Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Современные аспекты этиологии и патогенеза гиперпластических процессов эндометрия 11
1.2. Современная концепция диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия 26
Глава 2. Материалы и методы.
2.1. Характеристика клинического материала 36
2.2. Методы исследования 44
А). Клинические методы 44
Б). Специализированные биохимические 44
В). Инструментальные методы исследования 48
Г). Эндоскопические методы исследования 48
Д). Морфологические методы исследования 49
Е). Статистическая обработка результатов 49
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Данные клинико-диагностического обследования 50
А). Результаты анализа анамнестических данных 50
Б). Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у женщин позднего репродуктивного возраста 57
В). Концентрация гонадотропинов и половых стероидов в плазме крови пациенток позднего репродуктивного возраста 59
Г). Результаты гистологического исследования биоптатов эндометрия. 63
3.2. Концентрация рецепторов половых стероидов в биоптатах нормального и гиперплазированного эндометрия 67
3.3. Определение чувствительности эндометрия к синтетическим гестагенам 71
3.4. Результаты гормональной коррекции гиперпластических процессов эндометрия и динамического наблюдения за пациентками позднего репродуктивного возраста 75
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 90
Выводы 108
Практические рекомендации 109
Список литературы
- Современная концепция диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия
- Инструментальные методы исследования
- Концентрация гонадотропинов и половых стероидов в плазме крови пациенток позднего репродуктивного возраста
- Определение чувствительности эндометрия к синтетическим гестагенам
Введение к работе
Актуальность темы.
В течение последних десятилетий гиперпластические процессы эндометрия привлекают пристальное внимание исследователей, так как являются наиболее частой причиной маточных кровотечений. Неослабевающий интерес к данной проблеме определяется наклонностью гиперпластических процессов эндометрия к длительному, рецидивирующему течению, которые без лечения могут служить фоном для развития злокачественных поражений слизистой оболочки матки (Вихпяева Е.М. 1997, Макаров О.В., Исаева Е.Г. 1997, Burke T.W. etal. 1996 и др.). По мнению некоторых авторов, гиперплазией эндометрия страдают до 50% женщин позднего репродуктивного возраста, а среди всех пациенток с полипами эндометрия 85% случаев приходится на поздний репродуктивный возраст (Кулаков В.И., Прилепская В.Н. 2001).
Патогенез ГПЭ характеризуется сложным взаимодействием общих системных процессов и локальных изменений в эндометрии (Умаханова М.М. 1997, Кушлинский Н.Е. и соавт. 1998, Антонова И.Б. 1999, Hunter J.E., et al. 1994). В свете современных концепций в основе патогенеза гиперпластических процессов эндометрия лежит гормональный дисбаланс, который выражается абсолютной или относительной гиперэстрогенемией. Эндометрий является самой чувствительной тканью-мишенью половых гормонов. Известно, что реализация действия гормонов определяется состоянием рецепторного аппарата эндометрия, которому, по современным представлениям, в развитии гиперпластических процессов эндометрия придается большое значение (Сергеев П.В. и соавт. 1999, Кондриков Н.И. 1999, Краснопольский В.И., и соавт. 2001, Bamberger AM. etal. 1999 и др.).
По данным разных авторов, содержание рецепторов половых стероидов в ткани эндометрия при различных формах ГПЭ варьирует в
широких пределах (Сергеев П.В. и соавт. 1999, Мгдесян К.К. 2002, Arnett-MansfieldRL., 2001 и др.).
При этом уровень рецепторов стероидных гормонов в эндометрии существенно зависит от возраста пациенток (Стрижова Н.В., и соавт. 1998, Чернуха Г.Е. 1999, Lindahl В., etal. 1998).
В доступной литературе мы не встретили работ, посвященных состоянию рецепторного аппарата эндометрия при гиперпластических процессах у женщин позднего репродуктивного возраста.
Терапия гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста складывается из удаления патологически измененного эндометрия, с обязательным гистологическим исследованием соскоба и профилактикой рецидивов заболевания (Вихляева Е.М., 1998, Schmidt Т., etal. 1997 и др.).
