия, изменение проницаемости сосудов эндометрия приводят к появлению такого симптома заболевания, как маточные кровотечения [79, 89, 133, 143].
М.Г. Газазян выявила, что у больных с нарушением менструальной функции по типу гиперполименореи или гипоменореи ХЭ диагностируется в 53,3%) случаев и в 71,3% случаев является изолированным патологическим процессом половых органов [14]. Однако важно отметить, что данный симптом не обладает 100% специфичностью и может сопровождать другие патологические процессы эндометрия и миометрия [63, 82, 143, 158, 159, 191].
На данным А.В. Шуршалиной, ХЭ у женщин репродуктивного возраста к проявляется следующими клиническим симптомами: маточными кровотечениями циклического характера, перименструальными кровяными выделениями, невынашиванием беременности, преимущественно в ранних сроках, болевым синдромом, серозными и гноевидными белями и бесплодием [18, 79, 108, 111, 134, 143].
Достаточно постоянными при ХЭ являются жалобы на тянущие боли внизу живота, дисменорею и диспареунию, отмечаются серозные и серозно-гноевидные бели [63, 214]. D. Blake показал, что при первичном опросе больных жалобы на боли внизу живота и диспареунию являются важными предикторами наличия ВЗОМТ с чувствительностью - 100% и специфичностью - 44%) [126].
По данным литературы, у 9-38% пациенток с ХЭ отсутствуют какие-либо клинические симптомы - заболевание протекает субклинически и бессимптомно [79, 108, 158, 191]. При этом некоторые авторы отмечают в настоящее время увеличение числа хронических вялотекущих бессимптомных эндометритов [18, 39, 111, 140, 214].
Среди клинических симптомов ХЭ особое место занимает бесплодие, неудачные попытки ЭКО и невынашивание беременности. В последние годы в литературе всё чаще обсуждается роль патологии эндометрия в развитии бесплодия [39, 82, 89, 129, 158].
При гиперпластических процессах, полипах и раке эндометрия основными клиническими симптомами, приводящими женщин молодого возраста к врачу, являются: позднее наступление менархе, частые ациклические выделения в виде гипер-полименореи, первичное бесплодие [4, 18, 31, 34, 47, 59, 89, 114, 123, 130, 138].
Основным клиническим симптомом рака матки, побуждающим больную обратиться к врачу за помощью, являются длительные нерегулярные мажущие выделения из половых путей кровянистого или сукровичного характера. Однако у женщин молодого возраста причиной кровянистых выделений могут быть и такие заболевания, как дисфункция яичников, эндометриоз, плацентарный полип, внематочная беременность, поражение шейки матки и т.д. [18, 57, 59, 66, 68, 133, 136, 157].
В позднем репродуктивном возрасте клинические проявления гиперпластических процессов эндометрия определяются не выраженностью пролиферативных изменений, а наличием или отсутствием метаболических нарушений. При ожирении ведущими клиническими симптомами являются: олигоменорея, чередующаяся с менометроррагиями, андрогенизация и первичное эндокринное бесплодие [3, 16, 19, 66, 80, 126, 172, 175, 184]. При отсутствии ожирения эти проявления наблюдаются в 2 раза реже, но в 1,5— 2,5 раза чаще отмечаются хронические воспалительные заболевания внутренних половых органов, вторичное бесплодие и пролиферативные процессы в миометрии и молочных железах [31, 64, 73, 80, 102, 126, 138, 162, 179].
