Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Современные подходы в изучении состояния репродуктивной функции у женщин с СПКЯ 10
1.2. Роль компенсаторной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии СПКЯ 13
1.3 Значение в генезе СПКЯ лептина 17
1.4. Клинические особенности и основные диагностические критерии при СПКЯ 21
1.5. Роль коррекции метаболических нарушений в лечении больных с СПКЯ 25
1.6. Современные методы гормональной терапии, используемые для восстановления фертильности у больных с СПКЯ 28
1.7. Эффективность хирургического лечения пациенток с СПКЯ 33
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 35
ГЛАВА 3. Клинико-лабораторная характеристика больных с СПКЯ ... 43
3.1. Клиническая характеристика больных с синдромом поликистозных яичников 43
3.2. Результаты лабораторно-инструментального обследования больных с СПКЯ 49
ГЛАВА 4. Эффективность терапии больных с СПКЯ 60
4.1. Эффективность терапии у больных с СПКЯ без коррекции метаболических нарушений 60
4.2. Эффективность комплексной терапии у больных с СПКЯ 62
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов исследования 77
Практические рекомендации 88
Список литературы 89
- Современные подходы в изучении состояния репродуктивной функции у женщин с СПКЯ
- Современные методы гормональной терапии, используемые для восстановления фертильности у больных с СПКЯ
- Клиническая характеристика больных с синдромом поликистозных яичников
- Эффективность комплексной терапии у больных с СПКЯ
Введение к работе
Актуальность темы
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) занимает ведущее место в структуре женского бесплодия и остается одной из наиболее актуальных проблем гинекологической эндокринологии. Частота СПКЯ среди гинекологических заболеваний достигает 11% в общей популяции и у 94% больных сопровождается бесплодием [3, 7, 16, 18, 25, 47, 50]. Его патогенез окончательно не изучен, в связи с чем не оптимизирована патогенетически обоснованная терапия, приводящая к стойкому восстановлению репродуктивного здоровья пациенток с СПКЯ и уменьшению рецидивов заболевания.
СПКЯ — гетерогенная патология, характеризующаяся ожирением, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, нарушением гонадотропной функции, увеличением размеров яичников и особенностями их морфологической структуры [17, 19, 25, 30, 36, 40, 50, 72, 102].
В начале 80-х годов появились данные о метаболических нарушениях у женщин, страдающих СПКЯ. Эта проблема в настоящее время все больше привлекает внимание клиницистов и исследователей, поскольку речь идет о развитии гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и связанных с ними таких заболеваний, как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). СПКЯ часто способствует инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия, играющих важную роль в избыточном образовании андрогенов и развитии СПКЯ [73, 84, 120, 168, 190, 197, 198].
Одним из клинико-диагностических критериев СПКЯ является ожирение. Ожирение встречается у 35-60%) больных с СПКЯ, причем они чаще, чем худые пациентки, страдают ановуляцией и гирсутизмом [32, 57, 72, 172]. Исследования последних лет доказали, что жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией, секретируя большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами. Особое
5 место в патогенезе метаболических нарушений занимает лептин - гормон, который секретируется клетками висцеральной жировой ткани, а основным органом-мишенью лептина является центральная нервная система. Лептин снижает аппетит, стимулирует использование липидов в энергетическом обмене и уменьшает запасы жира в жировых депо. Общее количество лептина прямо пропорционально массе жировой ткани, физиологически выше у женщин, чем у мужчин [42, 49, 71, 74, 86, 173]. Исследования лептина у пациенток с СПКЯ немногочисленны и представляют клинический интерес, так как ожирение часто сопутствует СПКЯ.
Рецепторы к лептину выявляются в различных органах и тканях, в том числе в надпочечниках и яичниках. Спектр влияний этого гормона изучен пока недостаточно, а имеющиеся данные об его эффектах при СПКЯ разрозненны, хотя в последние годы получены данные об участии лептина в регуляции репродуктивной функции [53, 79, 91, 109, 130, 135, 182].