Для противорецидивной терапии ШЭ применяют гормональные препараты, состав и дозу которых подбирают в зависимости от результатов гистологического исследования соскоба эндометрия, сочетанных гинекологических и соматических заболеваний, возраста женщины и индивидуальной переносимости препарата (Пустырская Н.П. 1994, Побединский Н.М. 1996, Плиева Э.Г. 1997, Прилепская В.Н., 1999, Trope C.G. etal. 1999 и др.). В клинической практике у пациенток позднего репродуктивного возраста с ПТЭ наиболее часто используются гестагены (ЗайдиеваЯ.З. и соавт. 2001, Подзолкова Н.М. и соавт. 2001, О' Leary Р. etal, 2001 и др.).
Поскольку рецепторы эстрогена и прогестерона сходны по своим физико-химическим свойствам в нормальном, гиперплазированном и неоплазированном эндометрии (Сергеев П.В. и соавт. 1999, Nguen H.N. et al. 1992 и др.), реакция рецепторной системы гиперплазированного эндометрия на прогестины идентична реакции нормального эндометрия. То есть, клетки эндометрия способны отвечать на гестагенотерапию остановкой
пролиферации. В зависимости от схемы лечения гестагены приводят к циклической секреторной трансформации эндометрия и вызывают его отторжение или - атрофию слизистой матки.
Однако по литературным данным в репродуктивном периоде отсутствие эффекта от гестагенотерапии ГПЭ, приводящего к рецидивам заболевания, варьирует от 25,9% до 78% (Уварова Е.В. 1993, Плиева Э.Г. 1997, Дедов И.И. 2001, Манухин И.Б. 2001, Мгдесян К.К. 2002 и др.).
Следовательно, одним из резервов снижения рецидивов ГПЭ у женщин позднего репродуктивного возраста явжется дифференцированный выбор противорецидивной гормональной терапии.
Цель исследования:
Повышение эффективности лечения ГПЭ в позднем репродуктивном периоде путем дифференцированного подхода к гестагенотерапии на основании изучения чувствительности эндометрия к синтетическим прогестинам.
Задачи исследования:
Определить уровень цитозольных рецепторов эстрадиола и прогестерона в нормально функционирующем и гиперплазированном эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода.
Исследовать специфическое связывание различных синтетических гестагенов (дидрогестерона, медроксипрогестерон ацетата, норэтистерон ацетата) с рецепторами прогестерона в эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода.
Выявить корреляционную связь между аффинитетом рецепторов прогестерона эндометрия и фармакологической активностью используемых гестагенов при терапии гиперпластических процессов эндометрия.
На основании полученных результатов силы связывания рецепторов прогестерона с синтетическими прогестинами обосновать выбор рациональной терапии гиперпластических процессов эндометрия.
5. Провести ретроспективный анализ эффективности проведенной дифференцированной гормональной терапии через 3-12 месяцев после лечения.
Научная новизна исследования:
Впервые было проведено изучение рецепторного статуса половых стероидов в эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода и на основании определения РП/РЭ оценена функциональная состоятельность эндометрия.
В 7,8 % наблюдений выявлены РП - негативные образцы эндометрия у пациенток позднего репродуктивного периода. Впервые нами было показано, что отсутствие РП в эндометрии, определенных классическим методом, не является противопоказанием для проведения гормональной терапии.
Впервые была определена связывающая активность синтетических гестагенов с рецепторами прогестерона в неизмененном и гиперплазированном эндометрии у женщин позднего репродуктивного периода.
Продемонстрирована тесная положительная корреляция (г =0,942) между чувствительностью рецепторов прогестерона эндометрия и фармакологической активностью синтетических прогестинов, используемых для лечения гипфпластических процессов эндометрия.
На основании полученных нами результатов рецепторного анализа эндометрия была проведена дифференцированная противорецидивная гестагенотерапия гиперпластических процессов эндометрия, которая позволила снизить частоту рецидивов заболевания до 6%.
