Введение к работе
Актуальность проблемы
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста. С современных позиций СПКЯ рассматривается не только как одна из ведущих причин гиперандрогений, сопровождающаяся нарушением ритма менструации, гирсутизмом и ановуляторным бесплодием, но и как своеобразная форма МС, манифестирующаяся ГИ, НТГ, ДЛП. Отмечено, что пациентки с СПКЯ склонны к повышению систолического давления, это часто приводит к развитию артериальной гипертензии и увеличению риска развития преэклампсии в конце беременности и в родах [S.Palomba 2007, F.Orio 2008, K.I.Cheang 2009]. 50-60% больных с СПКЯ страдают ожирением, преимущественно андроидного типа, которое сопряжено с увеличением синтеза биологически активных веществ, в том числе провоспалительных цитокинов. Это имеет немаловажное значение, поскольку, с современной точки зрения, в формировании атеросклероза играют роль как нарушения метаболизма и транспорта липидов, так и воспаление сосудистой стенки. В соответствии с современными представлениями, одним из наиболее важных показателей активности субклинического воспаления, стимулирующего основные патогенетические звенья атеросклероза, является вчСРБ. Данные, о его повышении при СПКЯ, приведенные в некоторых публикациях, могут косвенно указывать на раннее формирование атеросклероза, сопряженного с хроническим воспалением [E.Diamanti-Kandarakis 2006, F.Orio 2008].
Как известно, начальным этапом атеросклеротического поражения сосудистой стенки является ЭД, характеризующаяся снижением ЭЗВД и увеличением синтеза ЭТ-1, который, помимо вазоконстрикторного действия, ингибирует фибринолиз, оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток и адгезию лейкоцитов к поверхности эндотелия. Указанные выше изменения традиционно трактуются как факторы риска формирования атеросклероза. Нарушения функции эндотелия играют роль как в атерогенезе, так и в развитии гестационных осложнений, к числу которых можно отнести преэклампсию и синдром ВЗРП. В связи с этим можно предположить, что больных с СПКЯ следует относить к группе с повышенным риском развития ССЗ. В ряде научных работ эта точка зрения нашла клинико-лабораторное подтверждение в виде увеличения толщины интима-медиа сонных артерий, повышения уровня ЭТ-1, частоты кальциноза коронарных сосудов и возрастания риска инфаркта миокарда артерий у женщин с СПКЯ [E. Dahlgren 1992, E.O. Talbott 2004]. Однако в литературе можно найти и противоположные данные об отсутствии патологических изменений интимы сосудов, артериальной гипертензии и повышении смертности от ССЗ [G.D. 2006, K.J. 2000].
Не исключено, что разноречивость результатов научных исследований связана с разнообразием клинических проявлений СПКЯ и различием подходов к его диагностике, которые использовались до 2003 года. Принятие Роттердамской резолюции (The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group 2004) позволило не только унифицировать диагностические критерии синдрома, но и обосновать возможность существования различных фенотипов, которые, вероятно, имеют не только клинико-гормональные особенности, но и отличия в метаболическом профиле и рисках ССЗ. Проведение исследований, направленных на изучение метаболических отклонений, функционального состояния сосудистой стенки, а также оценка роли гормональных факторов (андрогенов, эстрогенов и инсулина) в генезе ЭД у больных с различными фенотипами СПКЯ, представляется важным и актуальным, как с научной, так и с практической точки зрения.
Тактика ведения больных с СПКЯ, прежде всего, направлена на коррекцию ГА, устранение ановуляции, регуляцию ритма менструаций и восстановление фертильности. Помимо этого возникает вопрос о целесообразности и возможности модификации факторов риска ССЗ. Несмотря на дискуссии о ведущих механизмах, повышающих риск развития ССЗ [M. Yilmaz 2005, D. Wiltgen 2009], имеются исследования, показавшие, что применение ИС оказывает положительное влияние не только на эндокринную функцию репродуктивной системы и метаболические характеристики, но и на другие факторы риска ССЗ. С этих позиций, представляется вполне логичным и обоснованным изучение влияния метформина и росиглитазона, представителей двух групп ИС: бигуанидов и ТЗД 2 поколения, как на гормональные параметры, так и на функциональные показатели состояния эндотелия и факторы риска атерогенеза у больных с СПКЯ.
Цель исследования: оптимизация тактики ведения больных с СПКЯ на основе выделения различных фенотипов синдрома, изучения их эндокринно-метаболических характеристик, функционального состояния эндотелия сосудов и ответа на разные виды негормональной терапии.