Длительное время лечение СПКЯ было направлено на восстановление менструальной и генеративной функций. Как показывают клинические наблюдения, терапия СПКЯ только экзогенными гормонами без учета метаболических нарушений и показателей одного из регуляторов жирового обмена — уровня гормона лептина в периферической крови не всегда приводит к желаемым результатам.
Дальнейшее изучение метаболических нарушений с использованием современных эндокринологических и молекулярно-биологических исследований не только позволит прояснить патогенетические механизмы СПКЯ, но может обосновать и предложить пути воздействия с целью восстановления репродуктивного здоровья и профилактики отдаленных осложнений.
В этой связи представляется важным изучение показателей гормонального и липидного профилей у пациенток с СПКЯ на фоне традиционной терапии и в комплексном лечении СПКЯ с учетом метаболических нарушений.
Цель и задачи исследования
Цель работы - повышение эффективности лечения синдрома поликистозных яичников на основании изучения липидного, углеводного обменов и гормонального статуса.
Задачи исследования:
Изучить уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов, толерантность к глюкозе, уровень гонадотропных (лютеинизирующий гормон, фолликул о стимулирующий гормон), половых (эстрогенов, прогестерона и тестостерона), надпочечниковых (кортизол, дигидроэпиандростерон сульфат) гормонов, пролактина в сыворотке крови больных с синдромом поликистозных яичников.
Изучить уровень лептина в зависимости от уровня гонадотропных (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон), половых (эстрадиол, прогестерон и тестостерон), надпочечниковых (кортизол, дигидроэпиандростерон сульфат) гормонов, пролактина в сыворотке крови больных с синдромом поликистозных яичников.
Разработать схему лечения больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела.
Оценить эффективность лечения больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела по разработанной схеме.
Научная новизна
На основании проведенного исследования уточнены особенности гормонального статуса, показателей липидного и углеводного обменов, а также уровни лептина в сыворотке периферической крови у больных с синдромом поликистозных яичников в зависимости от индекса массы тела.
Получены новые данные о динамике этих показателей на фоне терапии комбинированными оральными контрацептивами, стимуляции овуляции клостильбегитом в комбинации с метаболической терапией у больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела.
Доказана клиническая эффективность сочетания гормональной и метаболической терапии при лечении больных с синдромом поликистозных яичников с избыточной массой тела.
Практическая значимость работы
Изучение особенностей клинического течения синдрома поликистозных яичников и данных лабораторного обследования больных позволило обосновать применение комплексной гормональной и метаболической терапии у пациенток с избыточной массой тела.
На основании проведенного исследования разработана и внедрена схема лечения больных с синдромом поликистозных яичников в зависимости от особенностей его клинических проявлений и эндокринно-метаболических нарушений.
Внедрение результатов исследования в практическую медицину
Результаты исследования используются в работе «Муниципального перинатального центра г. Оренбурга» и женской консультации и гинекологическом отделении Отделенческой клинической больницы на ст. Оренбург ОАО «РЖД», в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии с курсом постдипломной подготовки студентов ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Основные положения выносимые на защиту
1. У пациенток с СПКЯ имеются метаболические нарушения (изменения
8 липидного, углеводного обменов), которые вызывают и/или являются проявлением нарушения регуляции менструальной функции у данной категории больных.
2. Метаболическая терапия влияет на гормональный, липидный, углеводный профили, играет роль в эффективности нормализации менструального цикла, восстановления овуляции, фертильности.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на Оренбургской областной конференции акушеров-гинекологов (Оренбург, 2003), на Региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Оренбург, 2004), на V Межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2006), на кафедральном совещании сотрудников кафедры акушерства и гинекологии Оренбургской государственной медицинской академии.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 26 рисунками. Работа состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 254 источника, из них 72 на русском языке и 182 на иностранных.
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом ППС
ГОУ ВПО «Оренбургская медицинская академия Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию», негосударственного
учреждения здравоохранения «Отделенческой клинической больницы на станции Оренбург ОАО «РЖД» и муниципального учреждения
здравоохранения «Муниципальный научно-исследовательской работы регистрации 0120.0 500926.