Практическая значимость исследования:
Анализ клинико-анамнестических данных позволил нам выделить группу риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного периода.
Для лечения гиперпластических процессов эндометрия могут использоваться различные гестагены: норстероиды (Норколут или Премолют-нор) или ретрогестоген (Дюфастон) с 5 по 25 день цикла по 10 мг/сугки в течение 6 месяцев, или МПА (Депо-Провера 150), 1 инъекция через 28 дней 3 месяца.
При наличии рецидивов гиперпластических процессов эндометрия рекомендуется применение Депо-Провера 150.
Эффективность терапии следует оценивать по клиническим симптомам, а также по результатам ультразвукового исследования органов малого таза через 3 и 6 месяцев гормональной терапии и через 3 месяца по окончании лечения.
Пациенткам позднего репродуктивного возраста без рецидивов гиперпластических процессов эндометрия в анамнезе и планирующим беременность целесообразно назначать гестагенотерапию Дюфастоном.
Внедрение в практическое здравоохранение.
По результатам диссертации опубликовано 15 научных работ. Результаты проведенного исследования, положения и основные рекомендации внедрены в практику работы гинекологических отделений МОНИИАГ и женских консультаций Московской области.
Результаты исследования и практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на ФУВ МОНИКИ.
Апробация работы.
Материалы работы доложены и обсуждены на X (2003г), XI (2004г) и XII (2005г) Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, на V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения -2004», Самара-2004 г.
Апробация диссертации состоялась на Ученом совете МОНИИАГ 24.05.2005г. - протокол № 5.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
При гиперпластических процессах эндометрия происходит изменение функционирования рецепторного аппарата половых стероидов.
Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия с учетом связывающей активности синтетических гестагенов с рецепторами прогестерона в эндометрии позволит существенно снизить частоту рецидивов заболевания.
Структура и объем диссертации.
Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц и 11 рисунков. Список литературы включает 236 источников, в том числе 124 -отечественных и 112 - иностранных.
Современная концепция диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия
Ряд авторов [13,29,30,59,89,115] гиперпластические состояния эндометрия подразделяют на фоновые процессы и предрак. Железисто-кистозная ГЭ, эндометриальные полипы расцениваются как фоновый процесс, а атипическая ГЭ - как предрак эндометрия [13, 30,42].
В патогенезе ГЭ основное место отводится гиперэстрогении абсолютной или относительной, а также комплексу нейроэндокринных, метаболических и иммунных нарушений. Большое значение в развитии ГЭ придаются рецепторному аппарату клеток эндометрия, так как эндометрий является самой чувствительной тканью-мишенью половых гормонов. [18, 37,49,86,109].
Эндогенная гиперэстрогенемия может быть обусловлена тремя основными причинами: нарушением овуляции; гиперпластическими изменениями в ткани яичников, сопровождающимися повышенной секрецией эстрогенов и андрогенов; эстрогенами экстрагонадного происхождения. [34]. Кроме того, большое значение в этиопатогенезе ГЭ принадлежит хронической ановуляции, приводящей к состоянию абсолютной гиперэстрогении [39]. Пшеничникова Т.Я. (1991) к причинам хронического ановуляторного синдрома относит гипоталамическую ановуляцию, гипофизарную ановуляцию, обусловленную либо рецепторными нарушениями в гипоталамусе, либо нарушениями синтеза субединиц ЛГ и ФСГ и хроническую ановуляцию, вследствие нарушения механизмов обратной связи центральных и периферических половых гормонов. [88].
Значительно реже ГЭ может возникать у женщин с гипофункцией яичников, характеризующейся недостаточностью лютеиновой фазы цикла, приводящей к относительной гиперэстрогенемии, поскольку образуется неполноценное жёлтое тело, которое выделяет прогестерон в количестве, явно недостаточном для полной секреторной трансформации эндометрия [42, 54].
