Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Синдром поликистозных яичников и гипотиреоз: особенности патогенеза, клиники (Обзор литературы) 12
1.1. Патофизиологические взаимоотношения щитовидной железы и яичников 12
1.2. Особенности клинических проявлений гипотиреоза у женщин с синдромом ПОЛИКИСТОЗНЫХ яичников 18
1.3. Влияние условий Севера на развитие нарушений функции щитовидной железы и репродуктивной системы 22
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования 33
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 33
2.2. Методы исследования
2.2.1. Клиническое исследование наблюдаемых пациенток ... 43
2.2.2. Исследование гормонального фона 45
2.2.3. Эхографическое исследование матки, яичников и щитовидной железы 47
2.2.4. Исследование состояния гипоталамо-гипофизарной системы методом лучевой диагностики 56
2.2.5. Исследование липидного спектра и кальциевого обмена 57
2.2.6. Методы оценки обеспеченности витаминами-антиоксидантами 58
2.2.7. Морфологическое исследование яичников и эндометрия
2.2.8. Инструментальные методы исследования 61
2.2.9. Характеристика применяемых витаминных комплексов
2.2.10. Характеристика традиционного метода лечения 64
2.2.11. Статистическая обработка данных 68
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 69
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных 69
3.1.1. Клиническая характеристика контрольной группы (здоровых) женщин 69
3.1.2. Клиническая характеристика наблюдаемых больных 71
3.2. Лабораторные методы исследования больных 77
3.2.1. Обеспеченность витаминами-антиоксидантами обследованных больных 77
3.2.2. Липидный состав крови у больных СПКЯ и гипотиреозом 79
3.2.3. Исследование обмена кальция у женщин клинических групп 82
3.2.4. Состояние гормонального статуса 82
3.3. Инструментальные методы 88
3.3.1. Особенности эхографических изменений матки, яичников и щитовидной железы 88
3.3.2. Рентгенологическое исследование костей черепа и турецкого седла
3.4. Эндоскопические методы исследования и морфологические особенности эндометрия, яичников 99
3.5. Лечение обследованных больных 101
3.5.1. Результаты применения витаминно-минеральных комплексов по данным витаминного фона
3.5.2 Динамика показателей липидного и кальциевого обмена на фоне применения витаминных комплексов 103
3.5.3. Результаты применения витаминно-минеральных комплексов по данным динамики гормонального фона 109
3.5.4. Анализ применения витаминно-минеральных комплексов по данным ультразвуковых изменений 116
ГЛАВА 4 обсуждение результатов
Собственных исследований 125
Выводы 136
Практические рекомендации 138
Список литературы
- Особенности клинических проявлений гипотиреоза у женщин с синдромом ПОЛИКИСТОЗНЫХ яичников
- Клиническое исследование наблюдаемых пациенток
- Обеспеченность витаминами-антиоксидантами обследованных больных
- Динамика показателей липидного и кальциевого обмена на фоне применения витаминных комплексов
Особенности клинических проявлений гипотиреоза у женщин с синдромом ПОЛИКИСТОЗНЫХ яичников
Известно, что ПРЛ ингибирует продукцию гонадотропинов и способствует понижению продукции ЛГ и прекращению овуляции (В.П.Сметник, Л.Г.Тумилович, 1995). Установлено, что при гипотиреозе наблюдаются 2 типа нарушений секреции гонадотропинов: гипогонадотропный, связанный с гиперпролактинемией; гипергонадотропный, наблюдаемый при нормальном уровне пролактина.
Экспериментально доказано, что уровни ТТГ и ПРЛ также изменяются в результате стимулирующего влияния эстрогенов и ингибирующего действия тиреоидных гормонов. Кроме того, установлено, что дисбаланс тиреоидных гормонов может изменять концентрацию активных стероидов внутри клеток -мишеней гипоталамуса и гипофиза, нарушая тем самым механизм положительных и отрицательных обратных связей (Т.Н.Демина, 1998; Т.А.Лобова, 1990; В.Н.Прилепская, 2002).