9 перинатальный центр» согласно плану в рамках темы, № государственной
Современные подходы в изучении состояния репродуктивной функции у женщин с СПКЯ
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) занимает ведущее место в структуре женского бесплодия и остается одной из наиболее актуальных проблем гинекологической эндокринологии. Частота СПКЯ среди гинекологических заболеваний достигает 11% в общей популяции и у 94% больных сопровождается бесплодием [3, 7, 16, 18, 25, 47, 50].
Первое описание поликистозных изменений яичников относится к 1844 году и было выполнено A. Chereau (Париж). В нашей стране это заболевание, как самостоятельная нозологическая форма, впервые было описано С.К. Лесным в 1928 г., который сообщил об успешном лечении больных с олиго- и , аменореей путем клиновидной резекции яичников [38]. Однако еще в 1915 году Я.К. Хачкарузов опубликовал описание двустороннего увеличения яичников в 2-3 раза у пяти женщин с нарушением менструального цикла, прооперированных по поводу подозрения на внематочную беременность [13]. И только в 1935 г. Stein и Leventhal описали семь гирсутных женщин, страдавших бесплодием, аменореей или ановуляторной олигоменореей на фоне ожирения, у которых было выявлено увеличение яичников поликистозного характера [126, 231]. В мировой литературе это состояние известно как синдром Штейна-Левенталя; по классификации ВОЗ - синдром поликистозных яичников. В течение длительного времени диагностическими критериями синдрома Штейна-Левенталя служили перечисленные выше клинические признаки, которые не утратили своего значения и сегодня. Однако как Leventhal (1938), так и Goldzicher (1962) обращали внимание на то, что у женщин с интраоперационно подтвержденным СПКЯ примерно в 20% отсутствуют нарушения менструальной функции, в 59% нет ожирения, в 31% нет гирсутизма [9, 80].
Сегодня синдром Штейна-Левенталя как нозологическая форма представляет больше исторический интерес, так как комбинация только одних симптомов не может лежать в основе клинического определения СПКЯ. СПКЯ — это гетерогенная группа нарушений функции яичников с широкой клинической и биохимической вариабельностью, проявлениями гиперандрогении в сочетании с хронической ановуляциеи вследствие нарушения механизма обратной связи в гипаталамо-гипофизарной системе. При этом необходимо исключить другие причины гиперандрогении: андрогенпродуцирующие опухоли, врожденная гиперплазия коры надпочечников и т.д. [17, 22, 40, 59, 124]. Хотя в изучении состояния репродуктивной функции женщин с СПКЯ отмечается значительный прогресс, до настоящего времени нет единой точки зрения на этиологию, патогенез и лечение этого заболевания [68, 120, 155, 197]. Среди множества этиологических факторов СПКЯ наибольшее значение имеют следующие: 1) наследственность - доказано, что у 85% матерей с СПКЯ девочки страдают этой же патологией, причем результаты медико-генетического обследования установили полигенный (мультифакторный) тип наследования. Средовые факторы играют на этом фоне провоцирующую роль, влияя на экспрессию генов и обусловливая клинический полиморфизм СПКЯ [15, 33, 195]. 2) патологическое течение беременности и родов у матери пациентки с СПКЯ (выявляется у 55% пациенток с центральной формой заболевания) [44, 137]. 3) черепно-мозговые травмы, особенно перенесенные в пубертатный период; 4) психоэмоциональное напряжение, стрессы; 5) хронические сальпингоофориты; 6) врожденный дефект ферментов яичников, чаще всего 19-гидроксилазы и 3-(3-ол- дегидрогеназы, приводящий к гиперандрогении овариального происхождения; 7) нейро-эндокринные заболевания или синдромы (болезнь, или синдром, Иценко-Кушинга, нейрообменно-эндокринный синдром, адреногенитальный синдром, ожирение, гиперпролактинемия). Патогенез СПКЯ в 60-х годах связывали с ферментативным дефектом овариальной 19-гидроксилазы и/или ЗР-дегидрогеназы, объединяя эти нарушения в понятие первичного поликистоза яичников. Однако в работах последующих лет было показано, что ароматазная активность клеток гранулезы является ФСГ - зависимой функцией [65, 135, 160, 197]. Выявленный при СПКЯ повышенный уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), отсутствие его овуляторного пика, нормальный или сниженный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при нарушенном соотношении ЛГ/ФСГ (2,5-3) предполагал первичное нарушение гонадотропной регуляции стероидогенеза в овариальной ткани с развитием вторичного поликистоза яичников [19, 146].
