Введение к работе
Актуальность. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является крайне опасным осложнением при использовании любых из существующих индукторов фолликулогенеза, назначаемых как в циклах, рассчитанных на естественное зачатие или искусственную инсеминацию, так и в лечебных циклах программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). По данным ВОЗ (Carizza C. и соавт., 2007), смертность от разного рода нарушений, провоцируемых СГЯ, составляет 1 случай на 50 тысяч стимулированных циклов, в которых отмечается развитие тяжелых проявлений данного синдрома. Возникновение СГЯ, помимо опасности для женщины, создает неблагоприятные условия и для развития имплантировавшегося эмбриона. Следствием этого становится возрастание частоты ранних репродуктивных потерь, что особенно заметно у беременных со средней и тяжелой степенью клинических проявлений СГЯ (Сароян Т.Т., 2009; Щербакова Л.Н., 2010; Raziel A. и соавт., 2002).
Указанные негативные последствия СГЯ обосновывают актуальность исследований, направленных на уточнение подходов к надежному предупреждению такого осложнения. В настоящее время для профилактики СГЯ предлагается достаточно много самых разных методов (Таскина О.А., 2007; Назаренко Т.А., 2009; Binder H. и соавт., 2007). Однако пока не найдено идеального средства, которое не только бы эффективно предотвращало вероятность клинических проявлений СГЯ, но при этом не оказывало негативного влияния на частоту наступления беременности, не провоцировало увеличения ранних репродуктивных потерь и не приводило к резкому удорожанию лечения. Согласно самым последним сообщениям, для профилактики и лечения СГЯ весьма перспективным представляется использование селективных агонистов дофаминовых D2-рецепторов, к числу которых относится каберголин (Verdu Merino V. и соавт., 2007; Shaltout A., 2009; Youssef M. и соавт, 2010). Профилактический эффект каберголина в отношении риска развития и прогрессирования СГЯ связывают с его способностью блокировать взаимодействие сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), усиленно образующегося при СГЯ, с его специфическими рецепторами 2-го типа (VEGF-R2), расположенными на эндотелии (Alvarez C. и соавт., 2006; Shaltout A., 2009). Результатом блокады эффектов VEGF становится уменьшение сосудистой проницаемости, что способствует устранению триггерного звена в патогенезе клинических проявлений СГЯ.
Следует отметить, что точка зрения о целесообразности использования агонистов дофаминовых D2-рецепторов в качестве средства для профилактики СГЯ порождает много встречных «чисто технических» вопросов. Так, пока представляется неясным, как длительно и в какой суточной дозировке следует использовать такие препараты. Остаются открытыми вопросы о критериях, обосновывающих прямое показание к их назначению. Так же пока не получены четкие (подтвержденные статистически) ответы, риск какой именно формы СГЯ (ранней, поздней или сразу обеих) снижается при использовании указанных препаратов. Данный вопрос имеет принципиальное значение, если учесть, что сегодня принято выделять раннюю и позднюю формы СГЯ, которые по критерию ряда предрасполагающих факторов и связанных с ними особенностей патогенеза многими специалистами рассматриваются как два различных состояния (Щербакова Л.Н. , 2010; Mathur R.S. и соавт., 2000; Papanikolaou E. и соавт., 2005). Кроме того, исключительно важным представляется и оценка того, насколько безопасными являются агонисты дофаминовых D2-рецепторов, в частности каберголин, для процесса имплантирования переносимых эмбрионов и для последующего развития плода, т.е. уточнение их влияния на частоту наступления беременности и ее последующее течение.
Очевидно, что ответы на перечисленные вопросы могли бы способствовать укреплению доказательной базы, обосновывающей целесообразность широкого практического использования каберголина в качестве средства профилактики СГЯ, что собственно и стало побудительным мотивом для проведения собственных исследований.
Цель исследования: оценка эффективности каберголина как средства профилактики СГЯ с одновременным уточнением его влияния на имплантационный потенциал получаемых эмбрионов, частоту наступления беременности и частоту ранних репродуктивных потерь .
Задачи исследования:
-
Уточнить частоту гиперэргической реакции фолликулярного аппарата на ГТ (чСФ > 20 к моменту введения чХГ) среди пациенток с наличием и отсутствием исходных факторов риска СГЯ, получавших различные протоколы стимуляции яичников.
-
Оценить величину относительного риска раннего и позднего СГЯ у пациенток с УЗ-подтвержденной гиперэргической реакцией фолликулярного аппарата на ГТ и с повышением Е2 до значений > 3000 пг/мл.
-
Сопоставить прогностическое значение раннего и позднего СГЯ, основанного на эхографическом (оценка чСФ) и гормональном (определение уровня Е2) выявлении пациенток с риском СГЯ.
-
Проанализировать влияние раннего и позднего СГЯ на частоту наступления беременности, имплантационный потенциал получаемых эмбрионов и ранние гестационные потери в I триместре.
-
Определить эффективность каберголина как средства предупреждения раннего и позднего СГЯ у пациенток с эхографически подтвержденным признаком гиперэргической реакции фолликулярного аппарата на гонадотропины.
-
Уточнить влияние каберголина на показатели эффективности ЭКО и раннее течение беременности.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка предикторной значимости для превентивной диагностики ранней формы СГЯ (р-СГЯ) факторов чрезмерного (>20) созревания фолликулов и избыточного (>3000 пг/мл) повышения уровня эстрадиола, что позволило обосновать преимущество (и достаточность) использования именно ультразвукового исследования для выявления лиц, нуждающихся в профилактике р-СГЯ с момента завершения стимуляции гонадотропинами.