Функциональное состояние гонад при гипотиреозе можно объяснить снижением обменных процессов в организме. Нарушение стероидогенеза в яичниках при СПКЯ на фоне гипотиреоза проявляется гиперандрогенией в сочетании с гипоэстрогенией (С.С.К.Йен, Р.Б.Джаффе, 1998; S.G.Cao an, 1995).
Следует отметить, что у пациенток с избыточной массой тела повышено образование эстрогенов из андрогенов в подкожно-жировой клетчатке, не контролируемое гонадотропинами. Это приводит к хронической гиперэстрогении на фоне ановуляции, и, как следствие, к развитию гиперпластических процессов в эндометрии (Е.М.Вихляева, 2000; А.Н.Стрижаков, А.И.Давыдов, Л.Д.Белоцерковцева, 2000). Установлено, что в печени под воздействием избытка андрогенов уменьшается количество стероидосвязывающего глобулина, что приводит к повышению скорости метаболического клиренса тестостерона и ускорению превращения тестостерона в эстрадиол. Одновременно меняется и метаболизм эстрадиола: вместо нормального 2-гидроксилирования происходит преимущественно 16-гидроксилирование и образование эстриола. Поскольку эстриол регулирует секрецию гонадотропинов по механизму обратной связи слабее, чем эстрадиол, происходит неадекватная секреция гонадотропинов, обусловливающая хроническую ановуляцию (И.Б.Манухин, Л.Г.Тумилович, М.А.Геворкян, 2001).
Хроническая ановуляция характеризуется усилением секреции яичниковых андрогенов. С этим связано сочетание гипотиреоза с постепенно нарастающим гирсутизмом (С.С.К.Йен, Р.Б.Джаффе, 1998).
В настоящее время не изучены до конца центральные механизмы взаимодействия тропных гормонов. При этом патогенез СПКЯ и гипотиреоза многими авторами рассматриваются отдельно для каждой патологии.
Ведущей теорией патогенеза СПКЯ является следующая, согласно которой увеличивается амплитуда и частота циклического ритма выделения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТ-РГ), вследствие чего возрастает синтез ЛГ и снижается секреция ФСГ. Установлено, что в результате нарушений механизма обратной связи избыток ЛГ приводит к значительному увеличению синтеза андрогенов из холестерина и ацетата в клетках внутренней теки фолликулов, где располагаются рецепторы преимущественно к ЛГ. Недостаток ФСГ и избыток андрогенов приводят к кистозной атрезии фолликулов и формированию мелких кист, уменьшению слоев клеток гранулезы. Повышенная стимуляция ЛГ теки фолликулов приводит к ее гиперплазии (Е.М.Вихляева, 2000; И.Б.Манухин, Л.Г.Тумилович, М.А.Геворкян, 2001; S.Franks, 1998).
Однако существует мнение, что в условиях дефицита тиреоидных гормонов по принципу обратной связи усиливается продукция тиролиберина, что приводит к росту тиреотрофов и повышению секреции не только ТТГ, но и пролактина. При этом подавляется функция клеток гипофиза, вырабатывающих ЛГ, снижается реактивность рецепторов клеток гипофиза по отношению к подавляющему действию эстрогенов на ФСГ. Избыток ФСГ способствует развитию множества фолликулов в яичниках, которые весьма чувствительны даже к незначительным количествам секретируемого ЛГ (Э.С.Тотоян, 1994). Дальнейшее снижение уровня тиреоидных гормонов ведет к угнетению деятельности яичников, нарастанию дегенеративных изменений в них (М.В. Силагадзе, 2001).
Широко обсуждается вопрос о влиянии половых стероидов на тиреоидную активность. По мнению многих авторов, эстрогены оказывают стимулирующее влияние на биосинтез гормонов щитовидной железы. Повышение тиреоидной активности во вторую фазу менструального цикла указывает на возможное стимулирующее действие прогестерона на тиреотрофы (О.В.Волкова, 1993; N.Stolik-Boddanovik, 1997).
