Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. СПКЯ как эндокрино-метаболический синдром (обзор литературы) 12
1.1. Клиника и диагностика СПКЯ 32
1.2. Влияние инсулинсенситайзеров на состояние соматического и гинекологического здоровья женщин с СПКЯ 40
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 47
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Клинико-лабораторная характеристика исследуемой группы больных 61
3.1.1. Клинико-лабораторная характеристика I группы пациенток 62
3.1.2. Клинико-лабораторная характеристика II группы пациенток 66
3.2. Анализ эндокринно-метаболических изменений у пациенток с СПКЯ.
3.2.1. Эндокринно-метаболические нарушения у пациенток молодого возраста с СПКЯ 72
3.2.2. Эндокринно-метаболические нарушения у пациенток старшего возраста с СПКЯ 79
3.2.3. Результаты орального глюкозо-толерантного (ОГТТ) теста у женщин с СПКЯ 85
3.2.4. Результаты анализа степени выраженности клинических и метаболических нарушений у больных молодого возраста с СПКЯ 93
ГЛАВА 4. Терапия эндокринных и метаболических нарушений у пациенток с СПКЯ
4.1. Принципы терапии эндокринных и метаболических нарушений у больных молодого возраста с СПКЯ 99
4.2. Принципы терапии эндокринных и метаболических нарушений у больных старшего возраста с СПКЯ 110
ГЛАВА 5 Обсуждение полученных результатов 112
Выводы 127
Практические рекомендации 129
Приложение 130
Список литературы 139
- Влияние инсулинсенситайзеров на состояние соматического и гинекологического здоровья женщин с СПКЯ
- Клинико-лабораторная характеристика I группы пациенток
- Эндокринно-метаболические нарушения у пациенток молодого возраста с СПКЯ
- Принципы терапии эндокринных и метаболических нарушений у больных молодого возраста с СПКЯ
Введение к работе
Актуальность темы
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее часто встречающейся эндокринной патологией у женщин репродуктивного возраста. По данным разных авторов его частота составляет 5 — 15% в популяции женщин [2,4,30,31], а при хронической ановуляции колеблется от 47,9 до 73%. При этом клинические проявления в виде гиперандрогении, бесплодия и нарушения менструального цикла встречаются по данным различных авторов у 18,4 - 85% [7,13].
Патогенез синдрома до настоящего времени окончательно не ясен, несмотря на большое число предложенных теорий его развития.
Ряд авторов отметили, что СПКЯ часто сопровождается ожирением, инсулинрезистентностью, дислипидемией с повышением сывороточной концентрации триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и снижением концентрации липопротеидов высокой плотности, предрасположенностью к гиперкоагуляции и нарушению фибринолиза [6,9]. A. Conway и соавторы [126] определили перечисленные изменения как факторы риска развития атеросклероза и кардиоваскулярных нарушений у женщин с СПКЯ. Другими исследователями было выявлено, что у женщин с СПКЯ в возрасте сорок-пятьдесят лет возрастает риск развития гиперплазии эндометрия в 3 раза, а инфаркта миокарда в 7 раз [5,32].
Однако, несмотря па значительное число проведенных исследований, последние десять лет внимание исследователей привлечено к изучению роли гиперинсулинемимии и инсулинрезистентности в формировании и течении СПКЯ. На сегодняшний день нет единого мнения относительно влияния коррекции гиперинсулинемии на уровень андрогснов, массу тела пациентки, восстановление менструального цикла и фертильносте [148,128].
G.A. Burghen и соавт. (1980) впервые описали взаимосвязь между гиперинсулиииемий и гирсутизмом у женщин с СПКЯ. В этот период было проведено много исследований, направленных на изучение взаимосвязи между ожирением, гиперандрогенией, инсулинрезистентностью и метаболическими нарушениями у пациенток с СПКЯ [40].
Сформировавшееся в результате проведенных исследований мнение о том, что инсулинрезистентность патогномонична для СПКЯ, привело к широкому клиническому использованию препаратов, влияющих на периферическую инсулинрезистентность. К ним относят тиазолидиндионы (глитазоны (ролиглитазон, пиоглитазон, троглитазон)) и бигуаниды (метформин (сиофор, глюкофаж)).