До середины 80-х годов считалось (теория S.S.C. Yen), что пусковым механизмом в патогенезе СПКЯ может служить избыточный синтез андрогенов надпочечниками в период адренархе в результате измененной чувствительности надпочечников к АКТГ или чрезмерной стимуляции сетчатой зоны коры надпочечников не АКТГ-подобным фактором или под влиянием (3-эндорфинов, нейротрансмиттеров, например дофамина [25, 77, 80]. При достижении критической массы тела и, особенно, при превышении ее нормы увеличивается периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего в печени и жировой ткани [133, 172]. Повышение уровня эстрогенов, в первую очередь эстрона, приводит к гиперсенсибилизации гонадотрофов к гонадолиберину (ГнРГ). Одновременно под действием эстрона увеличивается продукция гипоталамусом ГнРГ, повышается амплитуда и частота импульсов его секреции, в результате чего увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ [1, 2, 37, 63, 146]. Усиление влияния ЛГ на яичники способствует повышению продукции андрогенов текальными клетками и их гиперплазии. Относительно низкий уровень ФСГ приводит к снижению активности ФСГ - зависимой ароматазы, и клетки гранулезы теряют способность ароматизировать андрогены в эстрогены. Гиперандрогения препятствует нормальному росту фолликулов и способствует формированию их кистозной атрезии. Отсутствие роста и созревания фолликулов еще более ингибирует секрецию ФСГ. Возросший пул андрогенов в периферических тканях конвертируется в эстрон. Замыкается порочный круг [85].
Таким образом, результатом нарушения центральных и периферических механизмов регуляции стероидогенеза становится развитие у больных с СПКЯ функциональной овариальной гиперандрогении.
Современные методы гормональной терапии, используемые для восстановления фертильности у больных с СПКЯ
Гормональную терапию у данного контингента больных начинают только после нормализации массы тела и проведения медикаментозной терапии, направленной на коррекцию ыейрообменно-эндокринных нарушений [48, 56, 67]. После предварительной терапии сенситайзерами к инсулину при сохранении нарушенного соотношения ЛГ/ФСГ, а также у больных с СПКЯ без ожирения и без ИР с ГИ подавление повышенного уровня ЛГ и нормализация соотношения ЛГ/ФСГ могут быть достигнуты с помощью комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (регулон, новинет, Диане-35 по 1 таблетке в сутки с 5 по 25 день менструального цикла в течение 3 месяцев) [17, 99]. Препаратом выбора у пациенток с СПКЯ является препарат Диане-35, обладающий антиандрогенным, антигонадотропным и гестагенным эффектами. Такое сочетание свойств является оптимальным для его применения при СПКЯ. При резко выраженных формах андрогензависимой дермопатии возможно совместное применение Диане-35 с андрокуром в первую половину цикла [25, 51]. В результате такой терапии не только снижается повышенное соотношение ЛГ/ФСГ, но и снижается уровень Т, уменьшается объем яичников и количество кистозно-измененных фолликулов. На отмене препарата за счет отраженного феномена могут восстановиться самостоятельные регулярные менструации.
Для лечения андрогензависимых дермопатии используют также монофазный оральный контрацептив с антиандрогенными свойствами — Жанин; за рубежом широко используется нестероидный антиандроген флутамид, основное фармакологическое действие - ингибитор активности 5а-редуктазы, блокирующий превращение Т в дигидротестостерон [103].
В случае отсутствия положительных результатов в плане восстановления репродуктивной функции от терапии по типу ребаунд-эффекта проводится стимуляция овуляции различными методами.