Гиперпластические процессы в яичниках и в том числе гормональные опухоли встречаются у 6-80% больных ГПЭ, а разная степень изменений эндометрия отражает влияние гормональной активности опухоли [3,13,27,35,68,119,124]. По результатам Гуменюк Е.Г. (1999), почти у всех больных с рецидивирующими процессами в эндометрии обнаружены патологические изменения в яичниках.
Многие исследователи обращают внимание на частое сочетание ГПЭ с миомой матки (29-96%), эндометриозом (25-69%) и бесплодием (10,1%) [13,27,30,45,107,110,112,113]. Следует отметить сходство патогенетических механизмов, приводящих к пролиферативным изменениям в эндометрии и миометрии [23,52,72,91,118]. Установлено, что частое сочетание миомы матки с ГПЭ наблюдается не только при наличии синдрома кровотечений, но и при отсутствии каких-либо клинических проявлений. На возникновение ГПЭ в миоматозной матке влияют возраст и комплекс обменно-эндокринных расстройств, обуславливающих длительное эстрогенное влияние на ткани-мишени [63,72].
Особую роль в генезе гиперэстрогенемии отводят чрезмерной внегонадной продукции эстрогенов. Такой нециклической продукции этих гормонов способствуют: увеличение концентрации предшественника эстрогенов - андростендиона. Подобное состояние наблюдается при врождённой гиперплазии надпочечников, синдроме поликистозных яичников, андрогенпродуцирующих опухолях и в некоторых вариантах синдрома Кушинга [3,110]. С возрастом в жировой ткани у женщин в 2-4 раза повышается образование эстрогенов, что, в значительной степени, обусловлено увеличением уровня ароматазы цитохром Р450 и её активности [108,162]. Такие же изменения были отмечены у женщин репродуктивного возраста при ожирении. [6,108]. Продолжительное действие эстрогенов приводит к выраженной пролиферации эндометрия, которая, в отсутствии уравновешивающего действия прогестерона, прогрессирует до состояния гиперплазии. [18,26,61,73]. Г.А.Савицкий и соавт. (1985) на основании изучения содержания эстрадиола и прогестерона в маточной и локтевых венах, сделали вывод о возможной роли локальной гиперэстрогении матки, как основном факторе патогенеза ГЭ, на фоне нормальной концентрации эстрадиола в периферической крови [91].
В литературе обсуждается вопрос о возможном влиянии на эндометрий андрогенных стероидов [90,222]. S.Brody и соавт. [139] считают, что происходит их периферическая ароматизация в эстрогены. Другие авторы утверждают, что андрогены, независимо от эстрогенов, могут играть существенную роль в развитии ГЭ, чаще при гиперандрогении яичникового и смешанного генеза и значительно реже - при надпочечниковой гиперандрогении [79]. Имеются сведения об уменьшении уровня стероидосвязывающего глобулина под воздействием избытка андрогенов, что также приводит к увеличению фракции свободных эстрогенов [13].
Инструментальные методы исследования
В основе метода лежит свойство Р-частиц вызывать сцинтилляцию веществ в специальных средах. Это дает возможность с большой эффективностью регистрировать Р-излучение, обладающее малой энергией. Для регистрации радиоактивности 100 мкл образца помещали во флаконы с 5 мл сцинтилляционной жидкости (0,2 мг РОРОР (1,4-бис-2-метил-5-фенилоксизалилбензол); 5 мг РРО (2,5-дифенилоксазол); 750 мл диоксана; 250 мл толуола). Смесь перемешивали, и радиоактивность образца регистрировали на жидкостном сцинтилляционном радиометре SL-30 Intertechnique (Франция). Эффективность счета для ЗН составляла 50-55 %.
Для оценки взаимодействия производных стероидных гормонов с рецепторами прогестерона использованы цитозоли биоптатов эндометрия, в которых предварительно определено содержание рецепторов прогестерона по методу Бассалык.
Величину специфического связывания препарата (% ингибирования специфического связывания Н3-прогестерона препаратом) с рецепторами прогестерона вычисляли по формуле: И=В спец.преп./В спец.горм. 100%, где И - ингибирование специфического связывания с рецептором Н-прогестерона препаратом, В спец. преп. - специфическое связывание гормона в присутствии препарата; В спец. горм. - специфическое связывание прогестерона в отсутствии препарата.