Экспериментально доказано, что эстрогены индуцируют синтез многих печеночных белков, в том числе и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), необходимого для транспортировки тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Содержание ТСГ при белковом голодании может снижаться. При СПКЯ, в условиях гипоэстрогении развивается дефицит ТСГ, что обусловливает снижение уровня тиреоидных гормонов (Н.Н.Ткаченко, В.В.Потин, 1997).
Как показали недавние исследования, преимущественным субстратом для биосинтеза стероидных гормонов яичников (андрогенов и прогестерона) является холестерин сыворотки, содержащийся в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП). Частицы ЛПНП связываются специфическими мембранными рецепторами. Образовавшийся липопротеино-рецепторный комплекс включается в эндоцитоз, который подвергается действию лизосом, и в результате гидролиза эфиров холестерина ЛПНП образуется свободный холестерин. В стероидогенных клетках яичника свободный холестерин транспортируется в митохондрии, превращаясь в прегненолон.
Клиническое исследование наблюдаемых пациенток
Как оказалось, здоровый организм с высокими резервными возможностями системы адаптационной защиты реагирует на воздействие неблагоприятных факторов высоких широт возрастанием как интенсивности процессов липопероксидации, так и уровня эндогенных антиоксидантов. Но имеющиеся литературные данные дают основание считать, что даже у практически здоровых людей под влиянием неблагоприятных геоэкологических и социальных факторов на Севере наблюдаются признаки А, Е, С гиповитаминоза (В.И.Хаснулин, 1998). В отличие, от здоровых, больные реагируют на действие вышеуказанных факторов повышением показателей соотношения «липопероксидация - антиоксиданты», что сопровождается быстрым истощением запаса эндогенных антиоксидантов, развитием и прогрессированием свободнорадикальной патологии, базирующейся на концепции внутри капиллярного окислительного стресса (В.ПіЗуевский, 2002).
Совокупный баланс между поступлением, потреблением и разрушением биоантиоксидантов, в том числе и витаминов - антиоксидантов, приводит к повышению устойчивости биологических мембран к окислительному повреждению со стороны супероксид-радикала, активного кислорода. Все это способствует снижению повреждения биологических мембран, стабилизации мембранных ферментов и связанных с мембраной белков, что, в конечном счете, сопровождается нормализацией функции органа и ткани. Кроме того, известно, что витаминно-минеральные комплексы обладают выраженной способностью повышать жизненные свойства организма, создавая более благоприятные условия регуляции отношений организма с внешней средой и корректируя уже имеющиеся дизадаптивные процессы. Поэтому многие авторы рассматривают прогрессирующую недостаточность витаминов-антиоксидантов у лиц, проживающих в условиях высоких широт, как одну из важных проблем сохранения здоровья на Севере (В.П.Зуевский, 2002).
Представленный анализ многочисленных исследований, посвященных изучению витаминного дисбаланса, а также возможного корригирующего влияния на метаболические процессы применяемых витаминов-антиоксидантов у больных СПКЯ и гипотиреозом, несомненно, доказывает актуальность изучаемой проблемы. Однако, несмотря на огромные достижения в этой области современной медицины, все еще остается ряд нерешенных вопросов:
1. Так, в опубликованных работах широко освещены исследования витаминного дисбаланса и положительный эффект целенаправленной его коррекции у больных гипотиреозом, проживающих в средних широтах. При этом остается неясным характер нарушения витаминного статуса у больных СПКЯ и гипотиреозом в условиях высоких широт.
2. Учитывая, что существует сложность выявления ведущего звена в патологии тиреоидной и репродуктивной систем, то возникает вопрос об особенностях метаболических процессов и функционального состояния щитовидной железы и яичников у больных СПКЯ и гипотиреозом.
3. Во многом остаются неясными характер и степень взаимосвязи дефицита витаминов-антиоксидантов в организме с метаболическими нарушениями и функциональными изменениями у больных СПКЯ и гипотиреозом, длительно проживающих в условиях, приравненных к Крайнему Северу.
