Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Патогенез, диагностика и лечение гиперпластических процессов в эндометрии без атипии (доброкачественных) у женщин пременопаузального возраста
1.1 .Патогенез гиперпластических заболеваний эндометрия в пременопаузе 8
1.2. Диагностика гиперпластических заболеваний эндометрия 21
1.3. Гормонотерапия при доброкачественных гиперпластических заболеваниях эндометрия 28
Глава 2. Материалы, методы и объём проведенных исследований 33
Глава 3. Результаты клинических и специальных методов обследования больных с гиперпластическими заболеваниями эндометрия. Ретроспективное наблюдение.
3.1. Клиническая характеристика больных ретроспективной группы с гиперпластическими заболеваниями эндометрия в пременопаузе 40
3.2. Исход лечения у больных с гиперпластическими заболеваниями эндометрия в пременопаузальном возрасте ретроспективной группы 59
Глава 4. Оценка эффективности комплексного лечения гиперпластических заболеваний эндометрия у женщин пременопаузального возраста .
4.1. Клиническая характеристика проспективной группы больных 68
4.2. Результаты комплексного лечения по разработанному алгоритму 84
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 89
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список литературы 107
- Диагностика гиперпластических заболеваний эндометрия
- Гормонотерапия при доброкачественных гиперпластических заболеваниях эндометрия
- Исход лечения у больных с гиперпластическими заболеваниями эндометрия в пременопаузальном возрасте ретроспективной группы
- Результаты комплексного лечения по разработанному алгоритму
Диагностика гиперпластических заболеваний эндометрия
Диагностика гиперпластических заболеваний эндометрия основывается на комплексной оценке данных результатов общепринятых и специальных анализов с обязательной верификацией посредством гистологического исследования [5,7, 14, 16, 19, 40, 62, 71, 88, 90, 63,112, 116, 121, 126]. Информативность методов исследования состояния эндометрия различная. При ультразвуковом исследовании о наличии патологии эндометрия судят по показателям срединного маточного эха. Под М-эхо понимают отражения от стенок полости матки и эндометрия. Информативность этого метода при гиперпластических заболеваниях эндометрия по данным разных авторов составляет от 60% до 90% и в значительной мере определяется целенаправленностью исследования [7, 11, 34, 36, 37, 42, 43, 45, 51, 57, 131, 168,172,197,215]. По данным В.В. Митькова и М.В. Медведева (1997г) правильный диагноз патологии эндометрия был поставлен в 95,6% наблюдений. При этом точность выявления гиперплазии эндометрия оказалась равной 88,2%, полипов - 94,4% [34, 36, 37]. Для уточнения патологии эндометрия большинством авторов рекомендуется осуществлять ультразвуковое исследование в первые трое суток после окончания менструации [7, 34, 36, 37, 88, 90, 121]. Некоторые авторы отмечают, что при оценке состояния эндометрия внутриматочная инфузия физиологического раствора улучшает эффективность УЗИ [88, 131, 197]. Однако, при проведении этого исследования необходима осторожность при подозрении на инфекционный процесс органов малого таза и подозрении на рак эндометрия [88, 131, 197]. У больных пременопаузального возраста на фоне маточных кровотечений показатели М-эхо могут быть неинформативными. По данным И.Б.Антоновой (1999) эффективность традиционного УЗИ в этом возрасте составила по критерию точности - 74,4%, чувствительности 70,4% и специфичности 78,7%.