В). Инструментальные методы исследования.
1). Ультразвуковое сканирование органов малого таза у пациенток позднего репродуктивного возраста проводилось на базе НКО МОНИИАГ, на аппарате «Siemens - Sequoia 512» с использованием вагинального датчика от 6 до 8 мГц, в режиме двухмерной визуализации.
2). Эндорам-биопсия эндометрия у пациенток проводилась в амбулаторных условиях, после предварительного трансвагинального ультразвукового сканирования органов малого таза, во П фазу менструального цикла, на 21-28 день (при М-эхо более 10 мм). После обработки наружных половых органов шейка матки обнажалась в зеркалах и фиксировалась пулевыми щипцами, зондом измерялась длина полости матки. Затем на заданную длину в полость матки вводилась одноразовая пластиковая кюретка «ENDORAM» (Италия), и производился забор биоптата эндометрия.
Пациенткам с ГПЭ проводили гистероскопию, во II фазу менструального цикла (на 21-28 день менструального цикла) серийным аппаратом CIRCON ACMI (USA). Исследование проводилось в эндоскопическом отделении МОНИИАГ. После обработки наружных половых органов и фиксации шейки матки, зондом измерялась длина полости матки, а затем вводился гистероскоп. При необходимости производилось расширение шейки матки расширителями Гегара. Под непрерывным током жидкости (800 - 1200 мл физиологического раствора) осматривались стенки матки и оценивалось состояние эндометрия. При выявлении в полости матки измененного эндометрия, производили его прицельное удаление и выскабливание окружающего эндометрия. Из полученного соскоба производился забор биоптатов для гистологического и специальных исследований. После лечебно-диагностического выскабливания стенок матки проводилась контрольная гистероскопия.
Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере. В работе использованы стандартные методы статистического анализа, компьютерные программы: «Microsoft Excel - 2002» и «Biostat -1998». Достоверность различии между экспериментальными группами по изучаемым параметрам оценивалась с помощью параметрических и непараметрических критериев статистики (описательная статистика, критерии Стьюдента, дисперсионный анализ, критерии Манна-Уитни, критерий %2, корреляционный метод). ГЛАВА
В отделении гинекологической эндокринологии, за период с 2002 по 2005 годы, наблюдались 243 пациентки позднего репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия, которые были направлены в МОШТИАГ из различных районов Московской Области. Из них, 65 пациенток были отобраны для научного исследования. Условиями включения в исследование явилось: отсутствие у пациенток тяжёлой соматической патологии и выраженных метаболических нарушений, а так же исключение приема гормональных препаратов в течение 3 месяцев до проводимого нами обследования.
На основании клинических данных и результатов гистологического исследования, пациентки были разделены на группы. Контрольную I группу составили 24 женщины с неизмененным эндометрием, во II группу вошли 34 пациентки с железистыми полипами эндометрия (ПЭ) и III группа представлена 31 больной с простой (железистой) гиперплазией эндометрия (ГЭ). Возраст пациенток всех трех групп был сопоставим.
Обследование всех женщин начинали с тщательного сбора анамнеза. Анализ анамнестических данных пациенток основных групп показал, что основная масса женщин обратилась с жалобами на нарушения менструальной функции. В контрольной группе нарушения менструальной функции отмечались только у 5 (20,8%) женщин, в то время как, в группе с ПЭ - у 28 (82,4%) пациенток и в группе с ГЭ - у 30 (96,8%) больных. Характер нарушений менструального цикла у обследованных нами женщин представлен на диаграмме №
Большинство женщин контрольной группы (19 - 79,2%) имели регулярный менструальный цикл. Из них, на консультацию в МОНИИАГ 3 пациентки обратились для подбора контрацептивных средств, а остальные - в связи с сопутствующей гинекологической патологией.