Тиазолидиндионы (глитазоны - росиглитазон, пиоглитазон, троглитазон) — синтетические лиганды PPARy, которые располагаются преимущественно в ядрах клеток мышечной и жировой ткани, а также печени. Глитазоны потенцируют действие собственного эндогенного инсулина во всех периферических тканях, вторично снижая его базальную концентрацию в крови.
D.Ehrmann и соавт. (1997) выявили снижение уровня ингибитора активатора плазминогена 1-фибринолитического фактора, повышение активности которого коррелирует с инсулинрезистентностью и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [143].
A.Dunaif и соавт. (1996) отметили снижение уровня ЛГ и андрогенов без изменения секреции ФСГ у 25 пациенток после терапии троглитазоном, из этих женщин, у 2 была диагностирована овуляция. Однако применение тиазолидиндионов в широкой клинической практике ограничено в связи с его гепатотоксическим действием [141].
Наиболее используемым являются препарат класса бигуанидов - метформин (сиофор, глюкофаж). Механизм действия этого препарата основан на блокаде глюконеогенеза в печени и снижении уровня инсулина в плазме крови, что способствует улучшению утилизации глюкозы в периферических тканях. Было показано, что повышение уровня инсулина приводит к активации 17а-гидроксилазы в яичниках и к повышению концентрации андрогенов в плазме крови [18]. Следовательно, метформин, снижая уровень инсулина, может приводить к снижению андрогенов.
La Магса А. и соавт (1999) представили данные о клиническом эффекте метформина, основанном на нормализации веса, дислипидемии, снижении инсулинрезистентности и гиперанрогении, что в свою очередь способствовало у ряда женщин с СПКЯ восстановлению менструального цикла, овуляции и наступлению спонтанной беременности, или более успешному проведению контролируемой индукции овуляции и программ ЭКО [83].
Тем не менее, несмотря на длительный период исследования клинической эффективности препаратов, влияющих на глюконеогенез, значительное число работ, посвященных этой проблеме, положительную оценку терапевтических эффектов бигуанидов, представленную во многих из них, однозначного мнения о месте этого вида лечения у больных с СПКЯ не прослеживается, что обуславливает необходимость продолжения исследований в этой области.
Цель и задачи исследования
Цель исследования: разработать тактику ведения больных с СПКЯ в зависимости от варианта течения заболевания, возраста пациенток, состояния репродуктивного и соматического здоровья.
Задачи исследования
1. Изучить состояние репродуктивного здоровья и параметры эндокринной системы женщин с СПКЯ в различные возрастные периоды их жизни.
2. Изучить состояние углеводного и липидного обмена, свертывающей системы крови, частоту соматических заболеваний у женщин молодого и старшего возраста.
3. Установить частоту инсулинрезистентности, гиперандрогении, ожирения и его типа у пациенток и оценить их влияние на состояние эндокринной системы, углеводный и липидный обмен.
4. На основании анализа клинических лабораторных характеристик пациенток выделить варианты течения заболевания, оценить риск развития кардиоваскулярных и метаболических нарушений у выделенных групп бальных. 5. Провести лечение пациенток в зависимости от варианта заболевания, оценить его влияние на эндокринные параметры, углеводный и липидный обмен и предложить дифференцированную тактику направленную на сохранение здоровья женщины в течение ее жизни.
Положения, выносимые на защиту
1. Современные репродуктивные технологии обеспечивают высокую эффективность лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ. С возрастом у этих женщин самостоятельно и/или вследствие предыдущего лечения происходит коррекция эндокринных нарушений, но возрастает частота гинекологических и соматических заболеваний.
2. Синдром поликистозных яичников характеризуется выраженным разнообразием клинических и лабораторных признаков и имеет три варианта течения: андрогенныи, инсулинрезистентныи и сочетаниыи; в каждом из них могут встречаться пациентки с нормальным ИМТ и различными типами ожирения. Особенно ярко «классические» симптомы СПКЯ проявляются у женщин с сочетанием гиперандрогении и инсулинрезистентности при висцеральном типе ожирения.
3. Фактором высокого риска развития кардиоваскулярных нарушений и диабета II типа является сочетание симптомов гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения, при этом степень риска составляет 5%. У пациенток с СПКЯ и нормальным ИМТ риск развития кардиоваскулярных нарушений не превышает популяционный (2%). При гиноидном типе ожирения риск зависит от степени выраженности ожирения.