Все виды терапии, направленные на восстановление репродуктивной функции, дают только временный эффект, вне зависимости от успеха лечения бесплодия. Для восстановления фертильности сегодня существуют два пути: первый - это использование медикаментозных препаратов, обеспечивающих селекцию доминантного фолликула и овуляцию; второй путь - оперативные вмешательства на яичниках [52, 59].
На протяжении многих десятилетий первым лекарственным препаратом для восстановления овуляции при СПКЯ являлся кломифен цитрат (клостильбегит, кломид, перготайм, серофен) - аналог хлортианизена, антиэстроген, по химической структуре сходен с синтетическим эстрогеном - диэтилстильбэстролом, но не обладает эстрогенным действием на органымишени (матка, влагалище и молочные железы). Механизм его действия основан на блокаде рецепторов эстрадиола. После отмены кломифена по механизму обратной связи усиливается секреция ГнРГ, что нормализует выброс ЛГ и ФСГ и, соответственно, рост и созревание фолликулов в яичнике [40].
В последнее время появились публикации о влиянии кломифена цитрата (К) на систему инсулин-инсулиноподобный фактор роста. В неконтролируемом исследовании открытого типа было показано, что назначение К в дозе 50-200 мг/сут с 5-го по 9-й день менструального цикла вызывало статистически достоверное снижение базального уровня инсулина как в группе, отвечавшей на стимуляцию овуляции кломифеном, так и в группе резистентной к проводимой терапии. При этом не было обнаружено различий ИФР-1, сексстероидсвязывающего глобулина, ЛГ, ФСГ и андрогенов [10]. Однако в аналогичном исследовании Clark и соавт. (1995) обнаружили прогрессивное снижение (максимально на 30%) уровня ИФР-1 к 5 дню проводимой стимуляции овуляции кломифеном (150 мг/сут) [106]. Снижение содержания ИФР-1 отрицательно коррелировало с повышением уровней ЛГ, ФСГ, Ег и не зависело от ИМТ. Кроме того, отмечалась обратная корреляция между уровнем ИФР-1 и возрастным показателем. Вместе с тем Fiad и соавт. не установили статистически достоверной зависимости между уровнями Е2 и ИФР-1 на фоне приема К (50 мг/сут) как в исследуемой группе, так и в группе контроля. Значительного изменения концентрации андрогенов на фоне снижения содержания ИФР-1 обнаружено также не было [8, 227]. Таким образом, гипотеза о возможном влиянии кломифена цитрата на инсулинорезистентность, как было отмечено выше, не подтвердилась.
Критериями эффективности стимуляции овуляции являются: - восстановление регулярных менструальных циклов с двухфазной базальной температурой; -признаки овуляции на 13-15 день цикла (наличие доминантного фолликула диаметром не менее 18 мм, толщина эндометрия не менее 8-10 мм) [28, 41].
При наличии этих эхоскопических показателей рекомендуется введение овуляторной дозы хорионического гонадотропина 10 000 ME (профази, прегнил) с последующим назначением поддерживающих доз (1000 ME через день) или гестагенов (дюфастон, утрожестан) во вторую фазу цикла.
Отсутствие реакции яичников на введение кломифена цитрата в течение трех месяцев свидетельствует о резистентности к препарату, которое наблюдается у 42% пациенток с СІЖЯ [33, 36]. К прогностическим критериям кломифенрезистентности можно отнести: возраст пациентки старше 30 лет; ИМТ более 25; увеличение яичников, по данным УЗИ, (более 4,0x3,0 см); уровень ЛГ более 15 МЕ/л; уровень Е2 менее 150 пмоль/л [33]. В этих случаях используют прямые индукторы овуляции -рекомбинантные и мочевые гонадотропины.
Человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ) (пергонал, хумегон, меногон), экстрагируемый из мочи женщин в период постменопаузы, содержащий равные концентрации гонадотропинов ЛГ и ФСГ (по 75 ЕД в одной ампуле). У женщин ЧМГ стимулирует рост и созревание фолликулов, вызывает повышение уровня эстрогенов, способствует пролиферации эндометрия. Применяют с 3-5 дня цикла под динамическим ультразвуковым контролем и определением уровня Ег в плазме крови до формирования доминантного фолликула. Курс лечения ЧМГ завершается введением овуляторной дозы ЧХГ [17, 48].