4. Влияние комплексной терапии женщин с СПКЯ и гипотиреозом с использованием витаминов-антиоксидантов многими исследователями оценивается по динамике лишь отдельных показателей преимущественно липидного обмена. В тоже время для улучшения клинического состояния пациентов, нормализации метаболических нарушений, восстановление репродуктивной и тиреоидной функций, как нам представляется, необходим комплексный динамический анализ состояния гормональной и функциональной систем, а также витаминного статуса.
Таким образом, многие научные проблемы, связанные с разработкой профилактических и лечебных мероприятий, направленных на рациональную коррекцию гормонального фона больных с СПКЯ и гипотиреозом, остаются нерешенными по сей день. По-прежнему много неизученного в определении региональных особенностей витаминного дисбаланса и взаимосвязи последнего с метаболическими нарушениями и функциональными изменениями у выделенной категории больных.
Специфика северного региона, экстремальность местных природных условий и особенности, расположенных здесь предприятий не позволяет механически переносить опыт лечебных мероприятий, накопленных в европейской части страны, для женщин с сочетанной патологией щитовидной железы и репродуктивной системы, в частности гипотиреоза и синдрома поликистозных яичников.
Значительная распространенность гипотиреоза и СПКЯ, как изолированно, так и в сочетании, определяет необходимость выявления ранних характерных признаков этих заболеваний.
Экстремальный характер климатических и экологических факторов является основой для формирования региональных особенностей данных заболеваний и разработки профилактических и лечебных мероприятий для данной категории больных. Все вышеизложенные положения определяют актуальность проведенного нами исследования.
Обеспеченность витаминами-антиоксидантами обследованных больных
Для исключения патологии гипоталамо-гипофизарной системы (ГТС) всем наблюдавшимся больным проводилось рентгенологическое исследование черепа и турецкого седла. Исследование проводилось на рентгенологическом аппарате «Sire Mobil-2000» фирмы «Siemens» (Германия). На снимках черепа изучалось строение костей черепа, форма и величина турецкого седла, величина и положение спинки седла, а также контуры и пневматизация основного синуса. В норме на типично выполненных снимках размеры турецкого седла таковы: сагиттальный - 9-15 мм, вертикальный - 8-12 мм. Внутренний гиперостоз пластинки лобной кости, передних и задних клиновидных отростков спинки турецкого седла, а также усиление пальцевых вдавлений,-сосудистого рисунка, малые размеры и круглая форма турецкого седла, гиперпневматизация ассоциировались с изменениями в нейроэндокринной системе, возникающие в ранние периоды жизни. Малые размеры турецкого седла свидетельствовали о врожденной неполноценности гипофиза (Е.В.Уварова, 2000).
Исследование липидного спектра включало определение содержания общего холестерина (ХС); триглицеридов (ТГ); холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП); коэффициента атерогенности (КАТ); фенотипирование гиперлипопротеидемии по классификации Фредриксона (B.C. Камышников, 2000).
Концентрации ХС и ТГ изучали ферментативным методом с использованием коммерческих картриджей на аппарате «Dimension» фирмы «Dade Behring», США.
Уровень ХС ЛПВП исследовали с применением коммерческих картриджей на аппарате «Dimension» фирмы «Dade Behring», США. Для выделения его из сыворотки крови использовали последовательные методы (ультрацентрифугирование и преципитацию).
Содержание ХС ЛПНП оценивали по формуле Фривальда при концентрации ТГ ниже 4,5 ммоль/л: ХС ЛПНП = общий ХС - (ХС ЛПВП +ТГ /2,2), ммоль/л. Для оценки соотношения атерогенных и антиатерогенных фракций ХС использовали предложенный А.М.Климовым холестериновый коэффициент атерогенности, рассчитанный по формуле: КАТ = (общий ХС - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП. С целью фенотипирования дислипопротеинемий у всех обследованных лиц определяли содержание липопротеинов (ЛП) различных фракций (хиломикроны, бета -, пребета - и альфа-ЛП) методом электрофореза ЛП на агарозном геле с помощью аппарата «Paragon» фирмьг«Вактап», США. В таблице 16 представлены оптимальные показатели липидного обмена у здоровых и больных, длительно проживающих на территории, приравненной к Крайнему Северу (В.Н.Катюхин и соавт., 1997). На основании названных критериев выделяли две степени гиперхолестеринемии: легкую (5,2-6,5 ммоль/л) и среднюю (более 6,5 ммоль/л). КАТ равный и более 3,0 ассоциировали с повышенным риском развития атеросклероза.