Болевой синдром не является патогномоничным для данной патологии. Ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, которые сопутствуют неироэндокринному варианту течения с патогномоничными жалобами и симптомами, являются классическими проявлениями системных изменений в организме при ГПЭ и сочетанных заболеваниях матки [6, 11, 61, 72, 126, 136, 168]. У больных репродуктивного и перименопаузального возраста только трансвагинальное УЗИ с диагностической гистероскопией и прицельным взятием измененного эндометрия для морфологического исследования обеспечивает высокую информативность в раннем обнаружении небольших очагов предраковых изменений и РЭ [27, 44, 51, 75, 82, 98, 109, 117, 120, 193]. Ультразвуковое исследование обладает значительной информативностью в определении состояния эндометрия, достигающей 72,1— 85,5% [47, 82, 117, 120, 162, 193]. Современная диагностика опухолей эндометрия и степени их злокачественности с помощью ЦДК основана на оценке визуальной цветовой картины опухолей, а также анализе зарегистрированных кривых скоростей кровотока в сосудах [47, 51, 75, 82, 117, 120]. Трансвагинальная эхография в сочетании с ЦДК позволяет получить изображение практически всего сосудистого русла матки и изучать гемодинамику в аркуатных, радиальных артериях, а также спиральных и базальных артериях. В литературных источниках указывается на достоверные различия между показателями индекса периферического сопротивления (RI) в злокачественных и доброкачественных новообразованиях эндометрия [27,44, 103, 109, 162, 193]. Васкуляризация опухоли, как правило, представлена множеством мелких, очень тонких, аномальных по форме и расположению сосудов, хаотично разбросанных в пределах опухолевых тканей. При этом отмечается как гиперплазия уже имеющегося сосудистого русла органа в области локализации опухоли, так и новообразование внутриопухолевых артериол (ангиогенез). Особенностью строения стенки таких артериол является недоразвитие или полное отсутствие слоя гладких мышечных волокон, в связи с чем изменяется их эластичность, что отражается на показателях сосудистой резистентности. В режиме ЦДК злокачественный процесс слизистой характеризуется выраженной яркостью цветового сигнала, а в цветовой гамме могут преобладать как основные цвета (например, красный и синий), так и мозаичная картина [27, 72, 109, 120, 133, 162]. Эти особенности кровотока обусловлены наличием большого количества артериовенозных анастомозов, которые обеспечивают высокую кинетическую энергию кровотока и объясняют широкую вариабельность его направления. Поэтому в отличие от ламинарного потока крови, типичного для сосудов в доброкачественных образованиях, для рака более характерна турбулентность. Картирование кровотока в новообразованных сосудах характеризуется зонами постоянного цветового окрашивания, в то время как у нормальных сосудов отображение тока крови регистрируется в пульсирующем режиме [44, 47, 75, 103, 117, 162, 193].
Клинико-анамнестические и диагностические особенности патологических процессов эндометрия
С целью выявления клинико-анамнестических и диагностических особенностей патологических процессов эндометрия у обследованных пациенток нами проведен детальный сравнительный анализ показателей в сформированных группах больных.
В стационар пациентки были госпитализированы по экстренным и плановым показаниям. Показаниями для госпитализации явились: маточные кровотечения - 55 (25,5%), гиперпластический процесс эндометрия по УЗИ - 76 (35,2%), опухоль матки (миома, аденомиоз) — 39 (18,1%), бесплодие 1 и 2 - 16 (7,4%), болевой синдром - 7 (3,2%), доброкачественная патология шейки матки - 19 (8,8%), верифицированный диагноз патологии эндометрия после лечения 17 (7,9%).
