Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о классификации, патогенезе и терапии метаболических нарушений при СПКЯ (обзор литературы)
1.1. Историческая справка 15
1.2. Эпидемиология и классификация СПКЯ 19
1.3. Современная трактовка патогенеза СПКЯ 21
1.3.1. Роль гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и гиперС-пептидемии в патогенезе СПКЯ 21
1.3.2. Роль жировой ткани как эндокринного органа в патогенезе СПКЯ 25
1.3.3. Патогенез развития поздних осложнений СПКЯ 28
1.4. Лечение СПКЯ с учетом классификационных критериев и патогенетических аспектов 30
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 37
2.1. Краткая характеристика и критерии отбора больных
2.2. Методы исследования 41
2.2.1. Клиническое обследование 41
2.2.2. Дополнительные методы обследования 45
2.2.2.1. Ультразвуковое исследование 45
2.2.2.2. Гормональные исследования 46
2.2.2.3. Гормональная проба с АКТГ 47
2.2.2.4. Исследование липидов 47
2.2.2.5. Исследование углеводного обмена 48
2.2.2.6.0пределение инсулина и С-пептида 48
2.2.2.7. Вычисление индексов инсулинорезистентности 50
2.2.2.8. Определение уровня лептина 51
2.2.2.9. Определение гликоделина 51
2.2.2.10. Критерии метаболического синдрома 51
2.3. Статистические методы исследования 52
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных 54
3.1. Анамнестические данные 54
3.2. Данные общеклинического обследования 58
3.3. Ультразвуковое исследование малого таза 64
3.2.1. Влияние типа строения яичников на метаболические показатели 65
3.4. Эффективность проводимой ранее терапии 66
ГЛАВА 4. Особенности гормональных взаимоотношений и состояние метаболических процессов у больных с СПКЯ
4.1. Характер секреции инсулина и толерантность к глюкозе у больных с СПКЯ 69
4.2. Особенности секреции С-пептида у больных СПКЯ 72
4.3. Характер гормональных нарушений у больных с СПКЯ 74
4.4. Особенности секреции лептина у больных с СПКЯ 76
4.5. Особенности липидного спектра крови у больных с СПКЯ 77
ГЛАВА 5. Влияние различных видов терапии на эндокринные, метаболические параметры и репродуктивную функцию женщин с СПКЯ 83
5.1. Оценка эффективности применения метформина и пиоглитазона у больных с СПКЯ и висцеральным ожирением 83
5.1.1. Оценка эффективности применения метформина и пиоглитазона на антропометрические, гормональные параметры и менструальную функцию у больных с СПКЯ и висцеральным ожирением
5.1.2. Оценка эффективности применения метформина и пиоглитазона на показатели углеводного обмена у больных с СПКЯи висцеральным ожирением
5.1.3. Влияние терапии метформином и пиоглитазоном на показатели липидного обмена у больных с СПКЯ и висцеральным ожирением
5.1.4. Влияние терапии метформином и пиоглитазоном на
показатели лептина у больных с СПКЯ и висцеральным ожирением
5.1.5. Клиническая эффективность лечения больных с СПКЯ и висцеральным ожирением 97
5.2. Сравнительная оценка эффективности применения метформина и пиоглитазона у больных с СПКЯ и глютеофеморальньгм ожирением... 98
5.2.1. Оценка эффективности применения метформина и иоглитазона на антропометрические, гормональные параметры и менструальную функцию у больных с СПКЯ и глютеофеморальным ожирением
5.2.2. Влияние терапии метформином и пиоглитазоном на показатели липидного обмена у больных с СГЖЯ и глютеофеморальным ожирением
5.2.3. Оценка эффективности применения метформина и пиоглитазона на показатели углеводного обмена у больных с
СГЖЯ и глютеофеморальным ожирением 1иб
5.2.4. Влияние терапии метформином и пиоглитазоном на показатели лептина у больных с СГЖЯ и глютеофеморальным
5.2.5. Клиническая эффективность лечения больных с СГЖЯ и глютеофеморальным ожирением Ю9
5.3. Оценка эффективности применения микродозированного КОК с дроспиреноном у больных СГЖЯ и нормальной массой тела НО
ГЛАВА 6. Обсуждение результатов проведенных исследований 116
Выводы 139
Практические рекомендации 141
Список литературы 143
- Роль гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и гиперС-пептидемии в патогенезе СПКЯ
- Гормональные исследования
- Влияние типа строения яичников на метаболические показатели
- Особенности секреции лептина у больных с СПКЯ
Введение к работе
Актуальность проблемы. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одна из наиболее частых форм эндокринопатий, являющихся ведущей причиной гиперандрогении и ановуляторного бесплодия (Dewailly D., 2000; Lobo R.A., 2000; Pasquali R. et al., 2000). Несмотря на высокую частоту СПКЯ, составляющую 5-15% среди женщин репродуктивного возраста, и многолетнюю историю изучения, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения синдрома до сих пор являются наиболее дискутабельными.