У всех обследованных было проведено исследование уровня кальция в крови. Измерение концентраций производилось на автоматическом аппарате «EasyLyte» (США) ионоселективным методом. Уровень концентрации кальция в сыворотке крови у здоровых женщин составил 2,1-2,6 ммоль/л (В.СКамышников, 2000).
У всех обследованных лиц на базе «Лаборатории витаминов, микроэлементов и обмена веществ» Сургутского государственного университета (руководитель 59 к.м.н., доцент Н.П.Баранов) исследовали содержание витаминов С,Е,А в крови, а также содержание витамина С в моче. Жирорастворимые витамины А и Е определяли на люминесцентно-фотометрическом анализаторе биожидкостей «Флюрат - 02 - АБЛФ» фирмы «Люмэкс», Россия. Метод основан на определении флюоресценции альфа-токоферола и ретинола в гексановом экстракте сыворотки, предварительно подвергнутой воздействию воды и этанола. Витамин С в крови определяли методом визуального титрования реактивом Тильманса по методу Фармера и Эйбта; витамин С в моче - по методу Тильманса.
Показатели обеспеченности витаминами-антиоксидантами здоровых лиц, длительно проживающих на территории, приравненной к Крайнему Северу (М ± т) (Баранов И.П., 2003) Показатели Норма Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме крови, мг/100 0,9 ±0,6 Экскреция аскорбиновой кислоты с мочой, мг/ч 0,7 ±0,3 Концентрация ретинола в плазме крови, мг/л 0,6 ±0,2 Концентрация а-токоферола в плазме крови, мг/л 6,5 ±1,5 Всем обследованных больных проводилось в качестве скрининг-теста взятие аспирата эндометрия в I и II фазу с помощью кюретты «Medscand Endorette» фирмы « Medscand Medical», Швеция (рис.14). Морфологическое исследование аспиратов и соскобов эндометрия, полученных в ходе диагностического выскабливания слизистой полости матки производили по методике Лилли Р.Д.(1969). В дальнейшем, исследуемый материал заливали в парафин и срезы толщиной 5мкм окрашивали гематоксилин-эозином по Ван-Гизону.
В таблице 19 представлены гистологические изменения в эндометрии в течение 28-дневного менструального цикла у здоровых женщин (М.Н.Скорнякова, 2000).
Отсутствие признаков секреторной трансформации эндометрия относится к числу типичных проявлений СПКЯ при всех формах заболевания. При яичниковой форме обнаруживаются гиперпластические процессы эндометрия; для сочетанной и центральной форм заболевания характерны атрофия или дисплазия слизистой оболочки матки (Е.М.Вихляева, 2000).
При гистероскопической картине простая гиперплазия эндометрия выглядит следующим образом: слизистая полости матки неравномерно утолщена, имеет складчатое строение, основание складок широкое, вершина тонкая, с неровными краями, оттенок складок варьировал от бледно-розового
Динамика показателей липидного и кальциевого обмена на фоне применения витаминных комплексов
При анализе динамики показателей содержания изучаемых витаминов в крови и моче видно, что в II и IV группах больных на фоне приема комплексов «Vitrum Life» и «Vitrum» практически во всех случаях улучшились показатели обеспеченности организма основными витаминами-антиоксидантами (табл.30).
