Введение к работе
Актуальность проблемы
Гиперпластические процессы эндометрия по-прежнему представляют большую научную, медицинскую и социальную проблему с позиции частоты встречаемости, тяжести развивающихся осложнений, в том числе нарушений функций репродуктивной системы и отсутствия адекватных методов лечения (Стрижаков А.Н. и др., 1996; Баскаков В.П., 2001; Макаров О.В. и др., 2003; Адамян Л.В. и др., 2006; Манухин И. Б., 2006). Аномальные маточные кровотечения, являются основным клиническим проявлением гиперплазии эндометрия и служат наиболее частой причиной обращения к гинекологу, занимая второе место среди гинекологических проблем, связанных с направлением женщины на госпитализацию (Чернуха Г.Е., 2004; Andrist L.C. 2004).
Вопросы лечения больных с данной патологией охватывают широкий спектр консервативных и хирургических методов. Общепризнано, что у молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию (при отсутствии клеточной атипии), актуальна консервативная терапия, среди которой ведущее положение занимает гормональная. В связи с этим, гормональное воздействие на гиперплазированный эндометрий не утратило своего клинического значения.
Гиперплазия эндометрия, как известно, является следствием абсолютной или относительной гиперэстрогении и дефицита прогестерона, что приводит к избыточному (неконтролируемому) клеточному делению и снижению апоптоза (Шарапова О.В. с соавт., 2006). Среди причин этого состояния наиболее частой является дисфункция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, нередко обусловленная психосоматическими расстройствами (Birge S. J., 1997; Archer D.F., 2004). ). Фундаментальные исследования последних лет показали, что различные типы рецепторов к эстрогенам, прогестерону и тестостерону расположены не только в основных органах-мишенях — матке и молочных железах, но и в различных экстрагенитальных структурах — центральной нервной системе, клетках костной ткани, эндотелии сосудов, миокардиоцитах, урогенитальном тракте, в слизистых оболочках рта, гортани, кишечника (Киласония Л.В., 2002). Таким образом, можно полагать, что гиперпластические процессы в эндометрии могут быть сочетаны с определенными психосоматическими расстройствами и вегетативными нарушениями.
В исследованиях Пашкова В.М. с соавт. (2004) было отмечено, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие прогестагены третьего поколения, способны вызвать регресс гиперпластического процесса и нормализовать менструальный цикл. Наличие эстрогенов в этом случае позволяет поддерживать нормальный ритм менструального цикла, повышает чувствительность эндометрия к гормональному воздействию. Прием КОК в пролонгированном режиме дает дополнительные преимущества и позволяет значительно повысить качество жизни у пациенток с гиперплазией эндометрия (ГЭ): стабильные концентрации гормонов в крови предотвращают десинхронизацию гипоталамо-гипофизарной системы (Прилепская В.Н., 2005). На фоне лучшей супрессии ФСГ и подавления фолликулярной активности яичников, наблюдается стабилизация функции эндокринной системы и тем самым оказывается положительное влияние на гиперэстрогенное состояние (Thomas S. et al., 2005). Однако окончательно решить проблему приемлемости пролонгированного режима приема КОК при гиперплазии эндометрия возможно только при активных исследованиях в этом направлении.
Недавние исследования выявили существование высокоаффинных рецепторов к гонадотропин-рилизинг гормонам (ГнРГ) в клетках нормального и карциноматозного эндометрия, а также продемонстрировали присутствие мРНК ГнРГ в клеточных линиях карциномы эндометрия, что говорит о продукции ими ГнРГ de novo (Emons G. et al., 2000). Было высказано предположение, что гонадолиберины могут играть роль аутокринного регулятора пролиферации этих клеточных линий карциномы, а агонисты ГнРГ могут вызывать десенситизацию или подавление синтеза рецепторов к ГнРГ, оказывая прямой антипролиферативный эффект (Kullander F. et al., 2001). Первые исследования показали многообещающие результаты использования агонистов ГнРГ у пациенток с рецидивирующей карциномой эндометрия, при которой гестагенная терапия не оказывала эффекта (Gallagher C. et al, De Vriese et Bonte, 2002). На основании результатов, указывающих, что агонисты ГнРГ могут воздействовать на пролиферацию клеток эндометрия как непрямым путем – блокируя гормональное влияние и вызывая гипоэстрогению, так и прямым – влияя in situ на рецепторы к ГнРГ, агонисты гонадолиберинов стали применять для лечения ГЭ.
Консервативная терапия ГЭ неразрывно связана с подбором эффективного гормонального препарата при его хорошей переносимости и наименьших побочных эффектах. Это определяет врачебную тактику при лечении ГЭ.