4. Лечение пациенток с СПКЯ необходимо проводить в зависимости от варианта течения заболевания. Инсулинсенситайзеры нормализуют обмен глюкозы, но не влияют на ИМТ, липидный обмен и менструальную функцию, в связи с чем они могут быть использованы лишь при наличии инсулинрезистентности, но не с целью лечения бесплодия и ожирения. При ИМТ 25 кг/м2 всем больным, не зависимо от варианта течения СПКЯ, необходима терапия, направленная на снижение веса. Научная новизна
В работе проведена комплексная оценка клинико-лабораторных характеристик синдрома поликистозных яичников у женщин в течении их жизни. На современном методологическом уровне рассмотрены особенности возрастных аспектов СПКЯ: показано, что с возрастом у этих женщин самостоятельно и/или вследствие предыдущего лечения происходит коррекция эндокринных нарушений, но отмечается высокая частота гинекологических и соматических заболеваний.
Определены клинические и лабораторные характеристики различных вариантов течения СПКЯ: андрогенный, инсулинрезистентный и сочетанный.
Изучено состояние углеводного и липидного обмена у женщин с СПКЯ в течении их жизни и выявлены факторы кардиоваскулярного риска у данного контингента больных. Продемонстрировано, что «классические» признаки СПКЯ наиболее характерны для женщин с сочетанием гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения.
Определено, что инсулинсснситайзеры нормализуют обмен глюкозы, но не влияют на индекс массы тела (ИМТ), липидный обмен и менструальную функцию.
Практическая значимость
Выделены три варианта течения СПКЯ у женщин молодого возраста, на основании чего разработан дифференцированный подход к ведению пациенток.
Обоснованы показания для назначения инсулинсенситайзеров (ИС) у пациенток с СПКЯ, показано их значение для коррекции нарушений углеводного обмена.
Определен риск развития кардиоваскулярных заболеваний в зависимости от эндокринных, метаболических показателей и типа ожирения.
Разработан алгоритм ведения пациенток с СПКЯ в различные возрастные периоды с учетом особенностей течения заболевания, эндокринных и метаболических нарушений.
Апробация работы и публикации
Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей ГОУ ВПО «Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова» от 31 марта 2010 г. Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций приложения и списка литературы. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 11 рисунков, 23 таблицы. Библиографический указатель содержит 148 источников, из них 33 отечественных и 115 иностранных авторов.
Влияние инсулинсенситайзеров на состояние соматического и гинекологического здоровья женщин с СПКЯ
Росиглитазан (пиоглитазон, троглитазон) - препараты из класса тиазолидиндионов (ТЗД), которые являются селективными лигандами специфических ядерных рецепторов, способствующих индуцировать экспрессию генов, кодирующих синтез белка, ответственных за транспорт глюкозы в клетку, дифференцировку адипоцитов и метаболизм липидов [38].
Тиазолидиндионы снижают инсулинрезистентность у пациентов с СПКЯ в периферических тканях и в печени, в результате этого происходит увеличение расхода инсулинзависимой глюкозы и уменьшение продукции глюкозы в печени. Уменьшение иисулинрезистентности под действием ролиглитазона приводит к снижению концентрации глюкозы в крови, снижению уровня инсулина в плазме. На фойе приема ролиглитазона отмечается снижение уровня триглицеридов и увеличение уровня ЛПВП. При этом уровень ЛПНП и общего холестерина у таких пациентов не меняется.