В последние годы все большее внимание ученых привлекает вопрос о роли гиперинсулинемии (ГИ) в развитии СПКЯ (Пищулин А. А., 2003; Шилин Д. Е., 2003). Известно, что в 50-70% случаев СПКЯ сочетается с ожирением, ГИ и изменениями липидного спектра крови, что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и приводит к снижению средней продолжительности жизни (Lobo R.A. et al., 2000; Mather K.J. et al., 2000; Yarali H. et al., 2001). Многие исследователи указывают на генетическое детерминирование метаболических нарушений при СПКЯ, проявление которых усугубляется при наличии избыточной массы тела (Sanders E.B. et al., 2002; Telli M.H. et al., 2002).
Хотя на сегодняшний день механизмы возникновения гиперандрогении и ГИ недостаточно изучены, бесспорной является взаимосвязь этих двух патологических процессов при СПКЯ (Калиникина О.Б., 1998; Дедов И. И., 2005; Краснопольский В. И. и соав., 2005; Целкович Л. С., 2005; Богуславская Д.В., 2008; Линева О.И., 2010; Maisel H. van Hoff et al., 2000; Sozen I. et al., 2000; Rosenfield R.L. et al., 2001).
Экспериментальными и клиническими исследованиями было доказано, что снижение ГИ приводит к уменьшению содержания яичниковых андрогенов и восстановлению овуляторного менструального цикла (Loverro G., 2000; Kolodziejczyk B., et all., 2002), в то время как коррекция гиперандрогении может не оказывать влияния на степень выраженности ГИ (Манухина Е.И., 2002; Prelevic G.M., 2001).
Наличие тесной взаимосвязи яичниковой гиперандрогении и ГИ позволило с новых позиций подойти к терапии больных с СПКЯ и применить препараты, увеличивающие чувствительность периферических тканей к инсулину и снижающие ГИ. Одним из наиболее перспективных и безопасных препаратов является метформин, который снижает уровень инсулина, уменьшает гиперандрогению и восстанавливает фертильность (Зыкова Т.А., 2004; Pasquali R. et al., 2000; Loverro G. et al., 2002). Однако результаты исследований о влиянии метформина на массу тела, метаболические параметры и эффективность его использования для восстановления функции репродуктивной системы у больных с ожирением и нормальной массой тела носят неоднозначный характер (Costelo M.F. and Eden J.A., 2003; Ortega-Gonsales C. еt all., 2005; Sepelian V. еt all., 2005).
Для лечения СПКЯ используется и другая группа антидиабетических препаратов, производных тиазолидиндионов (ТЗД), которые, действуя через – рецепторы, активируемые пролифератом пероксисом, стимулируют транскрипцию генов, чувствительных к инсулину, что приводит к снижению ИР и ГИ (Hauner H. et all., 2002). Данные о применении ТЗД при СПКЯ немногочисленны и разноречивы (Yilmaz M. еt all., 2005; Glueck C.J., et all., 2003; Romualdi D. еt all., 2003).
Следует отметить, что традиционная терапия СПКЯ путем применения комбинированных оральных контрацептивов, обладающих антиандрогенной активностью, часто не только не приводит к восстановлению фертильности, но и увеличивает риск возникновения метаболических нарушений, которые играют важную роль в развитии яичниковой гиперандрогении (Манухина Е.И. и др., 2002; Prelevic С.М., et all., 2001; Mastaiocos G. et al., 2002).
Все вышеизложенное делает актуальным проведение исследования, направленного на оптимизацию методов консервативного лечения больных с СПКЯ, с учетом современных представлений об этиологии и патогенезе яичниковых форм.
Цель исследования. Оптимизация терапии больных с синдромом поликистозных яичников с разными клиническими фенотипами.
Задачи исследования:
1. Уточнить особенности клинико-морфологических и метаболических нарушений у больных с СПКЯ с учетом наличия или отсутствия у них ожирения.
2. Изучить особенности гормональных нарушений у больных с СПКЯ с разными фенотипическими вариантами.
3. Оценить нарушения углеводного обмена (характер секреции инсулина, С-пептида, толерантность к глюкозе) у больных с СПКЯ при нормальной массе тела и различных видах ожирения.
4. Выявить особенности нарушений липидного спектра крови у больных с СПКЯ с разными клиническими фенотипами. Оценить вероятность развития коронарной болезни сердца у больных с СПКЯ.
5. Изучить взаимосвязь уровня лептина с проявлениями метаболического синдрома у женщин с разными клиническими фенотипами СПКЯ.
6. Оценить эффективность применения метформина и пиоглитазона на метаболические, гормональные нарушения и репродуктивную функцию у женщин с СПКЯ и разработать практические рекомендации по их использованию.
Научная новизна работы. В ходе проведенного исследования показана роль ожирения (висцерального и глютеофеморального), как дополнительного неблагоприятного фактора, усугубляющего степень выраженности метаболических расстройств и нарушений эндокринной функции репродуктивной системы.
В работе представлены новые аспекты патогенеза СПКЯ с разными клиническими фенотипами, свидетельствующие о том, что у пациентов с СПКЯ и ожирением чаще встречается гиперС-пептидемия, чем ГИ натощак.
При дополнительном исследовании было выявлено снижение уровня микроглобулина фертильности (гликоделина) у женщин с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами и показано положительное влияние коррекции гиперинсулинемии и гиперандрогении на повышение данного показателя.