Основными показаниями для госпитализации больных (по группам) явились следующие: маточные кровотечение — 8 (25%), гиперпластический процесс эндометрия по УЗИ - 5 (15,6%), опухоль матки (миома, аденомиоз) 3 (9,4%), бесплодие 1 и 2 - 6 (18,8%), болевой синдром - 5 (15,6%), патология шейки матки - 5 (15,6%) в 1-й группе; маточные кровотечение - 9 (29,0%), гиперпластический процесс эндометрия по УЗИ — 10 (32,2%), опухоль матки (миома, аденомиоз) - 5 (16,1%), бесплодие 1 и 2 - 3 (9,7%), патология шейки матки - 2 (6,5%), киста (кистома) яичников — 1 (3,2%), верифицированный диагноз патологии эндометрия — 7 (22,5%) во 2-й группе; маточные кровотечение - 9 (29,0%), гиперпластический процесс эндометрия по УЗИ 18 (41,8%), опухоль матки (миома, аденомиоз) - 8 (16,1%), бесплодие 1 и 2 2 (4,7%), патология шейки матки - 3 (7,0%), киста (кистома) яичников - 1 (2,4%), верифицированный диагноз патологии эндометрия - 3 (7,0%) в 3-й группе; маточные кровотечение - 11 (23,9%), гиперпластический процесс эндометрия по УЗИ - 20 (43,5%), опухоль матки (миома, аденомиоз) — 9 (19,6%)), бесплодие 1 и 2 — 2 (4,3%), патология шейки матки — 2 (4,3%), киста (кистома) яичников - 1 (2,1%), верифицированный диагноз патологии эндометрия - 3 (6,5%) в 4-й группе; маточные кровотечение - 10 (23,8%), гиперпластический процесс эндометрия по УЗИ - 16 (38,1%), опухоль матки (миома, аденомиоз) - 9 (21,4%), бесплодие 1 и 2 — 1 (2,4%), патология шейки матки - 3 (7,1%), киста (кистома) яичников — 1 (4,5%), верифицированный диагноз патологии эндометрия — 5 (11,9%) в 5-й группе; маточные кровотечение - 8 (36,48%), гиперпластический процесс эндометрия по УЗИ — 7 (31,8%), опухоль матки (миома, аденомиоз) — 5 (22,7%), бесплодие 1 и 2 — 2 (9,1%), патология шейки матки - 4 (18,2%), киста (кистома) яичников — 1 (4,5%), верифицированный диагноз патологии эндометрия — 4 (18,2%) в 6-й группе.
Основное количество (35,2%) пациенток было госпитализировано с направительным диагнозом: «Ультразвуковые признаки гиперпластического процесса эндометрия». Болевой синдром был характерен только для эндометрита (15,6%), как правило, сопровождавшегося сальпингоофоритом. Пациентки с верифицированной патологией эндометрия (7,9%) поступали на оперативное лечение или для контроля проводимой гормонотерапии. Из этой группы у 4 пациенток после обследования диагностирован рак тела матки. Из 16 женщин, обследованных по поводу бесплодия и включенных в исследование, почти у трети (6) его причиной являлся хронический эндометрит. Следует отметить, что у части пациенток имело место сочетание двух и более показаний для госпитализации (табл. 3).
Отмечено, что динамика частоты выявления пролиферативных и злокачественных процессов имеет смещение к старшим возрастным группам. Гиперпластические процессы, полипы и рак тела матки встречаются примерно несколько чаще в интервале 35-45 лет. Но статистически значимых различий в среднем возрасте пациенток в нашем исследовании не обнаружено. Хронический эндометрит, как и другие воспалительные заболевания половых органов, встречается более часто в молодом возрасте (две трети пациенток приходятся на промежуток 25-35 лет).
С целью уточнения роли анамнестических факторов в развитии патологических процессов эндометрия у обследованных пациенток мы проанализировали наличие наследственной предрасположенности, характер и особенности менструальной и репродуктивной функций. Кроме того, нами изучены наличие у больных в прошлом различных общесоматических и гинекологических заболеваний, а также особенности и характер их течения в настоящее время.
Анализ наследственной отягощенности пациенток выявил значительное (более чем в 3 раза) повышение предрасположенности к опухолевым процессам у больных с АГЭ и РЭ (40,5 и 59,1% соответственно) по сравнению с группами хронического эндометрита и гиперплазии без атипии (15 и 19,5% соответственно). Причем в 5-й и 6-й группах больных у родственников по материнской линии преобладали злокачественные опухоли репродуктивной системы (рак тела матки в 14,3% при АГЭ и в 18,2% при РЭ, рак молочной железы в 11,9% при АГЭ и в 18,2% при РЭ) (табл. 5).
Лимфогранулематоз 1 2,38 - Рак легкого - - - - 1 2,33 - - - - - Итого 5 15,63 6 19,35 7 16,28 7 15,22 17 40,48 13 59,09 р 0,05. Изучение анамнеза обследуемых пациенток позволило выявить тот факт, что перенесенные в детском и юношеском возрасте инфекционные заболевания (такие как паротит, скарлатина, корь, грипп) имеют место в гораздо большем количестве, чем в популяции, что свидетельствует о высоком инфекционном индексе у данной категории больных.