Высокая эффективность росиглитазона, как антидиабетического препарата, несмотря на его сравнительную новизну, доказана большим числом исследований [60,69,73,74,75]. Однако возможность использования его для коррекции яичниковой ГА и лечения ановуляторного бесплодия у больных с СПКЯ в настоящее время только изучается [77]. Данные о клинической эффективности препарата весьма вариабельны. Так, частота регуляции менструального цикла на фоне терапии росиглитазоном колеблется от 33% до 91%, что соотносится со степенью коррекции ГА [80]. В литературе имеются данные об увеличении частоты наступления беременности на фоне росиглитазона, в связи с чем обсуждается вопрос о целесообразности и схемах его применения в программах ВРТ. Однако следует отметить, что число исследований, в которых изучалось эффективность росиглитазона при СПКЯ, ограничено. G. Ghazeeri (2003) и S.H. Belli (2004) [76,78] сравнивали пациенток с СПКЯ, которые принимали росиглитазон и кломифен цитрат или только кломифен, и показали, что на фоне комбинированной терапии значительно снижается уровень инсулина и свободного тестостерона в сыворотке крови. В двух месячном исследовании Tarkun I. и соавт. (2005) [75] изучили у женщин с СПКЯ и кломифенрезистентностью эффективность росиглитазона в виде монотерапии или комбинации с кломифеном в сравнении с плацебо. Конечно, первичной эффективной точкой исследования была овуляция, вторичными -изменения чувствительности к инсулину и уровень андрогенов. Овуляция была зарегистрирована у 77% женщин на фоне росиглитазона и кломифена и 33% женщин на фоне только росиглитазона. Более низкая частота овуляции на фоне росиглитазона в этом исследовании может объясняться коротким сроком применения на протяжении всего двух месяцев. В исследовании авторов терапия росиглитазоном на протяжении шести месяцев привела к восстановлению овуляции у 11 из 12 женщин (91%). У большинства женщин в исследовании был длительный период аменореи, а спонтанные менструации появились в первые три месяца от начала терапии. Dereli I. D. и соавт. (2005) в своем исследовании показали, что беременность наступила у одной пациентки через пять месяцев приема росиглитазона [85]. Высокая частота овуляций на фоне росиглитазона указывает на то, что тиазолидиндионы могут стать идеальными препаратами для лечения больных с СПКЯ и ожирением с тяжелой инсулинорезистентностью, желающих восстановить фертильность. Поскольку не проводилось исследовании по применению росиглитазона во время беременности, препарат должен бать отменен после наступления беременности.
Zhang С. L. и соавт. (2004) [77] также наблюдали значительное снижение уровня инсулина натощак и повышение уровня ТЭСГ на фоне приема росиглитазона в течение двух месяцев. Прием росиглитазона привел к снижению продукции андрогенов яичниками, поскольку уровни общего и свободного тестостерона значительно снизились. Уровень ТЭСГ возрос на фоне лечения, что дополнительно уменьшило биодоступиость циркулирующих андрогенов. Эти изменения связаны с повышением чувствительности к инсулину, что уменьшает гиперинсуленемию и соответственно продукцию андрогенов яичниками. Гиперинсуленемия, по-видимому, играет ключевую роль в патогенезе гиперандрогении у таких пациенток. Интересно, что снижение уровня циркулирующих андрогенов происходит без изменения уровня ЛГ. Отсутствие изменений уровня ЛГ может объясняться тем, что у пациенток с высоким ИМТ исходное повышение ЛГ отсутствует [20].
Снижение уровней яичниковых андрогенов на фоне росиглитазона может быть результатом снижения уровней инсулина, прямого влияния на яичник или совокупности эффектов. По данным предыдущих исследований, тиазолидиндионы могут оказывать прямое действие на яичниковый стероидогенез помимо улучшения чувствительности к инсулину. Тиазолидиндионы напрямую влияют на стероидогенные клетки гонад. Morin-Papunen L.C. и соавт. (2000) [104] показали, что троглитазон напрямую ингибирует продукцию андрогена в культуре тека-интерстициальных клеток крысы и прогестерона в культуре гранулезных лютеиновых клеток человека. Ortega-Gonzalez С. и соавт. (2006) [105] показали, что тиазолидиндионы ингибируют стероидогенез в гонадах у самцов крыс с ожирением независимо от улучшения чувствительности к инсулину. Wang В. и соавт. (2004) показали, что семидневная терапия росиглитазоном в группе здоровых мужчин значительно снизила уровни продукции тестостерона и дигидротестостерона. В предшествующих исследования на апокринных гранулезных клетках было показано, что троглитазан снижает продукцию прогестерона. Gegick C.G. (2001) показали, что троглитазон является конкурентным ингибитором яичниковой 3(3-гидроксистероиддегидрогеназы. В других исследованиях in vitro продемонстрирован прямой эффект троглитазона на различные ферменты стероидогенеза, включая ароматазу и 17а-гидроксилазы/17-20 лиазы [94].