Получены данные о сравнительной эффективности и положительном влиянии различных видов негормональной терапии (метформина и пиоглитазона) на секрецию инсулина, содержание липопротеидов и гормональные параметры больных с CПКЯ и разными видами ожирения, позволившие обосновать целесообразность их применения у данной категории больных.
На основании собственных данных создана диагностическая шкала, позволяющая оценить у женщин с функциональной гиперандрогенией симптомы: клинические, метаболические, гормональные и сделать заключение, подтверждающее предполагаемый диагноз СПКЯ, а также на основании их сочетания выбрать оптимальный вариант терапии.
Практическая значимость работы. На основании изучения гормональных и метаболических нарушений обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации консервативных методов лечения больных с СПКЯ, включающие совершенствование методологических подходов к обследованию больных и принципы их терапии.
Показана целесообразность включения в комплекс гормонального обследования больных с СПКЯ определения содержания в сыворотке крови соматотропного гормона, свободного тестостерона, андростендиона и гликоделина.
Обоснована необходимость оценки секреции инсулина, С-пептида, толерантности к глюкозе и липидных показателей сыворотки крови для выявления гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и дислипопротеидемии не только у больных с СПКЯ и ожирением, но и с нормальной массой тела. Выявление этих нарушений, составляющих основу метаболического синдрома, указывает на высокую вероятность развития сахарного диабета (СД) 2 типа и коронарной болезни сердца.
Предложен дифференцированный подход к ведению больных с СПКЯ. Показана высокая эффективность адекватного снижения гиперинсулинемии у больных с ожирением для коррекции гормональных и метаболических нарушений.
Определены прогностические критерии эффективности применения инсулиносенситайзеров при СПКЯ с целью регуляции менструального цикла и восстановления фертильности.
Показано увеличение риска возникновения метаболических нарушений на фоне назначения микродозированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон, обладающего антиандрогенной активностью.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. СПКЯ следует рассматривать как мультифакторную патологию, в генезе которой важная роль принадлежит как яичниковой гиперандрогении, так и нарушениям секреции инсулина, С-пептида, степень выраженности которых зависит от наличия висцерального (андроидного) или глютеофеморального (гиноидного) ожирения.
2. Развитие гиперинсулинемии и гиперС-пептидемии при СПКЯ происходит как в условиях инсулинорезистентности, так и на фоне дисфункции - клеток поджелудочной железы у пациентов как с ожирением, так и с нормальной массой тела и приводит к формированию атерогенного фенотипа липидов, что проявляется высокими показателями суммарного риска развития коронарной болезни сердца.
3. У больных с СПКЯ с разными клиническими фенотипами в комплекс обследования необходимо включать исследование уровня гликоделина, который играет важную роль в имплантации оплодотворенной яйцеклетки и вынашивании беременности, а также уровень лептина, который усугубляет метаболические нарушения при различных клинических фенотипах синдрома поликистозных яичников.
4. Негормональная фармакотерапия в виде использования инсулиносенситайзеров: метформина и пиоглитазона у больных с СПКЯ приводит к коррекции метаболических и гормональных нарушений, проявляющихся равнозначной нормализацией функции репродуктивной системы.
Личный вклад автора в получение результатов. Автор лично проводил клинический осмотр 143 пациентов для научного исследования, активно участвовал в их лабораторно-инструментальном обследовании, ультразвуковом исследовании, определял выбор тактики ведения, осуществлял динамическое наблюдение за больными на фоне терапии. Статистическая и графическая обработка полученных результатов также осуществлялась лично автором.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции «Вирильный синдром. Современный взгляд на проблему» (Самара, 2008), на региональном научном форуме-выставке по вопросам акушерства, гинекологии и педиатрии «Дитя и Мама. Самара 2008» (Самара, 2008) и на областной научно-практической конференции «Континиум женского здоровья - репродуктивный возраст» (Самара, 2009). Апробация диссертации состоялась 25. 05. 2010 года на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ИПО ГОУ ВПО «Самарского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Самара, 2010).
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.
Оптимизированный алгоритм диагностики и тактики ведения больных с СПКЯ внедрен в лечебно-диагностический процесс отдела гинекологии ОАО «Самарский диагностический центр». Материалы диссертации и вытекающие из них рекомендации применяются также в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии Института последипломного образования ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Алгоритм диагностики и тактики ведения больных с СПКЯ и способ прогнозирования эффективности применения инсулиносенситайзеров у больных с синдромом поликистозных яичников внедрены в практику лечебных учреждений города Самары и Самарской области: ММУ ГБ № 4, ММУ ГКБ № 3, акушерско-гинекологическое отделение ММУ ГП № 9, отдел гинекологии ОАО «Самарский диагностический центр», женская консультация ММУ «Нефтегорская центральная районная больница».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 2 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ (Проблемы Репродукции, Аспирантский Вестник Поволжья); оформлено одно рационализаторское предложение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и 6-и приложений к главам. Библиографический указатель включает 222 ссылки (в т.ч. 112 отечественных и 110 зарубежных источников). Диссертация иллюстрирована 52 рисунками и 60 таблицами.