Следует отметить, что если у больных I и III групп концентрации следующих витаминов: витамина С в крови, витамина С в моче, витамина Е в крови и витамина А в крови существенно не изменились от исходного уровня, то в II и IV группах эти параметры были более выраженными. Так, концентрация витамина С в крови увеличилась в 6,4 и 20,3 раз, витамина С в моче в 1,6 и 4,0 раза, витамина Е в крови в 3,6 и 2,4 раза и витамина А в крови в 2 и 2,8 раз от первоначальных значений.
Таким образом, адекватная коррекция выявленного витаминного дисбаланса у больных СПКЯ на фоне гипотиреоза, проживающих в неблагоприятных климатоэкологических условиях, возможна лишь при сочетании усиливающих действие друг друга витаминно-минеральных комплексов («Vitrum + Vitrum Life»). При этом наиболее адекватная коррекция витаминного статуса оказалась в группе с максимальными исходными нарушениями.
Как показало исследование, комбинированная терапия с использованием витаминных комплексов способствует более эффективной компенсации гормональной недостаточности в условиях промышленного Севера. У пациентов, дополнительно использующих витамины в сравнении с больными, у которых витаминизация не проводилась, выявлена положительная динамика показателей как кальциевого, так и липидного обменов. В таблице 31 представлены результаты исследования влияния традиционных методов коррекции и изучаемых витаминно-минеральных комплексов на метаболические процессы у обследованных больных. При проведении различ 104 ных методов лечения выявлена тенденция к нормализации показателей липид-ного обмена, как во II, так и в IV группах больных. У больных I и III групп, которым проводилась коррекция без применения витаминов-антиоксидантов, сохранялась дислипопротеинемия.
У пациентов II группы при использовании традиционных методов лечения и витаминных комплексов уровень общего холестерина снизился на 16,8%, КАТ - на 25,6%, ХС ЛПНП - на 9,1% от исходного уровня (рис.36).
При проведении витаминизации на фоне стандартной заместительной гормональной терапии у больных IV группы изменение показателей липидного обмена оказались более значимыми. Уровень ХС в сравнении со II группой резко уменьшился на 33,9%, КАТ - на 43,5%, а ХС ЛПНП - на 31,1% от исходного уровня. В четвертой группе больных СПКЯ и гипотиреозом также вьывлена положительная динамика в содержании ХС ЛПВП на фоне витаминизации (увеличение показателя на 55,6%), в отличие от результатов во II группе эти изменения оказались слабо достоверными (рис.36). При анализе таких показателей, как ТГ и ХС ЛПОНП, достоверных различий при использовании традиционных методов лечения в зависимости от приема витаминных комплексов не обнаружено. Снижение уровней ТГ и ХС ЛПОНП в крови у больных II и IV групп было достаточно значимым и практически одинаковым.
Так, у пациентов II группы уровень ТГ снизился на 32,3 %, а ХС ЛПОНП - на 71,4 % от исходных значений; у больных IV группы соответственно на 33,9 % и на 88,2 % (рис.36).
При исследовании содержания кальция в крови у больных, применявших различные методы лечения, также прослеживалась положительная динамика в отличие от пациенток, не использующих в лечении витаминные комплексы. У пациенток I и III групп встречалась гипокальциемия.
При проведении витаминизации на фоне стандартной заместительной гормональной терапии выявлена тенденция к нормализации уровня кальция в крови у женщин II и IV групп (увеличение Са++ на 16% и 22,8% от исходного значения) (рис.37).
Анализируя полученные данные, необходимо отметить, что динамика показателей липидного и минерального обменов у больных, принимавших витамины, непосредственно зависела, как от степени первоначальных нарушений, так и от дозы используемых витаминов-антиоксидантов. Использование у больных СПКЯ и гипотиреозом в неблагоприятных климатоэкологических условиях Севера только гормонального лечения является явно недостаточным. Это, вероятно, связано с выраженным исходным дефицитом витаминов-антиоксидантов в организме указанной категории больных, что подтверждается полученными результатами исследований с использованием «Vitrum» и комплекса «Vitrum Life».
Похожие диссертации на Синдром поликистозных яичников и гипотиреоз у женщин, длительно проживающих в условиях, приравненных к Крайнему Северу