По данным автора при нормальном течении перименопаузального периода М-эхо у женщин с сохраненным менструальным циклом имеет размеры в диапазоне 6-9 мм при исследовании в I фазу цикла, при отсутствии менструаций М-эхо не превышает 5- 6 мм [7]. Таким образом, ультразвуковое исследование при ГПЭ рассматривается как скрининг. В ряде случаев эхография позволяет выявить патологию эндометрия на доклинической стадии, а в ряде случаев верификация патологии эндометрия по данным УЗИ бывает затруднена [34, 36, 37, 88, 131, 197]. Гистерография и радиоизотопное исследование в диагностике ГПЭ не нашли широкого применения практике. Из современных методов диагностики доказана высокая диагностическая ценность гистероскопии с прицельной биопсией. По данным литературы информативность этого метода составляет 86 - 97% [3, 115, 128, 129, 147, 179, 190,193, 214, 216, 222, 225, 236, 238]. Однако, окончательная верификация патологии эндометрия проводится на основании морфологического исследования, которое косвенным образом отражает сложный механизм его нормальной и патологической регенерации. Морфологическим исследованиям при дисгормональной патологии эндометрия посвящено большое количество работ отечественных и зарубежных авторов. Однако, многие вопросы, особенно касающиеся дифференциальной диагностики ГПЭ, не решены окончательно. Трудности интерпретации изменений в эндометрии усугубляются невозможностью адекватного длительного наблюдения за течением патологического процесса, поскольку после гистологического заключения о наличии гиперпластического и/или предракового поражения слизистой тела матки больным назначается гормональная терапия или они подвергаются хирургическому лечению. Об этом свидетельствует значительное разнообразие в терминологии и классификации ГПЭ и предраковых процессов в эндометрии [16, 18, 53, 61, 84, 119, 209]. Комитетом экспертов ВОЗ принята следующая гистологическая классификация гиперпластических процессов в эндометрии [84, 119, 209]: I. Эндометриальные полипы: железистые (из базального и функционального слоя эндометрия), фиброзные (из миометрия), аденоматозные (предрак). П. Эндометриальная гиперплазия (доброкачественная): очаговая железистая и железисто-кистозная, диффузная железистая и железисто-кистозная. III. Атипическая гиперплазия эндометрия (предрак): очаговая, диффузная. Г.М. Савельева и В.Н. Серов (1980) считают [61,94], что классификация предраковых ГПЭ должна осуществляться не только на основе морфологических данных. Ими предложена клинико-морфологическая классификация предрака эндометрия. 1. Атипическая гиперплазия эндометрия (очаговый и диффузный аденоматоз) в любом возрасте.
Гормонотерапия при доброкачественных гиперпластических заболеваниях эндометрия
С учетом особенностей гормонального гомеостаза при ГПЭ в пременопаузе назначение гормональных препаратов является патогенетически обоснованным. Поэтому гормонотерапия традиционно является основным компонентом комплексного лечения больных с этой патологией в пременопаузальном возрасте [24, 25, 26, 33, 62, 141, 143, 14,146,191, 210, 220, 228, 233].
Основой гормонотерапии являются: прямое действие, направленное на торможение и подавление процессов пролиферации эндометрия, приводящее к атрофическим изменениям в нём, имеющим, однако, обратимый характер; и опосредованное действие - подавление выделения гонадотропных гормонов гипофиза, приводящее к торможению стероидогенеза в яичниках, т. е. воспроизведении медикаментозной менопаузы и/или индукции гипоэстрогении, которое тоже может быть обратимо [24, 25, 26, 33, 62, 141, 143, 14,146,191, 210, 220, 228, 233].
В соответствии с этим современная фармацевтическая промышленность разрабатывает и предоставляет гинекологам всё больше и больше гормонально-активных препаратов, с различным механизмом действия от торможения пролиферации, железистой регрессии и атрофии эндометрия до воздействия на гипоталамо-гипофизарном уровне. Наиболее часто при лечении гиперпластических заболеваний эндометрия применяются эстроген-гестагенные препараты, «чистые» гестагены и агонисты рилизинг-гормонов [24, 25, 26, 33, 62, 141, 143, 14,146,191, 210, 220, 228, 233].
Эстроген-гестагены оказывают тормозящее влияние на гипоталамическую активность, снижают выделение ФСГ и тем самым устраняют персистенцию фолликула - действие эстрогенного компонента; входящий в состав этих прогестинов гестагенный компонент способствует секреторной фазе [8]. Эстрогены, входящие в состав эстроген-гестагенных препаратов, существенно повышают чувствительность эндометрия к влиянию гестагенов. На фоне приёма эстроген-гестагенов в циклическом режиме не только происходит регресс гиперпластического процесса, но и устанавливаются регулярные менструальноподобные реакции [130, 136] Эффективность эстроген-гестагенных препаратов при лечении ГПЭ достигает 91- 96% [72, 73, 130, 136, 146, 184].