Роль гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и гиперС-пептидемии в патогенезе СПКЯ
Под термином «поликистозные яичники» (ПКЯ) в недавнем прошлом понимали определенное изменение структуры и функции яичников, являющееся следствием патологического состояния репродуктивной системы, обусловленного нарушением гипоталамической регуляции секреции гонадотропных гормонов [14, 21, 31, 38, 41, 53, 65, 87, 89, 104, 109,184, 221, 217, 219, 167]. Различали 2 формы этого заболевания: первичные или истинные ПКЯ (склерокистозные яичники, синдром Штейна-Левенталя), возникающие как самостоятельная нозологическая форма в период полового созревания, и вторичные ПКЯ (синдром ПКЯ или СПКЯ), являющиеся следствием различных эндокринопатий, таких как: адреногенитальный синдром, гиперпролактинемия, синдром Иценко-Кушинга и другие [31].
Первое известное нашим современникам описание клинической картины, называемое сегодня СПКЯ, сделано итальянцем А. Валлиснери и относится к 1721 г. [89, 217]. Морфологические изменения склерокистозных яичников подробно описаны A. Chereau и опубликованы в 1844 г. в Париже [2]. В нашей стране уже в 1915 году Я. К. Хачкурузов опубликовал описание двустороннего увеличения (в 2-3 раза) яичников у пяти молодых женщин с нарушениями менструального цикла, прооперированных по поводу подозрения на внематочную беременность [98]. При этом были обнаружены характерные морфологические особенности поликистозных яичников: утолщение белочной оболочки яичника, склерозирование ткани яичника и отсутствие желтых тел. В 1928 г. С. К. Лесной сообщил об успешном лечении больных с аменореей и олигоменореей путем клиновидной резекции яичников и подробно описал морфологические особенности поликистозных яичников [40].
В дальнейшем, в 1935 г. I.F. Stein и M.L. Leventhal [56] установили связь между двусторонним поликистозом яичников и симптомокомплексом, включающим аменорею, гирсутизм и ожирение. Именно эта триада признаков, наблюдаемая при поликистозе яичников, составила основу патологического состояния, которое получило название синдрома Штейна-Левенталя в мировой литературе.
С внедрением методов радиоиммунной диагностики в 1971 г. повышенный уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) при этой патологии стал важным критерием для диагноза, хотя первое описание этого факта относится еще к 1958 г. В 1962 г. определенно сложилось мнение о клинической гетерогенности СПКЯ [14, 20, 56, 62, 69, 79, 80, 81, 86, 87, 146, 206, 210, 217, 219]. Далее появились работы о том, что при СПКЯ уровень ЛГ может быть не только повышенным, но и нормальным [124].
Следующий и самый крупный вклад в проблему патогенеза СПКЯ внесли результаты научных исследований, свидетельствующие о связи этого синдрома с ИР и гиперинсулинемией [1, 4, 7, 16, 39, 52, 83, 104, 118, 123,128,137, 143,187]. В 1981 г. М. И. Swanson и соавт. впервые описали ультразвуковые симптомы поликистозных яичников [217]. Однако лишь после появления публикаций J. Adams и соавт., которые в 1985 г. [116] детально описали ультразвуковую картину СПКЯ, ультразвуковые критерии стали общепризнанными для подтверждения диагноза этого заболевания, хотя и не были включены Международным консенсусом по СПКЯ в группу основополагающих и. обязательных для диагноза этого синдрома [21, 35, 69, 80, 93, 98, 118, 148]. Последующие исследования продемонстрировали, что СПКЯ на самом деле более широкое понятие, чем классическое описание, сделанное Штейном и Левенталем.
Дальнейшие исследования метаболизма андрогенов и функции системы гипоталамус - гипофиз - яичники при СПКЯ позволили получить новые данные о его патофизиологии. Взаимосвязь между нарушением метаболизма углеводов и ГА была впервые описана в 1921 г. С. Achard и J. Thiers и названа диабетом бородатых женщин. R.R. Kierland и соавт. (1947) сообщили о частой встречаемости кожного поражения «нигроидный акантоз» (acanthosis nigricans) у женщин с ГА и СД 2 типа.
Существование резистентности к инсулину в качестве причины сахарного диабета (СД) было отмечено Н.Р. Himsworth еще в 1936 г. В дальнейшем было обнаружено несколько дополнительных, связанных с ИР, синдромов с отчетливыми фенотипическими проявлениями, ГИ, нигроидным акантозом, СД 2 типа. Эти синдромы включают липоатрофический диабет, лепречаунизм, синдром Рабсона-Менденхалла, синдромы Кана типа А и В.
В 1980 г. G.A. Burghen и соавт. установили, что женщины с СПКЯ имеют как базальную, так и стимулируемую глюкозой ГИ, предполагая наличие ИР. Они отметили положительную корреляцию между уровнями инсулина и андрогенов, и предположили, что эта связь может иметь этиологическую значимость. Это привело к пониманию того, что СГЖЯ наряду с репродуктивными нарушениями, имеет выраженную метаболическую составляющую. Признание этой связи способствовало последующим многочисленным исследованиям отношений между инсулином и функцией гонад. У женщин с СПКЯ был обнаружен целый ряд проявлений метаболического синдрома. Это значительно расширило понимание патогенетических механизмов развития, как ИР, так и СПКЯ.