Клиническая характеристика больных с синдромом поликистозных яичников
Пациенткам 1 группы и 2А-подгруппы было назначено традиционное лечение. Больным, не планирующим беременность с целью регуляции менструального цикла, редукции гирсутизма, профилактики гиперпластических процессов эндометрия, рекомендовали прием Диане-35, который является препаратом выбора при СПКЯ за счет уникальной комбинации этинилэстрадиола (0,035 мг) с самым сильным и по сегодняшний день антиандрогеном ципротероном ацетатом (2 мг). Последний, кроме антиандрогенного действия, обладает выраженным антигонадотропным и гестагенным эффектом. Такое сочетание свойств является оптимальным для его применения при СПКЯ. Терапия проводилась в течение 6 месяцев. При выраженном гирсутизме рекомендовали комбинированную терапию Диане - 35 с верошпироном по 100 мг в сутки во вторую фазу цикла (5% пациенток - в 1-й группе, 10% - во 2А-подгруппе). Результатом лечения явилось восстановление регулярного менструального цикла.
Пациенткам с бесплодием была проведена стимуляция овуляции кломифеном. Кломифен назначали по общепринятой схеме с 5 по 9 день самостоятельного или индуцированного гестагенами менструального цикла по 50-150 мг под контролем базальной температуры. Проводили также ультразвуковой мониторинг растущих фолликулов. Овуляцию тестировали при наличии двухфазной базальной температуры, диаметре доминантного фолликула не менее 18 мм. Определяли толщину эндометрия (по данным УЗИ) в предовуляторном периоде. При достижении диаметра доминантного фолликула не менее 18 мм дополнительно назначали однократное введение препарата хорионического гонадотропина (прегнил) 8000 ЕД (у 18,5%) больных 1-й группы, у 17,4% больных 2А-подгруппы). Показано, что при стимуляции овуляции синтез прогестерона лютеинизированными клетками гранулезы ПКЯ (желтым телом) снижен (Doldi N. et al./ 1998), поэтому мы назначали гестагены с 16 по 25 день цикла (дюфастон - препарат «натурального» прогестерона) у 66,7% больных 1-й группы и 69,6% больных 2А-подгруппы.
Среди пациенток с бесплодием, которым нами проводилась стимуляция овуляции, овуляторный менструальный цикл восстановился у 44,4% и 21,7% больных с СПКЯ соответственно 1 и 2А-подгруппы. Беременность наступила у 18,5%о пациенток 1 группы и 13% пациенток 2А-подгруппы. Всего проведено 49 циклов стимуляции кломифеном и/или гонадотропинами в 1 группе и 42 во 2А-подгруппе. У 7,4% больных 1 группы и 4,3% больных 2А-подгруппы беременность наступила в цикле отмены лечения, что свидетельствует о восстановлении овуляции даже после прекращения терапии кломифеном. Кроме того у 7,4% пациенток 1 группы на фоне стимуляции овуляции, как моно-, так и комбинированной был отмечен рост множества фолликулов при отсутствии овуляции по тестам функциональной диагностики, а у 8,7% больных 2А-подгруппы диагностирован синдром гиперстимуляции яичников легкой степени, что послужило показанием к прекращению лечения.
У 55,5% и 78,3% пациенток с СПКЯ 1 группы и 2А-подгруппы, соответственно, терапия кломифеном была не эффективна в восстановлении овуляции. Им и 25,9% больных 1 группы и 8,7% больных 2А-подгруппы, у которых беременность не наступила, несмотря на восстановление овуляторных менструальных циклов, было проведено хирургическое лечение (клиновидная резекция, каутеризация ПКЯ) при лапароскопии.