Однако, в процессе гормонального лечения эстроген-гестагенными препаратами у больных пременопаузального возраста после 2-3 месяцев приёма препарата может развиваться картина диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови с активацией прокоаугулянтного и тромбоцитарного звеньев этой системы [130,136]. Кроме того, эстроген-гестагенные препараты обладают отрицательным действием на функцию печени, жировой и углеводный обмен, что связано преимущественно с метаболизмом эстрогенного компонента [92, 98].
Синтетические препараты с прогестероновой активностью оказывают выраженный гестагенный эффект, весьма сходный с действием прогестерона в физиологических условиях [8, 32, 52, 92, 141, 143, 144, 233, 235]. Воздействуя на подготовленный длительной эстрогенной стимуляцией эндометрий, гестагены вызывают отторжение слизистой, затем, в зависимости от возраста и длительности лечения, приводят к секреторной трансформации или атрофии эндометрия [8, 32, 52, 98, 141, 172, 133, 135]. Они в меньшей степени влияют на свёртывающую систему крови. При использовании аналогов норэтистерона изменения со стороны системы гемостаза выявляются в среднем через 6 месяцев от начала лечения [24, 26, 90, 172]. Для большинства гестагенов характерны такие побочные эффекты, как: андрогенный, диабетогенный и атерогенный [33, 79, 98]. На современном фармацевтическом рынке присутствуют гестагены, лишенные этих нежелательных свойств: дюфастон, утрожестан. Терапевтическая эффективность гестагенов при гиперпластических процессах эндометрия по литературным данным составляет от 65,7% до 86,6% [33, 73, 141, 143, 144, 172]. Одним из неблагоприятных эффектов, возникающих на фоне терапии чистыми гестагенами, являются «прорывные кровотечения», требующие медикаментозного или хирургического вмешательства [33, 73].
Механизм действия препаратов агонистов рилизинг-гормонов состоит в связывании рецепторами клеток гипофиза, секретирующих гонадотропные гормоны. В результате развивается картина, сходная с наблюдаемой при гипогонадотропной аменорее. Этот феномен получил название медикаментозной кастрации [25]. Эффективность препаратов агонистов рилизинг - гормонов высока и составляет по литературным данным до 90%, кроме того они метаболически инертны [79]. Однако, на фоне лечения агонистами рилизинг-гормонов развивается типичная клиника климактерического синдрома. У больных пременопаузального возраста возможно развитие остеопороза. Устранение этих проявлений возможно путём назначения, так называемой add-терапии - применения препаратов содержащих эстриол, что проблематично при эстрогензависимых заболеваниях. В связи с этим применение агонистов рилизинг-гормонов у больных с ГПЭ в пременопаузе ограничено [25, 95, 191, 228, 238].
Для нивелирования побочных эффектов гормонотерапии и коррекции обменно-эндокринных нарушений рекомендуется применять средства нормализующие функцию желудочно-кишечного тракта, а также метаболическую терапию [26, 79, 92, 230, 233], антиагреганты, плазмоферез [79, 233, 230], Существуют данные об улучшении исходов гормонотерапии железисто-кистозной гиперплазии эндометрия при сочетании гормонального лечения и препарата а-интерферона [60]. В настоящее время большинство авторов не подвергает сомнению эстрогензависимость гиперплазии эндометрия и необходимость гормонотерапии у этих больных в пременопаузе не вызывает сомнений [5, 10, 14, 16, 18, 19, 40, 60, 61, 62, 70, 91, 92, 195, 212].