Клинико-лабораторная характеристика I группы пациенток
Вторую группу пациенток составили 52 женщины в возрасте 35-45 лет (средний возраст - 37,5±3,1 лет). У всех женщин верифицирован диагноз СПКЯ, основанный на идентификации анамнестических данных и настоящего состояния. То есть, все пациентки имели нарушение менструального цикла по типу олигоменореи и ановуляции с менархе, бесплодие. У большинства из них (84,6%) регистрировалась избыточная масса тела, гирсутизм и гиперандрогения - у 36%. Возраст первого обращения составил в среднем 28,2±1,4 лет. Таким образом, всех пациенток беспокоили нарушения менструального цикла, что способствовало довольно-таки раннему обращению к врачу. Все женщины получали те или иные виды лечения, направленного на коррекцию менструального цикла, гормональных нарушений и достижение беременности.
В связи с этим, анализ их настоящего состояния заключался не только, а в ряде случаев не столько, в анализе изменений, происшедших с возрастом, но и в оценке результатов проводимого лечения.
Интересным представился анализ состояния менструального цикла. Следует напомнить, что все пациентки молодого возраста имели нарушения менструального цикла в подавляющем большинстве случаев (58,9%) по типу олигоменореи. Характер менструального цикла у женщин старшего возраста представлен на рисунке 5.
У половины пациенток сохранилось нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (задержки менструации на 30-70 дней); у 5 пациенток самостоятельные менструации отсутствовали, но это не было связано с возрастным истощением яичников. Аменорея была идентифицирована как нормогонадотропная (ФСГ=7,8 МЕ/л, ЛГ=8,1МЕ/л). У 28,8% пациенток менструальный цикл оказался регулярным, через 27-32 дня, причем у 5 из них менструации восстановились сразу же после произведенной лапароскопии и дрилинга яичников, а у 10 женщин с течением времени произошла самостоятельная нормализация ритма менструаций, хоть у всех наблюдалась олигоовуляция. У четырех пациенток на фоне задержек менструаций отмечены кровотечения, требующие выскабливания полости матки и лечения. При оценке гормональных параметров уровни гонадотропинов у всех пациенток соответствовали базальные значениям (ФСГ=7,2±0,6 МЕ/л; ЛГ=6,6±0,5 МЕ/л), то есть не было обнаружено характерного для пациенток старшего возраста повышения базальных концентраций ФСГ, также отмечено снижение значений ЛГ, характерных для СПКЯ в молодом возрасте.
Та же закономерность обнаружена в уровнях андрогенов, если у 39,3% молодых женщин диагностирована гиперандрогения по значениям Т и ДГА-S, то у пациенток старшего возраста эти значения не превышали норму (Т=Т,8±0,2нмоль/л, ДГА-8=9,3±1,5мкмоль/л). Аналогичные данные выявлены в отношении размеров яичников: у всех пациенток молодого возраста объем яичников значительно превышал нормальные значения V=23,2±3,5CM3 (VB норме от 4до 13см3 (Демидов В. Н. и др., 1991; Fulghesu A. Et al, 2001; Pache Т. Et al, 1993; van Santbrink E. Et al., 1995). Среди женщин старшего возраста увеличенный объем яичников диагностирован в 38,5% случаев, а у 61,5% он соответствовал нормальному для женщин возраста до 35 лет, хоть и был увеличен по сравнению с таковым у женщин аналогичной возрастной группы. Следовательно, с течением возраста у пациенток с СПКЯ обнаружены позитивные тенденции, по сравнению с молодым возрастом, в плане нормализации ритма менструаций, уровней гормонов и объема яичников, что значительно отличает этих пациенток от среднестатистической нормы, когда с течением возраста происходит снижение и угасание функции яичников.
Как уже было отмечено, все пациентки молодого возраста имели бесплодие, что и было основной мотивацией их обращения к врачу. Среди женщин старшего возраста не имели детей лишь у 12 (23%) пациенток, остальные 40 женщин имели одного, двух, а две пациентки - трех детей. Среди женщин, не имеющих детей, две впервые обратились по поводу лечения бесплодия, у четырех предыдущее лечение оказалось неуспешным, у четырех беременности наступили, но закончились прерыванием. Среди 40 женщин, имеющих детей, у всех для достижения беременности были использованы различные методы лечения, их перечень представлен в таблице 4.
Эндокринно-метаболические нарушения у пациенток молодого возраста с СПКЯ
Исходя из результатов предыдущего этапа исследования, позволившего нам выделить основные варианты течения СПКЯ, мы дифференцированно подходили к назначению того или иного вида лечения.