Эффективность консервативной стимуляции овуляции составила 81,5% и 65,2%, соответственно, в восстановлении регулярных менструаций 1 группы и 2А-подгруппы, 44,4% и 21,7% - в восстановлении овуляции; 18,5% и 13% - в восстановлении фертильности. у больных с СПКЯ 1 группы и 2А-подгруппы
Лечение больных 2Б-подгруппы включало на первом этапе нормализацию массы тела. Снижение массы тела достигали путем назначения редукционной диеты и физических нагрузок.
Диетотерапия основывалась на принципах сбалансированного питания и ограничения калоража до 1200-1800 ккал в сутки. Калорийность потребляемой пищи снижали за счет уменьшения в ней количества углеводов до 100-150 г, жиров до 40-50 г в сутки в основном растительного происхождения; увеличения потребления белков до 120-150 г в сутки, что снижало чувство голода. Применялись «разгрузочные дни» по 600 ккал/сут 1-2 раза в неделю. Снижение суточной калорийности рациона до поддерживающей проводилось поэтапно, в среднем на 100 ккал 1 раз в 7 дней, что позволило женщинам длительно придерживаться установленного режима питания.
Повышение физической активности является важным компонентом немедикаментозной терапии метаболических нарушений. Физическая нагрузка, повышая расход энергии, усиливает распад жиров и утилизацию глюкозы мышечной тканью, вызывая активизацию ферментных систем биологического окисления. Регулярные физические нагрузки на свежем воздухе оказывают положительное влияние на содержание сывороточных липидов: происходит снижение уровня триглицеридов, ЛПНП, возрастает концентрация ЛПВП, повышается активность липопротеинлипазы (И.В. Кононенко и соавт.,1999). Стандартные рекомендации по физическим нагрузкам - это минимум 30 минут (суммарно) физической активности ежедневно. Более длительные (1 час, ежедневно) для снижения веса еще более эффективны, при этом включаются множество коротких (10-15 минут) периодов активности (быстрая ходьба, бег, прыжки). Физическая активность - одна из первых ассоциируется с потерей массы тела и поддержанием ее на сниженном уровне.
Эффективность комплексной терапии у больных с СПКЯ
В последние годы благодаря научным исследованиям были определены новые концепции в патофизиологии СГЖЯ, в результате чего внимание клиницистов переместилось на лечение не только ранних, но и отдаленных последствий данного заболевания. При наиболее часто встречающейся форме гиперандрогении у женщин - овариальной гиперандрогении - имеется повышенный риск метаболических нарушений (гиперинсулинемия, инсулинорезистентность), а также нарушения липидного обмена, проявляющееся дислипидемией, что может приводить к развитию сердечнососудистой патологии, инсулиннезависимого сахарного диабета.
Длительное время лечение было направлено на восстановление менструальной и генеративной функции пациенток с СПКЯ в репродуктивном возрасте. В настоящее время становится ясно, что немаловажным является выявление и лечение метаболических нарушений, ухудшающих качество жизни больных с СПКЯ. Наличие сопутствующего ожирения, характер распределения жировой ткани оказывает существенное влияние на метаболические нарушения. В рутинной клинической практике представляет трудности выявление инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, поэтому продолжается поиск простых и информативных методов диагностики инсулинорезистентности при СПКЯ.
В настоящее время до конца не изучены не только вопросы патогенеза, не уточнены критерии диагностики, но и тактика лечения больных с СПКЯ. На основании клинических и эндокринно-метаболических исследований нами были выделены различные клинико-патогенетические формы заболевания и оптимизирована схема патогенетически обоснованного лечения больных с СПКЯ.
