Введение к работе
Актуальность проблемы
Эффективное лечение бесплодия невозможно без использования ВРТ. Однако стимуляция функции яичников может быть сопряжена с развитием серьёзного осложнения - синдрома гиперстимуляции яичников, следствием которого могут выступать тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии [Burihan, E., 1993; Loret de Mola, J.R.,2000; Lok, I., 2004]. Частота тромбоэмболических осложнений при проведении программы ЭКО составляет 0,2% и возрастает до 10% при тяжелом течении СГЯ [Gerris, J., 2007]. Ятрогенный синдром возникает как следствие неконтролируемого ответа яичников на экзогенное введение гонадотропинов и всегда сопровождается нарушениями состава и свойств крови, которые могут явиться причиной хронического ДВС-синдрома и увеличивать риск тромботических осложнений. Частота развития тяжёлых форм СГЯ в циклах ВРТ колеблется от 0,2 до 9% [Гордеева, В.Л.,1999; Navot, D., 2001; Kol, S., 2003].
В литературе продолжает обсуждаться гипотеза о прямом негативном влиянии высоких концентраций половых стероидных гормонов на факторы свертывания, функциональную активность ферментных систем и их повреждающее действие на эндотелий сосудов. Нефизиологический уровень половых стероидных гормонов на фоне латентных недиагностированных форм наследственных тромбофилий, сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, изменяют тромбогенный потенциал крови, вызывая гиперкоагуляцию, нарушение микроциркуляции и способствуют микротромбообразованию, в том числе и в сосудистом бассейне малого таза, таким образом, снижая эффективность программ ВРТ и ухудшая исход индуцированных беременностей. Тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии являются самыми серьезными осложнениями при СГЯ и наиболее частыми причинами летальных исходов у данного контингента больных [Burihan, E., 1993; Stewart, J.A.,1997а; Lamon, D, 2000].
В настоящее время выявлены и описаны наследственные и иммунные формы тромбофилических состояний, обусловливающие высокий риск развития тромбозов, в числе которых мутация фактора V Лейдена, мутация протромбина G20210A, дефициты AT III, протеинов С, S и т.д. [Макацария, А.Д., 2002; Beller, J G., 2002; Ferrara, F., 2005; Ergas, D., 2006]. Однако, распространенность генетических дефектов системы гемостаза среди женщин с СГЯ на сегодняшний день не изучена. Исследования, касающиеся оценки вклада наследственных факторов в риск развития тромботических осложнений у женщин с тяжёлыми формами СГЯ немногочисленны [Dulitzky, M.,2002; McGowan, B.,2003; Fabregues, F., 2004]. Патогенетические механизмы развития СГЯ и формирования тромбофилического состояния при этом ятрогенном синдроме многофакторны и нуждаются в дальнейшем изучении. Антитромботическая профилактика является одним из направлений в комплексной терапии СГЯ. Однако литература, касающаяся обсуждения этих вопросов, практически отсутствует. Нерешёнными остаются проблемы диагностики нарушений системы гемостаза у этих больных. Практически нет данных, обосновывающих необходимость использования препаратов, снижающих тромботический риск, нет четких представлений об их эффективных дозах и длительности применения. Для ответа на поставленные вопросы проведено настоящее исследование.
Цель исследования: совершенствование методов профилактики тромбоэмболических осложнений при СГЯ путем патогенетического обоснования использования НМГ.
Задачи исследования:
-
Изучить анамнестические и клинико-лабораторные данные, характеризующие состояние репродуктивной системы у женщин с СГЯ до начала лечения в программах ВРТ.
-
Оценить особенности клинической картины и лабораторных показателей у этих больных на момент манифестации СГЯ и в процессе лечения.
-
Изучить гемостазиологические параметры у пациенток с СГЯ и выделить факторы, влияющие на систему гемостаза.
-
Провести комплексное лечение больных с использованием НМГ. Изучить динамику гемостазиологических показателей на фоне применения НМГ. Дать сравнительную оценку их клинической эффективности и безопасности.