Во главу угла выделенных вариантов течения заболевания мы поставили наличие и степень выраженности патофизиологических характеристик СПКЯ -гиперандрогении и инсулинрезистентности. Указанные параметры в той или иной степени сочетались с избыточной массой тела и типом ожирения.
В связи с чем первый вид лечения - антиандрогенные препараты мы использовали для пациенток молодого возраста с СПКЯ без инсулинрезистентности, но с выраженными симптомами (клиническими и/или биохимическими) гиперандрогении. Таких женщин в нашем исследовании оказалось 46, что составило 39% от общей группы больных молодого возраста с СПКЯ. Следует сказать, что среди этих больных значительную долю составили пациентки с нормальной массой тела 37% (п=17). 34,8% (п=16) женщин имели избыточную массу тела с висцеральным типом распределения подкожно-жировой клетчатки, и лишь 28,2% (п=ТЗ) имели избыточную массу тела с ганоидным типом распределения подкожно-жировой клетчатки. Таюке степень ожирения у этих женщин не была выраженной и соответствовала избыточной массе тела (ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2). В качестве лечебного средства был выбран препарат Диане 35 содержащий ципротерона ацетат 2,0 мг и этинилэстрадиол 0,035 мг, обладающий антиандрогенным эффектом. Кроме того, пациенткам, имеющим избыточную массу тела, была рекомендована низкокалорийная диета и комплекс физических упражнений, направленных на снижение массы тела, представленных в «Приложении». Лечение продолжалось в течение шести месяцев. В таблице 18 представлены клинические и гормональные показатели пациенток до лечения и после шести месяцев указанного лечения. Как видно из представленных данных, проведение указанного лечения привело к коррекции эндокринных и клинических изменений. Субъективно, большинство пациенток всех групп отметили уменьшение роста волос, о чем свидетельствовало уменьшение гирсутного числа. Индекс массы тела не повысился во всех группах 100 пациенток, а женщины, имеющие избыточную массу тела, как с висцеральным, так и с гиноидным типами ожирения в 62,5% (п=10) и 53,8% (п=7) случаев потеряли в весе. Скорее всего, это можно объяснить использованием низкокалорийной диеты и физических упражнений. Отчетливый эффект получен в отношении уровней гормонов - произошло снижение практически до нормальных значений концентраций ЛГ, повышение ФСГ и Е2, снижение уровня Т. Все это сопровождалось уменьшением объема яичников на 20% в I группе, 25% во II группе, на 27% в III группе пациенток. После проведения подготовительного лечения у 91,3% (п=42) женщин были проведены циклы стимуляции яичников с целью достижения беременности. У 18 пациенток использовали КЦ и ХГ в течение 2-4 циклов, в результате беременность наступила у 27,8% (п=5) из них, у двух пациенток - двойней, у трех отмечено развитие СГЯ умеренной степени тяжести. У 13 женщин использовали комбинированные схемы лечения КЦ и малые дозы рФСГ. Общая доля рФСГ на курс лечения составила 350-565 ME. Лечение проведено в течение 1-5 циклов, в среднем 3,3 цикла на пациентку. Беременность наступила у 38,5% (п=5) пациенток, многоплодных беременностей оказалось 23% (п=3), из них двойня - одна, тройня - две. У одной женщины, забеременевшей тройней, развился СГЯ средней степени тяжести, у другой — легкой степени тяжести. 11 пациенткам проводилась стимуляция яичников с использованием рФСГ. Доза препарата на цикл лечения составила 500-750 ME. Лечение проведено в течение 1-3 циклов. Беременность достигнута у 63,6% (п=7), из них у одной многоплодная -двойня. СГЯ тяжелой степени развился у одной пациентки, средней степени тяжести у двух, у четырех - легкой степени. Следовательно, после предварительного использования антиандрогенной терапии и терапии, направленной на снижение веса у женщин с ожирением, произошла нормализация эндокринных изменений, что в значительной степени способствовало достаточно высокой результативности лечения бесплодия при небольшом числе осложнений в виде многоплодия и СГЯ. Следующую группу составила 71 женщина; у которой была диагностирована инсулинрезистентность. Из них у 7% (п=5) пациенток ИМТ оказался в пределах нормы. 93% (п=66) пациенток имели ожирение, из них у 70% (п=46) выявлен висцеральный тип ожирения, у 30% (п=20) гиноидное ожирение. Слепым методом пациентки были разделены на подгруппы, в зависимости от вида проводимого лечения. Подгруппа «А» - 22 женщины, которые принимали метформин 1500мг/сут. Из них 3 без избыточной массы тела, 15 с висцеральным ожирением, 4 с ганоидным ожирением. Подгруппа «Б» - 24 пациентки, которые принимали метформин 1500 мг/сут. Из них 17 с висцеральным ожирением и 7 с ганоидным типом ожирения. Кроме метформина, все женщины выполняли рекомендации по диетическому питанию, а также выполняли комплекс упражнений, направленных на снижение веса. Подгруппа «С» - 16 женщин, которые выполняли рекомендации по диетическому питанию и комплекс упражнений, направленных на снижение веса. Из них 9 пациенток имели висцеральный тип ожирения, а 7 - ганоидный тип ожирения. 9 женщин подгруппы «Д» не получали никакого лечения. Из них 2 женщины без избыточной массы тела, с висцеральным типом ожирения 5 пациенток и 2 женщины имели ганоидный тип ожирения.