Исход лечения у больных с гиперпластическими заболеваниями эндометрия в пременопаузальном возрасте ретроспективной группы
Традиционно в основе лечения гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе лежит гормонотерапия. Общепризнанно, при эндометриальных гиперплазиях гормональная терапия показана, однако вопрос о необходимости гормонального лечения при различных гистологических типах эндометриальных полипов дискутируется. По данным медицинской документации гормональная терапия больным ретроспективной группы с различными гистологическими типами ГПЭ в большинстве случаев рекомендовалась. Среди наблюдаемых больных 88 женщин после верификации диагноза не получали гормонотерапию (лечение гормонами не было рекомендовано или они не получали его по другим причинам). Из 88 отказавшихся от гормонотерапии удалось проследить динамику заболевания течение 2-х последующих лет у 86 женщин. Среди них были: 54 больных с полипами эндометрия, 20 больных с диффузными гиперплазиями эндометрия, 5 больных с очаговыми гиперплазиями эндометрия и 7 больных с сочетанием гиперплазии и полипов эндометрия. Среди больных с диффузными гиперплазиями было 11 больных с железистой гиперплазией и 9 больных с железисто-кистозной гиперплазией. Среди очаговых гиперплазии отмечено 3 случая железсто-кистозных гиперплазии и 2 случая железистых гиперплазии. У больных с полипами эндометрия выделены следующие гистологические типы: железисто-фиброзный полип - 22, железистый полип- 17, фиброзный полип — 15. У больных с сочетанием эндометриальных полипов и гиперплазии эти сочетания были следующими: железистый полип эндометрия на фоне диффузной железистой гиперплазии - 3, железисто-фиброзный полип на фоне диффузной гиперплазии - 3, железистый полип на фоне очаговой гиперплазии эндометрия - 1. Среди 86 больных, не получавших лечения рецидивы гиперпластических заболеваний отмечены у 38 - 44,2%. Время возникновения рецидивов оценивалось как по обращению, так и в результате активного наблюдения. Анализ частоты и времени возникновения рецидивов у этих больных приведен в таблице 14. Из данных приведенных в таблице следует, что при отказе от лечения у больных с различными гистологическими типами ГПЭ частота и время возникновения рецидивов были неодинаковы. У пациенток с очаговыми и диффузными гиперплазиями и сочетанной патологией эндометрия без лечения рецидивы наступали более чем в половине случаев. При этом основное количество рецидивов приходилась на первые 6 месяцев наблюдения. Аналогичная картина наблюдалась при сочетании эндометриальных полипов и гиперплазии, при чем при обращении в связи с рецидивом у всех этих больных в гистологическом материале из полости матки была обнаружена диффузная гиперплазия эндометрия. Эндометриальные полипы рецидивировали только в трети случаев, и рецидивы были отмечены в основном через год и более.
Среди рецидивов полипов 40,9% (9) приходилось на железистые и 59,1% (13) — на железисто-фиброзные полипы. Отмечено, что в случаях рецидивов полипов первичная гистологическая картина и гистологическая картина рецидива заболевания имели сходство в 63,6% случаев (у 14 из 22 больных). По данным медицинской документации и протоколам гистероскопий было трудно судить, с чем мы имели дело — с истинным рецидивом или новым заболеванием. Гистологическая картина окружающего эндометрия при рецидивах полипов у больных не получавших гормонального лечения характеризовалась следующим образом: эндометрий в фазе пролиферации -у 25,0% (5), очаговая гиперплазия эндометрия - у 10,0%) (2), гипопластический эндометрий - 10,0% (2), диффузная гиперплазия эндометрия - у 10,0% (2), неравномерное недостаточное секреторное превращение слизистой - у 45,0% (9). Таким образом, гистологическая картина эндометрия у этих больных в 65,0%) случаев свидетельствовала об отсутствии адекватной прогестероновой стимуляции. Случаев рецидива фиброзных полипов у не леченых больных не отмечено. У 146 пациенток ретроспективной группы проводилась гормонотерапия. Из них с ДГЭ - 55 женщин (5 больных с ДГЭ, отказавшихся от лечения вновь обратились через 1,5 -2 года), с ОГЭ - 27, с ПЭ - 45, с СПЭ - 19. У этих больных применялись норколут, дюфастон, гестринон, 17-ОПК. Длительность лечения у больных с различными гистологическими типами ГПЭ составила от 6 до 9 месяцев. При анализе результатов гормонотерапии учитывались клинические критерии - достижение аменореи или нормализация менструального цикла, а так же морфологические критерии - наступление «железистой регрессии» или атрофии эндометрия.