Особенности метилирования генов-супрессоров опухолевого роста и его значение в прогнозировании и выработке тактики терапии при патологических процессах эндометрия
Анализ метилирования генов-супрессоров опухолевого роста показал, что при злокачественных процессах эндометрия во всех случаях имело место метилирование хотя бы 3 генов-супрессоров. Максимальные показатели метилирования наблюдались для генов RASSF1 иріб (86,36%). Несколько реже встречалось метилирование MLH1 и RAR-b (П,Ъ и 72,7% соответственно). В более чем половине случаев отмечено метилирование GSTP1 и CDX1 (68,2 и 63,6% соответственно).
При атипической гиперплазии эндометрия почти в трети случаев (31%) обнаружено метилирование CDX1. С равной частотой встречалось метилирование RASSF1 и GSTP1 (26,2%). Несколько ниже был показатель метилирования MLH1 и RAR-fi (21,43и 19,1% соответственно). Минимальное метилирование отмечено для р16 (16,7%). Показатели метилирования в 5-й группе были достоверно различны с 6-й группой (р 0,05).
В группах гиперплазии эндометрия без атипии отмечено более низкое метилирование генов-супрессоров. Различия по сравнению с атипической гиперплазией и злокачественными процессами были достоверным (р 0,05). В группе комплексной гиперплазии метилирование RASSF1 встречалось в 2 раза чаще (6,5 против 2,3%), чем при простой гиперплазии. Эта тенденция прослеживалась и для генов MLH1 (2,3% в 3-й группе и 8,7% в 4-й группе), RAR-Р (4,6% в 3-й группе и 6,5% в 4-й группе). Более выраженные отличия частоты метилирования прослеживались у генов GSTP1 (2,3% в 3-й группе и 15,22%) в 4-й группе) и CDX1 (2,3% в 3-й группе и 10,8% в 4-й группе). Отмечено более частое метилирование гена Уб в группе с простой гиперплазией (4,65%) по сравнению с комплексной (2,17%).
В группе полипов эндометрия отмечена более высокая частота метилирования генов-супрессоров по сравнению с группой гиперплазии эндометрия без атипии. Показатели метилирования генов RASSF1 (6,45%), MLH1 (6,45%), RAR-P (6,45%) во 2-й группе были выше по сравнению с 3-й (2,33; 2,33; 4,65% соответственно) и сопоставимы с показателями 4-й группы (6,52%; 8,7; 6,52% соответственно). Частота метилирования гена р16 во 2-й группе (3,23%) была ниже чем в 3-й (4,65%), но выше чем в 4-й (2,17%). Отмечено значимое увеличение частоты метилирования генов-супрессоров GSTP1 и CDX1 при полипах эндометрия по сравнению с гиперпластическими процессами без атипии (19,35 и 16,13% во 2-й группе против 15,22 и 10,87% в 4-й группе соответственно). Различия были достоверны (р 0,05). Отмечено увеличение аномального метилирования в зависимости от наличия железистого компонента в полипе, но достоверных различий не выявлено.
В группе пациенток с хроническим эндометритом метилирование генов-супрессоров встретилось в 2 случаях. Данный факт настораживает в плане развития гиперпластических процессов эндометрия при присоединении других клинических факторов риска и длительного течения патологического процесса эндометрия с возможной онкотрансформацией.
У индекса резистентности отмечалась умеренная обратная корреляция между всеми метилированными генами-супрессорами. Наблюдалась умеренная положительная корреляция между нарушением углеводного обмена и метилированием генов-супрессоров RASSF1, MLH1, RAR-Д GSTP1 и CDX1 (R=0,52; 0,597; 0,594; 0,466 и 0,596 соответственно; р=0); между артериальной гипертонией и метилированием генов-супрессоров RASSF1 и MLH1 (R=0,3 и 0,316 соответственно; р=0); между рецидивированием ГПЭ и метилированием р16 (R=0,46; р=0); между сочетанной патологией матки и метилированием RASSF1 и GSTP1 (R=0,421 и 0,325 соответственно; р 0,05); между наследственной отягощенностью по опухолевым заболеваниям и метилированием генов-супрессоров RASSF1, MLH1, RAR-fi, GSTP1 (R=l,384; 0,333; 0,402; 0,439 соответственно; р 0,05); между СПКЯ и метилированием генов-супрессоров RASSF1, MLH1, р16, GSTP1, CDX1 (R=0,398; 0,325; 0,352; 0,405; 0,33 соответственно; р 0,05); между бесплодием и метилированием RAR-fi (R=0,402; р=0,003); между ожирением и метилированием GSTP1 (R=0,333; р-0,014).