Во II группе только 6 (17,6%) пациенток не имели нарушений менструальной функции. Они были направлены на консультацию в институт для уточнения диагноза и определения тактики лечения. У 5 пациенток имелось подозрение на полип эндометрия и/или гиперплазию эндометрия при ультразвуковом исследовании органов малого таза по месту жительства и одна женщина обратилась по поводу первичного бесплодия.
В III группе лишь 1 больная (3,2%) не имела нарушений менструальной функции. Она была направлена на консультацию в МОНИИАГ по поводу выявленного при ультразвуковом исследовании по месту жительства полипоза эндометрия.
На диаграмме наглядно показано, что ациклические мажущие кровянистые выделения и олигоменорея наблюдались в основных группах практически с одинаковой частотой. Наиболее часто у пациенток из группы с ПЭ были отмечены такие нарушения менструальной функции, как гиперполименорея - у 15 (44,1%) больных, в то время как, у женщин III группы аналогичные нарушения встречались в 2,3 раза реже - у 19,4%. Но при этом, в группе с ГЭ у каждой третьей пациентки 38,7% было дисфункциональное маточное кровотечение, проявляющееся в виде метроррагии.
Нарушения менструальной функции у 21 (61,8%) пациентки из группы с ПЭ и у 20 (64,5%) из группы с ГЭ манифестировали за 3-6 мес. до проведённого нами исследования. Анализ длительности нарушений менструального цикла представлен в таблице №3.1.
Концентрация гонадотропинов и половых стероидов в плазме крови пациенток позднего репродуктивного возраста
Теоретически, мы должны были получить отрицательные результаты от проводимой гормонотерапии. Однако, неожиданно для нас была обнаружена связывающая активность РП с синтетическими прогестинами в биоптатах эндометрия у женщин, которые имели «О» значения концентрации рецепторов прогестерона, что, вероятнее всего, свидетельствует об изменении свойств рецепторных молекул и является положительной предпосылкой к эффективности гормональной терапии. 2 пациентки с ПЭ получали гормонотерапию с положительным эффектом (у одной - РЭ-, а у другой - РП-). Одна пациентка получала лечение норколутом, а другая - Депо-провера 150. По окончании гестагенотерапии, в течение 18 месяцев динамического наблюдения за женщинами рецидивов заболевания не было.
То есть, отсутствие в эндометрии рецепторов к половым стероидам не является основанием для отказа от гормонотерапии ГПЭ.
Двум другим женщинам с рецептор-негативными биоптатами эндометрия к прогестерону было произведено оперативное лечение. У одной пациентки из группы с ПЭ, получавшей дюфастон, через 3 месяца на фоне гестагенотерапии выявлен рецидив заболевания и произведена гистерорезектоскопия (аблация эндометрия).
Катамнез другой больной из группы с ГЭ с негативной рецепцией прогестерона мы представляем в качестве клинического примера.
Пациентка К., 1955 года рождения (48 лет), амбулаторная карта НКО № 2956/03 обратилась в отделение гинекологической эндокринологии с жалобами на гиперполименорею и неоднократно дисфункциональные маточные кровотечения в течение 3-х лет. Из анамнеза: менструальная функция с 12 лет, через 26 - 28 дней, по 4-5 дней, менструации регулярные, умеренные, безболезненные. С 45 лет -нарушения менструальной функции в виде гиперполименореи и меноррагий. Половая жизнь с 22 лет, беременностей было 4, из них 3 — срочных самопроизвольных родов, 1 - артифициальный медицинский аборт на сроке 8-9 недель, который осложнился острым эндометритом и кровотечением, было произведена реобразия и антибактериальная терапия.