Результаты комплексного лечения по разработанному алгоритму
По предложенному алгоритму у больных проспективной группы антибактериальная терапия назначалась интраоперационно (во время проведения гистероскопии и лечебно-диагностического выскабливания) и по показаниям в послеоперационном периоде. Применялся препарат «Цефтриабол» (цефтриаксона натриевая соль) в дозировке 1,0 в разведении в 100мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно. При нормальной температуре тела в течение 2-х суток препарат отменялся. Средняя длительность антибактериальной терапии составила 3,7 дней. После верификации патологии решался вопрос о назначении гормонотерапии. При назначении гормонотерапии учитывались особенности гормонального фона, выраженность обменно-эндокринных нарушений, сопутствующая генитальная и экстрагенитальная патология. Учитывая эти факторы, предпочтение отдавалось препарату «Дюфастон». Дидрогестерон, являющийся активным веществом этого препарата, представляет собой аналог прогестерона не обладающий андрогенной, минералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью. Препарат назначался дозе 20 мг/сут в циклическом режиме с 5 по 25 дни цикла у больных с сохраненным менструальным циклом. При ановуляции и тенденции к опсоменорее лечение проводилось в непрерывном режиме в зависимости от показателей эстрадиола в сыворотке периферической крови в дозе от 20 до 40 мг/сут.
В дальнейшем через 3 месяца проводился контроль, включающий ультразвуковое исследование гениталий, диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии с последующим гистологическим исследованием материала из полости матки. Ультразвуковое исследование-гениталий проводилось в I фазу предполагаемого цикла. При сохраненном менструальном цикле (регулярных менструальноподобных реакциях) ориентировались на М-эхо от 6 до 9 мм, при аменорее до 6 мм [7, 34 - 37, 88, 121, 168, 175].
У больных, получавших лечение по поводу диффузных гиперплазии эндометрия, при толщине М-эхо менее 9 мм контроль проводился методом strich-abrasio. При показателях М-эхо более 9 мм производилось полное выскабливание слизистой полости матки под контролем гистероскопии. У больных с полипами эндометрия тактика ведения больной определялась гистологическим типом полипа и состоянием окружающего эндометрия. При обнаружении полипов на фоне гипопластического или атрофического эндометрия гормональное лечение не проводилось. После полипэктомии под гистероскопическим контролем в дальнейшем проводилось только наблюдение за параметрами М-эха через 3 мес, через бмес, затем при нормальных показателях в течение 2-х лет ежегодно.
У больных с железистыми и железисто-фиброзными полипами с признаками недостаточности второй фазы назначалась гормонотерапия дюфастоном в циклическом режиме с 5 по 25 дни цикла в течение бмес. Проводилось УЗИ через 3 и 6 месяцев, затем один раз в год в течение 2-х лет. Контрольная гистероскопия проводилась по показаниям (с учетом состояния М-эхо).
Без гормонального лечения проведено 36% (27) больных с полипами эндометрия. В нашем наблюдении только у 1 из 27 этих больных (3,7%) через 1,5 года выявлена очаговая гиперплазия эндометрия. У 64% (48) больных с полипами эндометрия гормонотерапия проводилась. Эффективность консервативной терапии оценивалась по клиническим критериям: отсутствие кровотечений, регулярные менструальноподобные реакции или достижение аменореи, по данным УЗИ (толщина М-эхо), по данным гистологического исследования эндометрия (достижение «железистой регрессии», децидуоподобной реакции стромы или атрофии эндометрия). Вопрос об оперативном лечении у больных проспективной группы решался в течение первых 3-6 месяцев наблюдения. В связи с отсутствием эффекта от консервативной терапии в течение 3-6 месяцев были оперированы (гистерэктомия или аблация эндометрия) с ДГЭ - 17,9% (12), с ОГЭ - 20,6% (6), с ПЭ - 6,7% (6), с СПЭ - 34,7% (8). В связи с рецидивами, возникшими в процессе 2-летнего наблюдения, были оперированы соответственно: ДГЭ - 10,4% (7);ОГЭ - 17,2% (5);ПЭ - 10,6% (8); СПЭ-13,0% (3). Проведено сравнение исходов лечения в ретроспективной и проспективной группах (рис. 5).