В последнее время широкое распространение получил клинико-психологический метод для изучения механизмов возникновения центральных нарушений при гинекологических заболеваниях. Отечественные и зарубежные исследователи пришли к необходимости выделения психологических, психосоциальных, поведенческих факторов. При этом проблема изучения психогенных заболеваний приобретает все большую актуальность, поскольку именно они чаще всего отражают дезадаптивный ответ организма на чрезмерное влияние среды (Обухов С.Г., 1987; Александровский Ю.А., 1993). Динамика таких состояний отличается затяжным, социально дезадаптирующим течением с усложненной клинической картиной и формированием терапевтической резистентности (Linden M., Maier W. et al., 1996; Александровский Ю.А., 1993; Аведисова А.С., Чугунов B.C. с соавт., 1995).
В этом направлении перспективным видится учет психосоматических расстройств, частота которых составляет от 30% до 57% от общего количества пациенток, обращающихся в женские консультации (Березанцев А.Ю., 2001).
Известно, что пациенты по-разному переносят те или иные препараты. Логично предположить, что это связано с особенностями их психосоматического состояния, обусловленными развившейся патологией. Вероятно, с этим связана различная эффективность и переносимость КОК в пролонгированном режиме или агонистов ГнРГ. Учет психосоматического профиля может способствовать оптимизации выбора метода гормональной терапии пациенткам репродуктивного возраста с ГЭ.
Цель работы
Целью работы явилась оптимизация критериев выбора гормональной терапии женщинам генеративного возраста с гиперплазией эндометрия.
Задачи исследования
1. Изучить клиническую эффективность использования КОК в пролонгированном режиме и агонистов гонадотропинов в терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.
2. Провести у больных генеративного возраста с гиперплазией эндометрия анализ особенностей гормонального, вегетативного и психологического статуса.
3. Изучить особенности вегетативной регуляции сердца и психологического статуса у женщин с гиперплазией эндометрия на фоне проведенной гормональной терапии.
4. Изучить переносимость различных видов терапии гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от гормонального статуса, типа конституционально-психологической формы личности и вегетативной регуляции деятельности сердца у пациенток генеративного возраста.
5. Разработать критерии дифференцированного назначения марвелона в пролонгированном режиме или бусерелина при гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста.
Научная новизна исследования
Впервые с помощью многомерного статистического анализа произведена стратификация больных с ГЭ по исходным показателям гормонального, вегетативного и психологического статуса в зависимости от назначенной гормональной терапии. Впервые разработаны дифференцированные критерии для назначения больным с ГЭ марвелона в пролонгированном режиме либо бусерелина, опираясь на особенности гормонального статуса пациенток и вегетативной регуляции внутренних органов, а также исходную выраженность депрессии, тревожности, неврастении. Впервые у больных с ГЭ установлены особенности ритмической деятельности сердца и психологического статуса, их значимость при эффективном подборе гормональной терапии. Впервые в диссертации дан сравнительный анализ клинической эффективности применения КОК в пролонгированном режиме и агонистов ГнРГ.
Практическая значимость.
Разработаны пути оптимизации дифференцированного выбора лечения ГЭ у женщин репродуктивного возраста. Дана оценка эффективности и переносимости применения КОК в пролонгированном режиме при ГЭ. Разработаны прогностические модели для определения эффективности гормональной терапии ГЭ по исходным клиническим симптомам, психосоматическому и гормональному статусу, показателям кардиоинтервалометрии. Рассчитанные прогностические пределы исходных показателей гормонального, вегетативного и психологического статуса представляют объективный инструмент, помогающий индивидуально подбирать терапию: КОК в пролонгированном режиме или агонисты гонадотропинов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Развитие ГЭ в 46,6% случаев сопровождается гиперэстрогенией, нарушением автономной регуляции сердца с повышенной вариабельностью сердечного ритма, ортостатической дисрегуляцией, усилением тонических влияний парасимпатического отдела нервной системы, развитием декомпенсации конституционально - психотипологических особенностей личности.
2. Применение марвелона в пролонгированном режиме у больных ГЭ клинически и гистологически эффективно; сопровождается достоверным снижением эстрогенов крови; нормализацией нейрогуморальной регуляции сердца с установлением паритета двух отделов ВНС как в состоянии функционального покоя, так и при ортостатической пробе; восстановлением интрапсихической целостности личности со сглаживанием личностной тревожности, редукцией гетероагрессии.
3. Длительное применение бусерелина клинически и гистологически эффективно; сопровождается эффективным снижением эстрогенов крови; развитием гиперсимпатикотонии с повышением частоты вариабельности сердечного ритма.
Внедрение результатов работы
Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе клинических подразделений городской больницы №8, перинатального центра городской больницы №20 г. Ростова-на-Дону, гинекологического отделения Ростовского государственного медицинского университета.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 РостГМУ; представлены на IX Российском Научном Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007, 2009); научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения» (Санкт-Петербург, 2007); XI Поволжской научно-практической конференции (Астрахань, 2007); научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, перинатологии» (Анапа, 2008).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати, из которых одна – в журнале, рецензируемом ВАК.
Объем и структура диссертации