Впервые на достаточно большом материале подтверждена способность каберголина существенно снижать частоту раннего СГЯ у пациенток с высоким риском такого осложнения, а также сокращать долю случаев тяжелого СГЯ при его ранней и поздней клинической манифестации. При этом одновременно подтверждено отсутствие негативного влияния каберголина на частоту наступления беременности и на частоту ранних репродуктивных потерь.
Набранный фактический материал способствует укреплению доказательной базы, обосновывающей целесообразность практического использования агонистов дофаминовых D2-рецепторов в качестве средств для профилактики раннего СГЯ у женщин с высоким риском этого осложнения, подтверждаемым данными эхографической оценки числа созревающих фолликулов накануне введения триггера овуляции.
Практическая значимость
Обоснована необходимость обязательного определения числа созревающих фолликулов перед введением расчетной дозы чХГ в циклах контролируемой стимуляции, причем независимо от наличия/отсутствия любых известных на сегодняшний день исходных факторов риска раннего СГЯ и от характера использованного протокола индуцируемого фолликулогенеза.
Подтверждена возможность надежного выявления пациенток с повышенным риском р-СГЯ на основе только эхографической оценки числа растущих фолликулов без параллельного тестирования уровня эстрадиола и уточнения наличия любых других предикторов р-СГЯ, что позволяет уменьшить расходы на превентивную диагностику вероятности этого осложнения на этапе, предшествующем введению триггера овуляции.
Получены данные, аргументирующие необходимость проведения активных превентивных мероприятий в отношении риска р-СГЯ у пациенток с чСФ > 20 в конце периода гонадотропиновой стимуляции.
Сформулированы конкретные рекомендации к использованию агониста дофаминовых D2-рецепторов каберголина для профилактики р-СГЯ, учитывающие важнейшую предикторную значимость для риска данного осложнения именно избыточного (>20) созревании фолликулов к моменту введения чХГ.
Положения, выносимые на защиту
1. Чрезмерная (гиперэргическая) реакция яичников на гонадотропины, характеризующаяся созреванием более 20 фолликулов к моменту введения триггера овуляции , является чрезвычайно важным предиктором раннего СГЯ (RR=6,6) и при ее выявлении требует обязательного проведения мероприятий по предупреждению вероятности данного осложнения.
2. При манифестации раннего и позднего СГЯ средней и тяжелой степеней, отмечается тенденция к возрастанию ранних репродуктивных потерь, несмотря на интенсивную симптоматическую терапию, проводимую в полном соответствии с существующими рекомендациями, регламентирующими лечебные мероприятия при купировании клинических проявлений СГЯ.
3. Использование каберголина у пациенток с высоким риском р-СГЯ (по критерию чСФ) в предложенном режиме обеспечивает 2-кратное снижение риска этого осложнения, а среди пациенток с развившимся СГЯ приводит к 2-кратному сокращению тяжелых форм СГЯ (как раннего, так и позднего)
4. У пациенток, принимавших каберголин, не отмечается негативного влияния данного препарата на эффективность ЭКО, оцениваемую по показателю ЧНБСЦ, а также на имплантационный потенциал получаемых эмбрионов и на раннее течение беременности, характеризуемое по частоте гестационных потерь в I триместре.
Личный вклад автора
Лично автором обследовано 123 инфертильных женщин, проходивших лечение бесплодия в программе ЭКО. Проведено исследование уровней гормонов на 2—3 день менструального цикла (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, пролактин, тестостерон), оценено состояние овариального резерва по данным УЗИ. Впервые проведена сравнительная оценка предикторной значимости факторов повышения уровня эстрадиола выше 3000пг/мл и чрезмерного числа созревающих фолликулов (>20) в процессе стимуляции для превентивной диагностики ранней формы СГЯ (р-СГЯ).
Осуществлен мониторинг общего состояния пациенток после введения овуляторной дозы чХГ до момента подтверждения/исключения клинической беременности по данным УЗИ, параллельно отслеживались появления признаков СГЯ.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены: Постерный доклад на 20-м Международном конгрессе по бесплодию (IFFS) Мюнхен (2010г); IV Региональном научном форуме «Мать и Дитя» Екатеринбург (2010г); V Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва (2011г); Ежегодном семинаре для врачей московской области «Актуальные проблемы лечения бесплодия», (2011г); XXI международной конференции РАРЧ "Репродуктивные технологии сегодня и завтра", Санкт-Петербурге (2011г).
Апробация работы состоялась 14 июня 2011 года на заседании Ученого совета ГУЗ МОНИИАГ.
Внедрение в практическое здравоохранение
Результаты исследования внедрены в работу отделения репродуктологии ГУЗ МОНИИАГ и ЛПУ Московской области (г. Красногорск).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 печатных работ в изданиях, рецензируемых журналах, определенных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация написана на русском языке, изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материал и методы исследования» и «Клиническая характеристика обследованных больных», трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст работы иллюстрирован 36 таблицами и 14 рисунками. Библиография включает 178 литературных источников, в том числе 49 на русском и 129 на английском языках.
![Основные принципы профилактики синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности [Электронный ресурс]](/i/i/4344/175514.png "Основные принципы профилактики синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности [Электронный ресурс] Семенова Юлия Игоревна")