Отмечена слабая, либо статистически незначимая корреляция нарушения углеводного обмена отмечена и метилированием гена р16 (R=0,275; р=0,044); между артериальной гипертонией и метилированием генов-супрессоров р16, RAR-p, GSTP1, CDX1 (R=0,067; 0,213; 0,23; 0,248 соответственно; р 0,05); между рецидивированием ГПЭ и метилированием генов-супрессоров RASSF1, MLH1, RAR-/3, GSTP1, CDX1 (R=0,129; 0,037; 0,186; 0,207; 0,11 соответственно; р 0,05); между сочетанной патологией матки и метилированием генов-супрессоров MLH1, р16, RAR-fi, CDX1 (R=0,031; 0,088; 0,0144; 0,037 соответственно; р 0,05); между наследственной отягощенностью по опухолевым заболеваниям и метилированием генов-супрессоров р16 и CDX1 (R=0,195 и 0,299 соответственно; р 0,05); между бесплодием и метилированием генов-супрессоров RASSF1, MLH1, р16, GSTP1 (R=0,287; 0,242; 0,145; 0,269 соответственно; р 0,05); между ожирением и метилированием генов супрессоров RASSF1, MLH1, ріб, RAR-fi, CDX1 (R=0,221; 0,207; 0,133; 0,284; 0,067 соответственно; p 0,05).
Таким образом, отмеченное отсутствие сильной корреляции между признаками, и наличие разных комбинаций клинических признаков и аномального метилирования генов-супрессоров позволило использовать вышеперечисленные клипико-генетические показатели как независимые факторы риска развития онкопатологии.
Добавив в формулу бинарной логистической регрессии полученные данные, нами была разработана модель прогнозирования развития онкопатологии. С учетом данных метаанализа [138, 147, 179, 184] о частоте злокачественной трансформации различных патологических процессов эндометрия нами создана математическая модель развития рака тела матки.
Модель прогнозирования онкопатологии составлялась на основании бинарной логистической регрессии по формуле: р = — , где е - основание натурального логарифма и равно 2,71828182845904; z = -11,2754 + 2,32327 Х1 + 2,713726 Х2 + 2,631425 ХЗ + 2,412264 Х4 + 2,571489 Х5 + 2,411352 Х6 + 2,521 Х7 - 3,521352 Х8 + 1,132435 Х9 + 0,85648 Х10 + 1,32356 Х11 + 0,765356 Х12 + 1,211383 Х13 + 1,234 Х14 + 0,921237 Х15 + 0,516623 Х16; XI — морфотип (1 — эндометрит, 2 - простая гиперплазия без атипии, 3 - комплексная гиперплазия без атипии, 4 — полип эндометрия, 5 — комплексная гиперплазия с атипией); Х2 — RASSF1; ХЗ - MLH1; Х4 - р16; Х5 - RAR-J3; Х6 - GSTPJ; Х7 - CDX1; Х8 - данные допплерометрии (+ИР аркуатных артерий); Х9 — нарушение углеводного обмена или сахарный диабет; XI0 - гипертоническая болезнь; XII — рецидивирующая ГПЭ; XI2 — сочетанная патология матки (миома и/или аденомиоз); Х13 — наследственная отягощенность по опухолевым заболеваниям; XI4 — СПКЯ; XI5 — бесплодие; XI6 - ожирение (по степеням). Была составлена компьютерная программа на основе Microsoft Office Excel, при введении данных в которую в результате вычислялся риск злокачественной трансформации эндометрия для конкретной пациентки.