Принципы терапии эндокринных и метаболических нарушений у больных молодого возраста с СПКЯ
Долгие десятилетия, с момента первого описания в 1935 г Штейном и Левенталем пациенток с характерными признаками синдрома поликистозных яичников, он продолжает оставаться синдромом - загадкой. Прежде всего, это связано с разнообразием клинических и лабораторных симптомов, присущих этим пациенткам, отсутствием каких-либо единых признаков, позволяющих с уверенностью объединить всех больных в одну группу. Тем не менее, очень важные проблемы пациенток, имеющих СПКЯ, сегодня успешно решены. Это касается, прежде всего восстановления их детородной функции, когда положительный результат может быть достигнут у 70-80% женщин, регуляции менструального цикла, коррекции косметических дефектов [117].
С 80-х годов XX века усилился интерес исследователей к феномену инсулинрезистентности и гиперинсуленемии при различных физиологических и патологических состояниях [117]. Рядом работ было показано значение инсулинрезистентности в патогенезе и формировании клинических симптомов при СПКЯ [112,18]. Были предложены для клинического применения инсулинсенситайзеры для лечения и профилактики эндокрино-метаболических нарушений у пациенток с СПКЯ. [18, 29,20]. Вместе с тем, до настоящего времени четко не определено значение инсулинрезистентности в патогенезе и клинических проявлениях СПКЯ, так же как и частота встречаемости этих нарушений среди больных с синдромом. Все это обусловливает отсутствие четкой тактики ведения пациенток с СПКЯ, способной сохранить здоровье женщин и предупредить развитие серьезных заболеваний в будущем. В свою очередь, гетерогенность клинических ситуаций, объединенных общей нозологической формой - синдрома поликистозных яичников, предопределяет имеющуюся ситуацию.
Длительные консультации специалистов привели к принятию так называемых Роттердамских соглашений по СПКЯ (2003 г). Однако эти соглашения не принесли удовлетворенности врачам и ученым, которые назвали договоренности «упрощенным подходом» и компромиссным решением проблемы. Действительно, во главу угла взяты основные клинические симптомы - ановуляция, гиперандрогения и поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании. Причем, наличие двух из трех перечисленных симптомов позволяют установить диагноз СПКЯ [53]. Авторы соглашений оговаривают, что это диагноз исключения, подчеркивая тот факт, что при достаточном числе патологических состояний может присутствовать один из вышеуказанных признаков.
Сегодня усилия специалистов сосредоточены на выделении в пределах одной нозологической группы клинических вариантов течения заболевания, что дало бы возможность более дифференцированно подходить к ведению пациенток и предметно решать стоящие перед врачом задачи. Для определения вариантов течения заболевания специалисты зачастую ориентируются на тот или иной признак — наличие или отсутствие гиперандрогеиии, гиперипсулинемии, ожирения, тех или иных биохимических или УЗ признаков [29] .Усилия ученых продолжаются и по сей день, так как каждая из предложенных классификаций не лишена существенных недостатков.