Задачи исследования
-
Выделить возможные фенотипы СПКЯ и дать их клинико-гормональную характеристику.
-
Оценить особенности метаболического профиля больных с различными фенотипами СПКЯ путем использования общепринятых показателей углеводного и липидного обмена.
-
Провести оценку «композиционного состава тела» больных с СПКЯ, его взаимосвязь с гормональными и метаболическими нарушениями.
-
Определить основные маркеры ЭД (ЭЗВД плечевой артерии, уровень ЭТ-1), ТИМ общих сонных артерий у больных с СПКЯ и их взаимосвязь с эндокринно–метаболическими параметрами и МС.
-
Исследовать концентрацию вчСРБ и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-) в сыворотке больных с СПКЯ.
-
Изучить влияние различных видов ИС на состояние основных звеньев репродуктивной системы и факторы риска ССЗ.
Научная новизна
Научную новизну исследования представляют данные о наличии ЭД у трети больных с СПКЯ, которая выявлялась на основе снижения ЭЗВД плечевой артерии и повышения концентрации в сыворотке крови основного вазоконстриктора – ЭТ-1. Получены результаты, указывающие на участие в формировании ЭД при СПКЯ не только ожирения, ДЛП и ГИ, но и ГА.
Новыми являются данные эхографической оценки состояния сосудистой стенки сонных артерий, включающие измерение ТИМ и выявление атеросклеротических бляшек, которые позволяют косвенно судить о состоянии коронарных артерий у женщин репродуктивного возраста с СПКЯ. Изучение сывороточной концентрации вчСРБ и провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ФНО- дает возможность предположить наличие хронического воспаления сосудистой стенки у каждой третьей больной с СПКЯ.
В работе представлена новая научная информация о клинико-гормональных и метаболических параметрах, характерных для различных фенотипов СПКЯ, а также функциональном состоянии эндотелия и развивающемся хроническом воспалении в этих группах больных. Получены результаты ДРА, свидетельствующие о высокой частоте «скрытого ожирения» у больных с СПКЯ, имеющих нормальные значения ИМТ, и его негативном влиянии на эндокринные и метаболические показатели.
Оценена сравнительная эффективность применения 2-х групп ИС при СПКЯ, изучено их влияние на эндокринную функцию репродуктивной системы, метаболический профиль, функцию эндотелия сосудов и маркеры субклинического воспаления.
Практическая значимость
Проведенные исследования продемонстрировали высокую вероятность возникновения ЭД и системного воспаления у больных с СПКЯ в молодом возрасте. Формирование ранних стадий атеросклероза, не имеющего клинической манифестации, указывает на необходимость выработки научно-организационных и практических рекомендаций, позволяющих включить в общепринятый алгоритм обследования больных с СПКЯ, методов функциональной диагностики и лабораторных тестов для оценки состояния эндотелия и системного воспаления. Это будет способствовать своевременной диагностике ЭД, проведению мероприятий, направленных на ее коррекцию и снижение риска гестационных осложнений и ССЗ.
Результаты ДРА указывают на то, что у больных СПКЯ, имеющих с нормальными значениями ИМТ, характерен избыток жировой ткани, ассоциирующийся с эндокринно-метаболическими нарушениями. Это обосновывает целесообразность исследования «композиционного состава тела» не только у больных с ожирением, но и при нормальной массе тела.
Предложена характеристика гормональных, метаболических и сосудистых нарушений при различных формах СПКЯ, которая дает основание для выделения четырех фенотипов синдрома, трех «андрогенных» (с наиболее выраженными эндокринно-метаболическими нарушениями и высоким риском развития кардиоваскулярных заболеваний) и «неандрогенного» (с более благоприятным метаболическим профилем и меньшим риском возникновения ЭД и субклинического воспаления).
Сравнительная оценка клинической эффективности росиглитазона и метформина продемонстрировала возможность снижения кардиоваскулярных рисков и оптимизации подходов к консервативной терапии СПКЯ, с целью коррекции нарушений эндокринной функции репродуктивной системы и профилактики осложнений беременности и раннего развития ССЗ.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации и результаты работы доложены на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, октябрь 2007). Работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий 20.04.2009 г.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий, использованы в качестве лекций для практических врачей на семинаре отделения гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий.
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.
Структура и объем диссертации
