Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О
ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ
(Обзор литературы) 9
Актуальность проблемы 9
Современные представления о патогенезе и диагностике
гиперпластических процессов эндометрия 13
ГЛАВА II. ПРОГРАММА, КОНТИНГЕНТ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ 34
ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЯ 34
КОНТИНГЕНТ ИССЛЕДОВАНИЯ 36
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 37
ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН 45
ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ
ИССЛЕДОВАНИЙ 64
ГЛАВА V. ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО МЕТОДА 97
ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ
ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ И
ОЦЕНКА ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТИ 97
5.1. ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСА
ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ОЗДОРОВИТЕЛЬНЫХ
МЕРПРОИЯТИЙ 97
5.2. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСА
ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ОЗДОРОВИТЕЛЬНЫХ
МЕРПРОИЯТИЙ 115
ВЫВОДЫ 122
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 123
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 124
Список сокращений
БДУ - без дальнейшего уточнения
ВМК - внутриматочная контрацепция
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ВПГ — вирус простого герпеса
ВПЧ - вирус папилломы человека
ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия
ГЭ - гиперплазия эндометрия
ЗГТ - заместительная гормональная терапия
ЗПІШ - заболевания, передающиеся половым путем
ИГХ — иммуногистохимия
ММР-1 - матриксная металлопротеиназа 1
ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции
ПР - рецепторы прогестерона
РДВ - раздельное диагностическое выскабливание
ТВ-УЗИ - трансвагинальное ультразвуковое исследование
ПДК - цветовое допплеровское кратирование
ЦМВ - цитомегаловирус
ЭИН - эндометриальная интраэпителиальная неоплазия
ЭР - рецепторы эстрогена
АСЕ - ангиотензин-конвертирующий фермент
CDK - циклинзависимые киназы
СОХ-2 - циклооксигеназа-2
CYP 1А1 - цитохром Р450 1А1
GST - метилированные формы ферментов защитных систем клетки
IL-1 - интерлейкин-1
TNF - туморонекротический фактор
VEGF - транскрипция фактора роста эндотелия сосудов
Введение к работе
Реализация Национальных проектов в сфере здравоохранения по улучшению демографической ситуации в стране, проводимые в настоящее время в российском обществе социально-экономические реформы диктуют необходимость усилить пристальное внимание к улучшению здоровья и качества жизни женщин перименопаузального возраста как наиболее социально активной и значимой категории женского населения. Проблема занимает приоритетное положение в деятельности органов здравоохранения и социальной защиты, так как женщины этой возрастной группы достигают расцвета профессиональной и социальной деятельности, однако состояние здоровья далеко не всегда позволяет реализовать эту активность.
Гиперпластические процессы эндометрия у женщин в перименопаузе являются наиболее часто встречающейся патологией. ГПЭ представляют собой гетерогенную группу патологических процессов, включающих в себя изменения, распределяющиеся от доброкачественных эстрогензависимых пролиферации желез до моноклональных разрастаний генетически измененной ткани (Чепик О.Ф., 2004).
Частота встречаемости гиперпластических процессов эндометрия в структуре гинекологических заболеваний занимает от 10 до 50% и неуклонно растет (Кулаков В.И., 2001; Кузнецова И.В. и соавт., 2005; Гаспарян A.M., 2007; Пушкарев В.А., 2007; Прилепская В.Н., 2009; Schneider H.P.J., 2002; Nezhat F., Yadav J., 2008).
Истинную распространенность ГПЭ оценить очень сложно, в лучшем случае, они касаются тех женщин, которые обратились по различным поводам в гинекологический стационар и, следовательно, в большинстве своем имели нарушения репродуктивного здоровья.
В частности, по данным Г.Е. Чернухи (1999), железистая гиперплазия эндометрия среди женщин в возрасте до 45 лет с различными нарушениями репродуктивной функции выявляется у 6,1%, а аденоматозная гиперплазия -у 6,6% пациенток. Согласно данным И.В. Кузнецовой (2007),
5 распространенность сложной гиперплазии эндометрия в перименопаузе сохраняется на уровне таковой для женщин репродуктивного возраста (6,5%), а простой гиперплазии без атипии возрастает до 17,0%.
Несмотря на многочисленные исследования (Прилепская В.Н., 2009; Сидорова И.С. и соавт., 2009; Носенко Е.Н. и соавт., 2009), вопросы классификации, патогенеза и лечения гиперпластических процессов эндометрия и в настоящее время трактуются неоднозначно.