Метаболические нарушения связаны с повышенным риском возникновения СД 2 типа, атеросклероза, гипертонической болезни, цереброваскулярной патологии, а также с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (Балаболкин М.И. и соавт., 2002; Овсянникова Т.В., 2003; Legro R.S., 2003; Wild R.A., 2003). Для женщин, страдающих СПКЯ, характерны также акушерские осложнения, включающие гестационный диабет, гестоз и преэклампсию (Юнда И.Ф., 1990; Серов В.Н., 2005; Целкович Л.С., 2005; Bjercke S., Dale P.O., Tanbo Т., 2002). В аспекте поздних осложнений СПКЯ особенно актуальными становятся вопросы ранней диагностики этого страдания и его метаболических осложнений и внедрение в практику новых методов лечения и профилактики, как самого заболевания, так и его осложнений.
Гормональные исследования
Из анамнеза выяснено, что 17 (14,41%) больным в детском и подростковом возрасте выставлялся диагноз вегето-сосудистой дистонии (ВСД), и не оценивалось, что это уже проявление данного синдрома, а не сомастоятельное заболевание. Возможно, в дальнейшем это приводило к развитию у данных пациентов ВСД по гипертоническому типу.
Несмотря на молодой возраст пациенток, наиболее частой сопутствующей соматической патологией явились ВСД по гипертоническому типу, заболевания гепато-биллиарной системы и заболевания органов дыхания, которые значительно чаще диагностировались у больных с СПКЯ как с ожирением, так и без ожирения, по сравнению с таковыми у пациенток с контрольной группой (р 0,05) (табл.5 в приложении 2).
3.2. Данные общеклинического обследования Более чем у половины больных с СПКЯ - 77 женщин (65,25%) имелись нарушения жирового обмена. Как видно, из данных таблицы 6 приложения 2, средний показатель ИМТ в группе больных СПКЯ с разными видами ожирения составил 29,34±0,41 кг/м2 и 27,92±0,30 кг/м2. При этом у больных с СПКЯ в первой и второй группах значительно чаще диагностировалась избыточная масса тела (предожирение) (25 ИМТ 27-кг/м2) в 60,53% и 84,62% случаях соответственно. Ожирение 1-ой степени (27 ИМТ 30 - кг/м2) — встречалось в 39,47% и 15,38% случаев соответственно (р 0,001). Ожирение 2-ой и 3-й степени в обеих группах не встречалось. 38 (32,20%) больных с СПКЯ и ИМТ 25кг/м2, имели абдоминальный тип ожирения, средний показатель индекса ОТ/ОБ составил 0,83±0,00 и 39 (33,05%) больных имели глютеофеморальный тип ожирения со средней величиной индекса ОТ/ОБ 0,76±0,00.
Для больных с СПКЯ характерен гирсутизм и акне, частота выявления которых превышала таковую у больных с ожирением, что нашло свое отражение в средних показателях гирсутного числа и числа локализаций акне (табл. 6 приложения 2).
Как видно из данных таблицы 6, повышенный аппетит отмечался чаще в третьей группе больных с СПКЯ без ожирения (51,22%), по сравнению с группами больных с СПКЯ и ожирением (соответственно: 34,21% и 38,46%). Но эти данные не показали достоверных различий между исследуемыми группами (р 0,05).
Показатель Контрольп=25 СПКЯ свисцеральныможирениемп=38 СПКЯ сглютеофеморальныможирениемп=39 СПКЯ безожирения11=41 в норме 16 (64,00%) 21 (55,26%) 22 (56,41%) 16(39,02%) снижен 3 (12,00%) 4(10,53%) 2 (5,13%) 4 (9,76%) повышен 6 (24,00%) 13 (34,21%) 15 (38,46%) 21 (51,22%) Примечание. р 0,05
У 57 (48,30%) обследованных зафиксированы кожные стрии, из них у 33 человек - белые, у 22- белые и розовые, у 2- яркие розовые. Во всех трех группах больных с СПКЯ отмечалось по несколько локализаций стрий (табл. 7). Наибольшее число локализаций стрий отмечалось у пациентов с СПКЯ и висцеральным ожирением, особенно на животе и бедрах. У пациентов второй и третьей групп число локализаций стрий было приблизительно одинаковым на животе и бедрах (соответственно: 30,77% и 15,38%; 26,83% и 14,63%).
Локализации стрий у обследованных женщин с СПКЯ Локализация стрий Контроль п=25 СПКЯ свисцеральныможирениемп=38 СПКЯ сглютеофемораль-ным ожирениемп=39 СПКЯ безожирения11=41 нет - 17 (44,74%) 22 (56,41%) 22 (53,66%) живот - 15 (39,47%) 12 (30,77%) 11 (26,83%) бёдра - 10 (26,32%) 6(15,38%) 6 (14,63%) молочные железы . 7 (18,42%) 5 (12,82%) 6 (14,63%) Примечание. р 0,05 Как видно из нижерасположенной таблицы 8, чуть меньше 1/2 больных первой и второй групп с СПКЯ и ожирением имели заболевания сердечнососудистой системы (соответственно: 47,37% и 38,46%).