С целью повышения эффективности лечения пациенток с СПКЯ в настоящей работе обобщены результаты клинического, радиоиммунологического и ферментного методов обследования и терапии больных с СПКЯ. Обследуемые женщины были разделены на 2 группы: 1 (п=40) — больные СІЖЯ без избыточной массы тела, 2 (п=60) - больные СГЖЯ с избыточной массой тела. Группы были сопоставимы по возрасту, акушерско-гинекологической патологии, соматическим заболеваниям. Основными жалобами обследованных больных были бесплодие 67,5% и 76,7% больных с нормальной и избыточной массой тела, соответственно, и нарушение менструального цикла по типу олигоменореи у 87,5% больных 1-й группы и 76,7% больных 2-й группы, что согласуется с литературными данными [104]. Частота ожирения среди наших больных с СПКЯ составила 60%, что согласуется с обобщенными данными в литературе. Причем у большинства пациенток наблюдался мужской тип распределения жировой ткани (66,7%), при котором повышается риск развития метаболических нарушений — инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Для определения типа ожирения у женщин мы использовали вычисление соотношении ОТ/ОБ. Гирсутизм у всех больных с СПКЯ отмечался с менархе и незначительно прогрессировал с возрастом. Избыточное оволосение отсутствовало у 22,5% и 16,7%, соответственно, у больных СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела. Выраженный гирсутизм (гирсутное число более 30) наблюдался редко — у 5% и 11,7% пациенток, соответственно, 1-й и 2-й групп обследованных. «Нигроидный акантоз» (клинический признак инсулинорезистентности) выявлен у 12,5% пациенток с мужским типом ожирения. Экстрагенитальную патологию и наследственную отягощенность ССЗ и ожирением отмечали чаще у больных с избыточной массой тела. В семьях всех больных выявлена большая частота нарушений менструальной и генеративной функций. На этапе клинического обследования можно выделить типичные признаки СПКЯ, возникшие с возраста менархе: ожирение (66,7%), нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (87,5% в 1-й группе больных СПКЯ и 76,7% - во 2-й группе), гирсутизм (77,5% в 1-й группе и 83,3% во 2-й группе больных СПКЯ), бесплодие (67,5% и 76,7% больных, соответственно 1-й и 2-й групп). Трансвагинальная эхография выявила признаки ановуляции и поликистозные яичники: значительное увеличение объема яичников от 13 до 36 см3, в среднем 23,7 см3 у большинства обследованных больных (97%) по сравнению с контрольной группой, в которой средний объем яичников был 6,4 см3. При этом признаком гиперплазии стромы была ее гиперэхогенность. Учитывались критерии поликистозных яичников: наличие анэхогенных фолликулов, в среднем их количество соответствовало 12,2, диаметром 7,4 мм. Эти признаки можно считать основополагающими для дифференциации поликистозных яичников от мультифолликулярных яичников (увеличены в объеме за счет роста и созревания фолликулов, не достигающих преовуляторной стадии). Изменение гормонального профиля представляли собой увеличение у большинства больных уровня ЛГ 10 МЕ/л (65%). Уровень ЛГ был несколько выше у больных с СПКЯ без избыточной массы тела, в среднем 13,42 МЕ/л в 1-й группе и 10,97 во 2-й группе больных СПКЯ. Соотношение ЛГ/ФСГ 2,5 было у подавляющего числа пациенток и не различалось по группам (77%), в среднем 2,55. Увеличение соотношения ЛГ/ФСГ 3 нами выявлено только у 23% больных СПКЯ. Результаты нашего исследования у 71% больных СПКЯ выявили повышение уровня общего тестостерона более 2,5 нмоль/л, которое не различалось в зависимости от массы тела. Некоторые авторы полагают, что клинические проявления гиперандрогении ассоциированы даже с повышением уровня общего тестостерона более 2 нмоль/л [85].
Результаты определения ДГЭА-С у обследованных нами больных выявили повышенные концентрации у больных СПКЯ с избыточной массой тела. У этих пациенток был мужской тип ожирения. Результаты нашего исследования согласуются с мнением авторов полагающих, что избыточная продукция андрогенов в надпочечниках у больных с СПКЯ и ожирением является следствием активации опиоидной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а основная роль в синтезе андрогенов у пациенток с СПКЯ принадлежит яичникам [198]. Важным патогенетическим звеном этой гиперандрогении является повышение биологической активности андрогенов, обусловленное увеличением их свободной фракции в крови. Такое положение связано со снижением содержания в крови сексгормонсвязывающего глобулина (СГСГ), продукция которого печенью подавляется андрогенами [50]. Те же механизмы лежат в основе формирования мужского типа ожирения.