В настоящей работе мы попытались оценить состояние метаболических и эндокринных параметров у пациенток с СПКЯ, выявить корреляцию их с клиническими характеристиками для выбора дифференциального подхода к ведению пациенток. Кроме того, на основании скрупулезной оценки клинических, метаболических и гормональных параметров пациенток мы попытались оценить риск развития кардиоваскулярных нарушений, диабета II типа и наметить лечебные мероприятия, профилактирующие эти нарушения. Мы сравнили параметры женщин с СПКЯ молодого и старшего возраста, что позволило определить характер течения заболевания, трансформацию во времени имеющихся симптомов.
Первую группу исследования составили 117 женщин молодого возраста (средний возраст 27,7±4,2 лет) с верифицированным диагнозом СПКЯ. Все пациентки имели нарушения менструального цикла и аиовуляцию. Эти признаки, наряду с увеличенным объемом яичников (23,2±3,5 и 22,2±3,4 см3) и их кистозным строением (число антральиых фолликулов соответствовало 15,1±1,1 и 14,2±1,3), явились единственными присущими всем пациенткам. Другие симптомы встречались часто, но не у всех больных: у 81,1% женщин отмечалось ожирение, у 47% повышенный уровень ЛГ, у 39,3% - повышенный Т, у 30,7%) - повышенный уровень ДГА-S в плазме крови. Представленные данные лишь подтвердили общеизвестное мнение о гетерогенности пациенток с СПКЯ. Несмотря на значительные эндокринные нарушения, состояние соматического здоровья у молодых женщин оказалось удовлетворительным, 17% женщин па фоне избыточного веса имели вегето-сосудистую дистонию с периодическим подъемом АД. Другие гинекологические заболевания (миома матки малых размеров - 2,5%, очаговая гиперплазия эндометрия - 8,5%, фиброзно-кистозная мастопатия 16,2%), встречались практически с той же частотой, что и в популяции. Основной проблемой было бесплодие: у 90,5% женщин беременности не было, а у 9,5% беременевших ранее самостоятельно или в результате лечения лишь у четырех родились дети.
Анализ состояния пациенток старшего возраста с СПКЯ (средний возраст 37,5±3,1 лег), продемонстрировал иные закономерности. Так, лишь половина пациенток старшего возраста имели нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, тогда как среди молодых женщин их число составило 58,9%. У 5 женщин была идентифицирована ыормогонадотропная аменорея, а 28,8%о имели регулярный менструальный цикл, хотя и олигоовуляцию. Характерным явилось то, что с течением возраста произошло снижение уровней ЛГ, Т, ДГА-S, ранее повышенных у 47%, 39,3% и 30,7% молодых женщин. Уменьшился объем яичников у всех пациенток, а у 61,5%о из них он соответствовал нормальному для тридцатипятилетних женщин. Следовательно, с увеличением возраста у пациенток с СПКЯ обнаружены позитивные тенденции, по сравнению с молодыми женщинами, в плане нормализации ритма менструаций, уровней гормонов и объема яичников, что значительно отличает этих пациенток от среднестатистической нормы, когда с возрастом происходит снижение и угасание функции яичников. 76,9% женщин имели беременности, наступившие вследствие проведения различных лечебных мероприятий. У 40 женщин из 52 в общей сложности родилось 68 детей. Это указывает на высокую эффективность восстановления репродуктивной функции у женщин с СПКЯ и позволяет считать принципиально решенной проблему бесплодия у этого контингента больных. Нормализацию имевшихся ранее эндокринных нарушений можно было бы связать с проводимыми лечебными мероприятиями, но тот факт, что у 10 женщин ранее не лечившихся систематически, зарегистрированы аналогичные эндокринные параметры, позволяет считать, что течение заболевания происходит именно по пути компенсации эндокринных дефектов.
Вместе с тем, гинекологическая патология отмечена у исследуемой группы женщин с достаточной частотой, несколько превышающий популяционный уровень для аналогичной возрастной группы. Так, миома матки обнаружена у 26,9% женщин, аденомиоз у 7,6%, гиперпластические процессы эндометрия у 13,4%, заболевания молочных желез у 26,9% пациенток. Подобный анализ позволил нам прийти к заключению, что СПКЯ вносит неблагоприятную лепту в состояние гинекологического здоровья пациенток, что было продемонстрировано рядом других исследований [5,17,18].