Причем, у пациенток этих групп исследования, преобладала тенденция к повышению АД (соответственно: 26,32% и 15,38%) (р 0,001; р 0,01). В третьей группе больных с СПКЯ без ожирения с частотой 24,39% преобладала гипотония и только лишь в 2,44% - склонность к повышению АД. Этот факт подчеркивает неблагоприятное влияние ожирения на состояние здоровья больных и может являться фактором риска развития тяжелой сердечно-сосудистой патологии в будущем.
Наряду с гирсутизмом одним из наиболее важных клинических симптомов СПКЯ являются нарушения менструального цикла, средний показатель длительности которого бьш приблизительно одинаков во всех трех группах больных (11,42 ±0,72,10,67±0,68 и 11,40±0,70 лет) (табл. 7 приложения 2). Дисменорея умеренной и выраженной степени чаще встречалась в группах больных с СПКЯ и ожирением (31,58%, 13,16% с висцеральным и 38,46%, 15,38% с глютеофеморальным ожирением соответственно), по сравнению с группой больных с СПКЯ без ожирения (21,95% и 7,32%) (р 0,05).
Существенной разницы в средней длительности ожирения и бесплодия между больными с СПКЯ с ожирением и без ожирения выявлено не было. Независимо от наличия ожирения первичное бесплодие диагностировали у больных с СПКЯ без ожирения с такой же продолжительностью, как и в группах больных с ожирением, как видно из данных той же таблицы, (р 0,05).
Возраст менархе у обследованных больных колебался от 10 до 17 лет. Средний возраст менархе существенно не отличался во всех группах больных, как видно из таблицы 9. Хотя у больных с СПКЯ и глютеофеморальным ожирением и у больных с СПКЯ без ожирения этот показатель (13,22±0,18 и 13,05±0,22 лет) был выше, чем в контрольной группе (12,40±0,14 лет), (р 0,01). Вес в период менархе бьш выше в первой и второй группах больных с СПКЯ и ожирением, также видно из таблицы 9, (р 0,001). Наличие регулярных менструаций в период менархе отмечалось только у 1\3 больных во всех трех исследуемых группах (31,58%, 35,90%, 34,15%, соответственно), (р 0,001).
Влияние типа строения яичников на метаболические показатели
Динамика уровня глюкозы в ходе ОГТТ на фоне терапии инсулиносенситайзерами у 2-х групп больных с СПКЯ с висцеральным и глютеофеморальным ожирением наглядно видна на рисунках с 10 по 12 в приложении 5. Выраженные изменения касались содержания ИРИ в сыворотке крови больных, что проявлялось значительным уменьшением данного показателя после проведенного курса лечения инсулиносенситайзерами (табл. 4 в приложении 5). Так, исходно ГИ натощак выявлялась у 11 (28,20%) больных (соответственно по подгруппам: 5 (12,82%) и 6 (15,38%) больных), в ходе ОПТ - у 18 (46,15%), а после терапии инсулиносеноситайзерами ГИ не встречалась ни в одной из подгрупп (р 0,05).
Уровень ИРИ натощак на фоне шестимесячной терапии метформином и пиоглитазоном снизился приблизительно одинаково, соответственно: на 20,58 % и 18,57% (р 0,001). Динамика уровня ИРИ в ходе ОГТТ в сравнении 2-х групп больных с СПКЯ и разными видами ожирения наглядно видна на рисунках 13,14,15 в приложении 5.
Выраженные изменения касались содержания С-пептида, что выражалось значительным снижением данного показателя после 3-х и особенно 6-й месяцев лечения метформином и пиоглитазоном, соответственно: на 23,67 и 18,95%, (р 0,001). Динамика снижения показателей С-пептида на фоне лечения инсулиносенситайзерами наглядно показана на рисунке 16 в приложении 5. Отмечено, что у больных с СПКЯ и висцеральным ожирением на фоне лечения пиоглитазоном С-пептид снижался более значительно, по сравнению с другими подгруппами пациентов.
Установлены положительные корреляционные связи между разностью показателей ИРИ и процентным уменьшением массы тела на фоне терапии метформином (г=0,267, р 0,05) и объема талии (г=0,432, р 0,05). Выявлена положительная корреляция между уровнем ИРИ и св. Т (г=0,325, р 0.05). Тесная взаимосвязь установлена была также между показателями, характеризующими секрецию инсулина и содержанием ЛП в сыворотке крови на фоне лечения пиоглитазоном. Так, снижение тощаковых уровней ИРИ положительно коррелировала с уменьшением содержания ХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови больных после лечения (г=0,251 для ХС, г=0,218 для- ХС ЛПНП, р 0,05),и отрицательно с повышением уровня ХС ЛПВП (г= -0,228, р 0,05).