-
Изучить частоту наступления беременности и ее исходы у женщин с СГЯ. Провести сравнительный анализ оцениваемых показателей в зависимости от вида используемого НМГ.
-
На основании полученных данных разработать алгоритм профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с СГЯ.
Научная новизна
Изучено состояние системы гемостаза при СГЯ. Показано, что манифестация синдрома сопровождается достоверными изменениями всех оцениваемых гемостазиологических показателей с развитием текущего ДВС-синдрома.
Оценена частота наследственных тромбофилий у больных с СГЯ. Доказано повреждающее действие высокого уровня половых стероидных гормонов на коагуляционный потенциал крови. Охарактеризованы маркёры прогнозирования тяжести течения СГЯ.
Показано, что клиническая и лабораторная симптоматика СГЯ обусловлена повышением сосудистой проницаемости, и перераспределением жидкостных секторов в организме с формированием полисерозитов.
Показано, что патологическая активация системы гемостаза, в основе которой лежит текущий ДВС-синдром, предопределяет высокий риск тромботических осложнений, как на фоне манифестации синдрома, так и при его регрессии в 1 триместре беременности. Патогенетически обоснована необходимость использования в комплексной терапии СГЯ препаратов НМГ.
Проведён сравнительный анализ динамики показателей системы гемостаза в зависимости от использования различных НМГ. На основании полученных данных охарактеризованы критерии эффективности лечения и его оптимальные сроки. Изучена частота наступления беременности при СГЯ в зависимости от вида используемого НМГ. Оценены репродуктивные исходы.
Практическая значимость
Показано, что пациентки с СГЯ представляют группу высокого риска по развитию тромбоэмболических осложнений. Определены наиболее информативные показатели оценки системы гемостаза, критерии назначения и отмены НМГ.
Обоснована целесообразность использования лечебных доз НМГ в комплексной терапии при СГЯ. Даны конкретные рекомендации по индивидуальному подбору эффективной и безопасной лечебной дозы НМГ, а также динамике гемостазиологического мониторинга. Доказана одинаковая эффективность и переносимость всех используемых НМГ и отсутствие влияния вида НМГ на частоту наступления беременности.
Положения, выносимые на защиту:
1. СГЯ - это приобретённое тромбофилическое состояние с развитием текущего ДВС-синдрома, о чем свидетельствует повышение активности всех факторов свертывания, составляющих внешний и внутренний пути активации системы гемостаза. Патологические изменения коагуляционных параметров крови формируются на фоне суперфизиологических уровней половых стероидных гормонов, повреждающих эндотелий сосудов.
2. Особенности состояния системы гемостаза при СГЯ предопределяют высокий риск тромбоэмболических осложнений и обосновывают необходимость включения в комплекс лечебных мероприятий препаратов НМГ, влияющих на все звенья гемостаза (сосудисто-тромбоцитарное, коагуляционное и фибринолитическое).
3. Патологическая активация системы гемостаза сохраняется в течение первого месяца беременности, несмотря на регрессию клинико-лабораторных симптомов СГЯ, что обосновывает целесообразность использования НМГ до нормализации показателей тромбинемии, одним из которых является D-димер.
4. Препараты НМГ (дальтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия) обладают одинаковой эффективностью в профилактике тромбоэмболических осложнений при СГЯ. Различий в динамике гемостазиологических показателей, побочных эффектах, частоте наступления беременности и ее исходах в зависимости от вида используемого НМГ не выявлено.
Реализация полученных результатов
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность отделения восстановления и сохранения репродуктивной функции женщины ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий». Материалы диссертации представлены на XIV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», Москва, 2004; на ХIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007 г. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ. Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ «НЦ АГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий», аспирантами и клиническими ординаторами.
Апробация работы
Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции 24 апреля 2009 г. и заседании апробационной комиссии ФГУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И.Кулакова Росмедтехнологий» 4 мая 2009г.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 174 страницах компьютерного текста. Содержит 36 таблиц и 46 рисунков. Библиография включает 162 источника, в том числе 23 отечественных и 139 зарубежных авторов.