Исследование молекулярных механизмов гиперпластических процессов и поиск их фармакологической коррекции - одна из самых динамично развивающихся областей современной молекулярной медицины. Понимание базисных основ индукции клеточного роста, особенно в условиях опухолевой трансформации клеток, является неотъемлемой частью грамотного подхода к управлению и мониторированию пролиферативной активности (Кисилев В.И., Ляшенко А.А., 2005).
На основании анализа литературы последнего десятилетия можно сделать вывод о том, что диагностика и лечение ГПЭ в периоде перименопаузы относятся к актуальным проблемам современной гинекологии. Изучение молекулярных детерминант пролиферативных процессов эндометрия в перименопаузе будет способствовать оптимизации лечебно-диагностического процесса у данной категории больных и позволит значительно улучшить качество и продолжительность жизни женщин.
В связи с вышесказанным нами были поставлены конкретные цель и задачи исследования.
Цель исследования: улучшить исходы лечения ГПЭ в перименопаузе на основании дифференцированного алгоритма лечебно-диагностических мероприятий (в зависимости от молекулярно-клеточных детерминант).
Задачи:
1. Провести оценку клинико-морфологических особенностей
гиперпластических процессов эндометрия.
Выявить возможные молекулярные и клеточные патогенетические детерминанты возникновения и развития ГПЭ у женщин в перименопаузальном периоде.
Определить ценность иммуногистохимического исследования (маркеров пролиферации и апоптоза, рецепторного статуса эндометрия) в идентификации ГПЭ.
Выяснить патогенетическую роль биомолекулярных маркеров (КІ67, р27, р53 и cyclin Е) в развитии ГПЭ и оценить зависимость между их содержанием и морфологической формой ГПЭ.
Разработать и внедрить патогенетически обоснованный выбор лечения ГПЭ в зависимости от установленных особенностей их развития.
Научная новизна:
Впервые на основании комплекса иммуногистохимических исследований изучены структурно-функциональные и молекулярные механизмы гиперпластических процессов у женщин в перименопаузе.
На основании изучения активности маркеров апоптоза и пролиферативной активности (КІ67, р27, р53 и cyclin Е), рецепторного аппарата ядра клетки и стромы произведена попытка углубить патогенетические представления о ГПЭ. Комплексное морфологическое и иммуногистохимическое исследования позволили разработать лечебно-диагностический алгоритм мероприятий, направленных на улучшение исходов лечения ГПЭ в перименопаузе на основании дифференцированного выбора метода лечения.
7 Практическая значимость
Данные иммуногистохимического исследования углубили
представление о патогенезе ГПЭ, о развитии каждого морфологического варианта ГПЭ и, в соответствии с этим, позволили применить дифференцированную тактику лечения пациенток с ГПЭ.
Обнаруженные особенности рецепторного статуса эндометрия при ГПЭ объясняют избирательную эффективность гормональной терапии в зависимости от концентрации рецепторов эстрогена и прогестерона.
На основании полученных данных доказана целесообразность включения иммуногистохимического определения патогномоничных маркеров различных вариантов ГЭ в алгоритм их диагностики.
Полученные результаты позволили разработать и внедрить в практику алгоритм диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток в перименопаузе.
Апробация работы
Данная работа проведена в рамках основного направления научной работы кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях» » (№ гос. регистрации 01.9.70. 007346, шифр темы 317712).
Материалы исследования представлены и обсуждены на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, а также IV Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008). Печатные работы отправлены на 38th Global Congress of Minimally Invasive Gynecology (USA) и 8th Congress of the European Society Gynecology (Italy). По теме диссертации опубликованы четыре печатные работы, в том числе две работы в журналах, рекомендованных ВАК.
Положения, выносимые на защиту
Комплексное иммуногистохимическое исследование у пациенток с гиперплазией эндометрия в перименопаузе указывает на снижение факторов апоптоза и рост факторов пролиферации, а у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия отмечено снижение числа рецепторов к эстрогенам и прогестерону.
При снижении концентрации рецепторов эстрогена и/или прогестерона в эндометрии у пациенток с ГПЭ в перименопаузе гормональное лечение не показано, а при наличии высокого уровня факторов пролиферации и низкого уровня факторов апоптоза в связи с высоким риском развития рака эндометрия рекомендовано оперативное лечение.
Разработанный и внедренный в практику алгоритм лечебно-диагностических мероприятий, учитывающий особенности развития гиперпластических процессов эндометрия, может быть использован для оптимизации ведения пациенток с гиперпластическими процессами в перименопаузе.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, собственных наблюдений и обсуждения полученных результатов. Работа иллюстрирована 38 рисунками и 20 таблицами. Указатель литературы включает 222 источника, из которых 162 на русском и 60 - на иностранных языках.