Изменение гликемических и инсулиновых ответов на фоне терапии инсулиносенситаизерами нашло отражение в изменение показателей инсулинорезистентности, в виде повышения индекса CARO с 0,32±0,03 до 0,37±0,02 после 6-й месяцев лечения пиоглитазоном, (р 0,01). На фоне терапии метформином в группе больных с СГЖЯ и глютеофеморальным ожирением также отмечалось выраженное повышение индекса CARO с 0,30±0,01 до 0,36±0,01, (р 0,001). В целом, индекс CARO во второй А подгруппе повысился на 22,44%, а во второй В подгруппе - на 18,56% (рис. 17 в приложении 5).
Индекс НОМА- ГО. достоверно снижался в обеих подгруппах больных на фоне лечения метформином и пиоглитазоном приблизительно одинаково, соответственно: на 26,15 и 25,53% (р 0,001) (рис. 18 в приложении 5). Динамика показателей индекса НОМА p-cell на фоне лечения инсулиносенситаизерами в 2-х группах больных показана на рисунке 19 в приложении 5.
Влияние терапии метформином и пиоглитазоном на показатели лептина у больных с СГЖЯ и глютеофеморальным ожирением У больных второй группы гиперлептинемия встречалась в 89,75% случаев. Исходный средний показатель лептина во второй группе больных был ниже (42,40±2,87 нг\мл), чем в первой группе больных (52,76±3,21 нг\мл). Во второй подгруппе А гиперлептинемия отмечалась у 17 (43,59%), а во второй В - у 18 (46,16%) больных.
На фоне шестимесячной терапии метформином средний показатель лептина снизился на 27,25 % (с 49,75±3,39 до 37,08±2,62 нг\мл), а на фоне лечения пиоглитазоном на 30,11 % (с 55,19±4,68 до 37,08±2,62 нг\мл), (р 0,001).
В результате снижения ИМТ на фоне 6-й месячной терапии метформином и пиоглитазоном отмечалось и снижение индекса лептин/ИМТ (рис.16).
Исходно, в 2-х подгруппах, показатель лептин/ИМТ составлял соответственно: 1,81±0,12 и 1,94±0,14. На фоне терапии метформином отмечалось достоверное снижение индекса лептин/ИМТ через 6 месяцев до 1,36±0,13, (р 0,001). Терапия пиоглитазоном приводила также к значительному снижению индекса лептин/ИМТ через 6 месяцев терапии до 1,43±0,13,(р 0,001).
5.2.5. Клиническая эффективность лечения больных с СПКЯ и глютеофеморальным ожирением
В таблице 5 в приложении 5 приведены сравнительные данные по клинической эффективности на фоне терапии двумя видами инсулиносенситаизеров у больных с СПКЯ и глютеофеморальным ожирением. В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что терапия метформином и пиоглитазоном также эффективна у больных с СПКЯ и глютеофеморальным ожирением, как и у больных с СПКЯ и висцеральным ожирением. Применение инсулиносенситаизеров не всегда приводит к значительному снижению массы тела, но, тем не менее, способствует коррекции метаболических, гормональных параметров, а также достоверному уменьшению объема яичников у больных с СПКЯ и ожирением.
Взаимосвязь указанных изменений со снижением массы тела подтверждают корреляции между этими показателями и процентным снижением массы тела, а также индексом ОТ/ОБ. Таким образом, терапию метформином и пиоглитазоном можно рассматривать как начальный этап лечения больных с СПКЯ и нарушением функции репродуктивной системы, поскольку их использование, коррегирующее метаболические и гормональные нарушения, позволяет отсрочить или даже избежать назначения гормонотерапии у больных с СПКЯ.
Оценка эффективности применения микродозированного КОК с дроспиреноном у больных СПКЯ и нормальной массой тела Согласно полученным данным у 51,22% больных с СПКЯ и нормальной массой тела не выявлена ГИ, а у 48,78% - выявлена. При этом уровни ЛГ, индекс ЛГ/ФСГ оказались более высокими по сравнению с таковыми у пациенток с ГИ, что может указывать на заинтересованность гипоталамо-гипофизарной системы в развитии СПКЯ. В. связи с этим, для лечения данной группы больных был использован микродозированый комбинированный оральный контрацептив с дроспиреноном, обладающий антиандрогенным и антигонадотропным эффектами. В то же время интересным представлялось влияние микродозированного КОК на метаболические показатели у женщин с СПКЯ и нормоинсулинемией.
Шестимесячный курс терапии КОК с дроспиреноном проведен 41 женщине с СПКЯ с нормальной массой тела, в возрасте от 19 до 38 лет (средний возраст 26,73±0,73 лет). Средняя масса тела больных, включенных в исследование, составила 62,80 ± 0,80 кг, средний показатель ИМТ -21,85±0,22 кг/м2, средний показатель ОТ- 64,24 ± 0,41см, ОБ-95,10±0,44 см, среднее соотношение ОТ\ОБ - 0,67±0,00.