Из гинекологического анамнеза: в 22 года по поводу эрозии шейки матки произведена диатермоэлектрокоагуляция, с 45 лет при УЗИ диагностирована миома матки и аденомиоз. По поводу меноррагий по месту жительства произведено 2 РДВ. Гистологические заключения: железистая гиперплазия с явлениями хронического эндометрита. За год до нашего исследования получала 3 месяца гормонотерапию Дюфастоном по 20 мг в сутки с 16 по 25 день менструального цикла. После отмены гормонального лечения в течение года были повторные меноррагий. Проводилось стационарное лечение без РДВ: была назначена гормонотерапия немистраном, а затем примолют-нор, на фоне приема которых появились сильные головные боли и гипотонические сосудистые кризы. В связи с чем, лечение было отменено. Пациентку продолжали беспокоить гиперполименорея и меноррагий, по поводу чего по месту жительства, неоднократно в стационарных или амбулаторных условиях проводились не гормональная гемостатическая и противовоспалительная терапии.
На фоне очередной меноррагий пациентка была направлена в МОНИИАГ для определения тактики ведения. При УЗИ: толщина эндометрия (М-эхо) была 12 мм. В левом яичнике определялась ретенционная киста диаметром 3,9 см. Заключение: гиперплазия эндометрия, аденомиоз, миома матки небольших размеров.
Пациентка была госпитализирована в отделение эндоскопии, где произведено раздельное диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии. Гистологическое заключение: простая железистая гиперплазия эндометрия с признаками хронического воспаления.
При исследовании рецепторного статуса было выявлено отсутствие рецепторов прогестерона в цитозоле биоптатов эндометрия (РЭ - 7,6 фмоль/мг белка, РП - 0 фмоль/мг белка), однако при определении чувствительности эндометрия к синтетическим гестагенам, обнаружено специфическое связывание РП с МПА - 7,8% и дидрогестероном - 39,6 %, а с норэтистерон ацетатом - 0% . Учитывая результаты связывающей активности синтетических гестагенов с РП был назначен Дюфастон (дидрогестерон) по 10 мг 2 раза в день с 5 по 25 день менструального цикла, в течение 6 месяцев. Во время менструации был проведен курс антибактериальной терапии.
При динамическом наблюдении в течение 6 месяцев, на фоне гормональной терапии клинических проявлений и УЗ-признаков гиперплазии эндометрия не было.
Через месяц, после отмены гормонотерапии, больной по поводу ДМК вновь произведено РДВ по месту жительства. При гистологическом исследовании диагностирована простая железистая гиперплазия эндометрия. С учетом полученных результатов связывающей активности РП с синтетическими гестагенами пациентке повторно был назначен Дюфастон по прежней схеме. На фоне гестагенотерапии менструальная функция была регулярной. Однако, в связи с обострением хронического панкреатита через 6 месяцев гормональная терапия была отменена. И через 2 месяца после ее окончания у пациентки вновь начались нарушения менструальной функции по типу меноррагии.
Определение чувствительности эндометрия к синтетическим гестагенам
При анализе результатов лечения и полученных лабораторных данных связывающей активности гестагенов с рецепторами прогестерона нами была выявлена тесная положительная кореляционная зависимость (г = 0,942) между аффинитетом рецепторов прогестерона к синтетическим гестагенам и эффективностью гестагенотерапии ГПЭ. То есть, в основных группах медроксипрогестерона ацетат был наиболее активным по силе связывания с РП, и клинически мы не зарегистрировали ни одного рецидива при лечении препаратом Депо-провера 150.
Полной неожиданностью для нас явилось наличие связывающей активности РП с синтетическими гестагенами у пациенток с негативными значениями РП в биоптатах эндометрия, что свидетельствует о мутации рецепторов и является положительной предпосылкой к эффективности гормональной терапии.
Мы проводили противорецидивную гестагенотерапию ГПЭ 4 пациенткам с негативной рецепцией половых стероидов в эндометрии. Клинически у 2 пациенток с ГПЭ был получен положительный эффект от терапии. Двум другим больным было произведено оперативное лечение, в связи с метроррагией и неоднократными рецидивами заболевания: у одной -на фоне гормональной терапии, а у другой сразу после отмены гормонального препарата, в связи с обострением экстрагенитальной патологии (хронического панкреатита). То есть, отсутствие РП в эндометрии не является основанием для отказа от гормональной терапии. Lindahl В. et. al. (1999) считает что, применение высоких доз гестагенов при лечении атипической гиперплазии у пациенток с «0» и низким уровнем рецепторов прогестерона в эндометрии приводит к положительному результату.