Особенности секреции лептина у больных с СПКЯ
Примерно у каждой пятой больной в первой группе и каждой третьей больной второй группы цикл стал овуляторным после 6-й месяцев лечения метформином, и беременность наступила, соответственно: у 15,79% и 25% больных. Так же, на фоне терапии пиоглитазоном, у каждой пятой больной первой группы с висцеральным ожирением, но у каждой второй - с глютеофеморальным ожирением, менструальный цикл стал овуляторным и беременность наступила, соответственно: у 21,05% и 26,32% больных, что больше, по сравнению с терапием метформином (р 0,05). Полученные данные согласуются с результатами подавляющего числа исследований, демонстрирующих, что коррекция ГИ и яичниковой ГА может способствовать нормализации ритма менструаций и восстановлению фертильности [11, 32, 78, 80, 106], хотя в ряде работ был продемонстрирован даже больший эффект ИС [65, 69, 101,104].
Терапия ИС оказывала положительное влияние и на липидный спектр крови, характеризующееся достоверным снижением содержания уровней ТГ, ХС, ХС ЛПНП и повышением содержания ХС ЛПВП, что сказалось на КА. После шестимесячного курса лечения такая закономерность отмечалась в обеих группах больных. Улучшению показателей липидного спектра крови могли способствовать как снижение уровней ИРИ, так общих и свободных фракций андрогенов, о чем свидетельствуют статистически достоверные взаимосвязи между этими показателями на фоне терапии метформином.
На фоне приема пиоглитазона также наблюдались положительные сдвиги в липидном спектре крови. Так, даже на фоне прибавки массы тела, прием пиоглитазона сопровождался триглицеридов в сыворотке крови. В ряде работ других исследователей также было отмечено триглицеридснижающее действие ТЗД [72, 101, 105], причем наиболее выраженным эффектом обладал пиоглитазон.
Итак, терапия инсулиносенситайзерами: метформином и пиоглитазоном оказывает положительное влияние на функцию репродуктивной системы, эндокринные и метаболические показатели пациенток с СПКЯ с ГИ и с различными вариантами ожирения, в связи с чем она может быть рекомендована для коррекции гормональных и метаболических нарушений.
Результаты проведенного исследования показали, что терапия обоими видами инсулиносенситайзеров более эффективна у больных с выраженным ожирением и ГИ, с задержками менструации менее 4-х месяцев, с объемом яичников не более 18 см3 и ЯМИ не более 4,3, с уровнями ЛГ и индекса ЛГ/ФСГ не превышающими соответственно: 15,0 МЕ/л и 2,5.
Одним из побочных действий ТЗД некоторые авторы [94, 101, 144, 146] считают увеличение массы тела, хотя оговариваются, что при СПКЯ это происходит за счет подкожно - жирового депо [211, 216]. Изменение массы тела на фоне терапии пиоглитазоном не зависило от исходной массы, так же как и в исследованиях G.Glueck и соавт. [185], V.Sepelian и M.Nagamani [204]. Кроме того, все авторы [185, 204] сходятся во мнении, что такое побочное действие пиоглитазона может быть сведено к минимому или даже полностью нивелировано при одновременном применении низкокалорийной диеты.
В последнее время в связи с выявлением высокой частоты метаболических нарушений у больных с СПКЯ, возникла необходимость не только в разработке новых методов лечения, но и в осмыслении и определении места, уже имеющихся. Так, традиционно для лечения больных с СПКЯ используются КОК, обладающие антиандрогенным эффектом (содержащие ципротерона ацетат и дроспиренон), оказывающие коррелирующее влияние на степень выраженности ГА. Однако наряду с положительным влиянием КОК с антиандрогенным эффектом [15, 23, 32, 44, 91, 115], в литературе встречается информация об их отрицательном влиянии на метаболические параметры [46, 54, 58, 79, 89]. Для оценки системного влияния КОК и выяснения критериев их обоснованного назначения, больным с СПКЯ и нормальной массой тела без ГИ и с ГИ был проведен шестимесячный курс терапии микродозированным препаратом, обладающим также антиандрогенной активностью за счет входящего в его состав дроспиренона. На фоне терапии КОК отмечалась тенденция к снижению веса и к концу терапии вес снизился в среднем на 1,5 кг. Хотя по данным других авторов, на фоне лечения другими антиандрогенными КОК, была намечена тенденция к повышению веса [90,107,154]. Антиминералкортикоидный эффект КОК, содержащим дроспиренон, если не является причиной обязательного уменьшения массы тела, то, бесспорно, позволяет избежать такого побочного действия КОК, как ее прибавка [89, 90]. За счет антигонадотропного эффекта антиандрогенов, как и большинство исследователей, к концу терапии нами было выявлено двукратное снижение уровней ЛГ и индекса ЛГ/ФСГ и соответственно снижение ЛГ- зависимого синтеза свободного и общего Т в яичниках [15, 32, 53, 54]. Наряду с этим установлено двукратное повышение уровня СССГ, что способствовало трехкратному уменьшению свободных фракций андрогенов. Снижение уровня андрогенов сочеталось с уменьшением размеров яичников, о чем могут свидетельствовать положительные корреляционные связи между снижением уровней свободного Т и уменьшением объемов яичников.
На фоне проводимой гормонотерапии у всех больных закономерно отмечалась регуляция менструального цикла, однако на отмену лечения стимулирующий эффект временного характера сохранился лишь у 14,64% больных. У большинства же больных вновь возникла олигоменорея, сопровождающаяся ановуляторным бесплодием.