Таким образом, для выбора адекватного и эффективного лечения следует определять индивидуальную чувствительность эндометрия к различным гестагенам. Однако, приведенные методы исследования не
106 являются рутинными и могут использоваться только в отдельных крупных клиниках, оснащенных современным лабораторным оборудованием. Поэтому на основании полученных нами клинических и лабораторных данных, мы считаем, что при рецидивирующих гиперпластических процессах эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста Депо-провера 150 является препаратом выбора для проведения адекватной гормональной терапии.
Необходимо подчеркнуть, что половина женщин основных групп (58%) имели до обращения в МОНИИАГ от 1 до 7 лечебно-диагностических выскабливаний по поводу ГПЭ. Из них, у 41,6% пациенток наблюдались рецидивы заболевания на фоне и по окончанию гормональной терапии. Остальным 15,4% женщин противорецидивная гормонотерапия не проводилась вообще, хотя известно, что больные с рецидивирующим течением ГПЭ, особенно без адекватного лечения являются группой риска по развитию злокачественных поражений слизистой оболочки матки (9,17,58,59,122,156, 172). По результатам исследования Рудаковой Е.Б. и соавт. (2001) среди пациенток репродуктивного возраста эффект после гормональной терапии по поводу полипов эндометрия был у половины обследуемых, а рецидивы заболевания составили 56%. У пациенток перименопаузального периода клинический эффект был у 37,5%, а частота рецидивов составила 30%. Анализ результатов лечения различных морфологических вариантов полипов показал, что наиболее часто рецидивирующей формой являются железистые полипы эндометрия.
На сегодняшний день, несмотря на широкое использование гистероскопии и проведения противорецидивной гормонотерапии ГПЭ, частота рецидивов остается высокой, достигая в среднем 50% [30,55]. По данным различных авторов она варьирует от 25,9% до 78% [2,38, 60,93,108,113,120].
Следовательно, резервом для снижения рецидивов ГПЭ у женщин позднего репродуктивного возраста является индивидуальный подбор адекватной потиворецидивной гормонотерапии.
Для оценки эффективности гормональной терапии мы провели сравнительный анализ частоты рецидивов заболевания в анамнезе и после проведенного нами лечения. Частота рецидивов ГПЭ у женщин основных групп до нашего лечения равнялась 54%, после адекватной гормонотерапии различными гестагенами методом слепой выборки препарата частота рецидивов снизилась в 3,5 раза и составила 15,4%, что значительно меньше, чем результаты лечения, приведенные в литературе [2,30,55, 60,93,108,113,120]. Лечение полученных нами рецидивов заболевания с учетом результатов связывающей активности гестагенов с рецепторами прогестерона эндометрия позволило снизить частоту рецидивов ГПЭ до 6%, то есть в 9 раз по сравнению с исходными данными. Мы расцениваем полученные результаты терапии как положительные, поскольку подобной частоты рецидивов ГПЭ в литературе мы не встречали.
Другим критерием эффективности проводимой гормональной терапии является возможность реализации репродуктивной функции. 10 женщин основных групп, начиная лечение, планировали беременность. Через 4-8 месяцев после окончания адекватной гестагенотерапии, без дополнительной стимуляции беременность наступила у 7 пациенток. Срочные самопроизвольные роды произошли у 4 женщин в возрасте от 37 до 42 лет, причем в анамнезе у них было первичное бесплодие. 1 беременная готовится к родоразрешению. У 2 женщин беременность была прервана при сроке 6-7 недель по семейным обстоятельствам. Важно отметить, что у 5 женщин наступила беременность после противорецидивной терапии Дюфастоном, у 1 - Норколутом и 1 — МПА. То есть, из 10 пациенток, желавших восстановить генеративную функцию, у 7 после лечения наступила беременность, а 5 женщин ее благополучно реализовали.
