Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современные аспекты этиологии, патоморфо-генеза, диагностики и лечения аденомиоза (Обзор литературы). 9
I.I. Общее состояние проблемы 9
I.II. Этиология, пато- и морфогенез аденомиоза 11
I.III. Межклеточные взаимодействия при аденомиозе 13
I.IV. Диагностика аденомиоза 24
I.V. Морфологическая характеристика аденомиоза 34
I.VI. Лечение аденомиоза 38
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 46
II.I. Общая характеристика клинических наблюдений 46
II.II. Методы исследования 63
II.III. Методы хирургического лечения аденомиоза и техника выполнения органосберегающего оперативного лечения 70
II.IV. Статистические методы и анализ исследования 73
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований 74
III.I. Результаты обследования пациенток основной и контрольной групп ..74
III.II.Результаты морфологического исследования удалённого материала..79
III.III. Результаты иммуногистохимического исследования тканей матки...83
III.IV. Результаты иммуноферментного анализа тканей матки 89
III.V. Результаты лечения пациенток основной группы 94
ГЛАВА IV. Обсуждение результатов 103
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список литературы 118
- Межклеточные взаимодействия при аденомиозе
- Лечение аденомиоза
- Общая характеристика клинических наблюдений
- Результаты обследования пациенток основной и контрольной групп
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Исследования последних лет позволяют трактовать аденомиоз как самостоятельную форму патологии, стоящую особняком от заболевания "эндометриоз", характеризующуюся инвазией клеток эутопического эндометрия в подлежащие слои миометрия и автономным ростом эктопической эндометриоидной ткани, возникающих в результате нарушения баланса между пролиферативной активностью и интенсивностью процессов апоптоза клеток эндометрия [15, 73, 174].
Развитие теоретической медицины позволяет расширять представления учёных о причинах и механизмах возникновения заболеваний и искать новые подходы к их лечению и профилактике. В отношении аденомиоза это стало возможно после открытия ряда биологически активных субстанций, осуществляющих межклеточные коммуникации, и попыток рассмотреть эту патологию с точки зрения сбоя программы нормального межклеточного взаимодействия.
Изучение физиологических индукторов и ингибиторов апоптоза и регуляции процессов жизненных циклов клетки, а также выявление роли ферментативных клеточных систем, факторов роста, инвазивных и адгезивных молекул в процессе межклеточного функционирования способствует улучшению понимания причин возникновения и прогрессирования аденомиоза, а также позволяет наметить пути для усовершенствования диагностики и лечения этого заболевания.
Большая частота встречаемости и широкое распространение аденомиоза определяет необходимость поиска малотравматичного и минимально инвазивного способа его лечения.
В связи с тем, что аденомиоз нередко сопровождается такими тяжёлыми клиническими проявлениями, как кровотечения, анемия, хронические тазовые боли различной интенсивности, он является одним из
наиболее частых показаний для оперативного лечения, в том числе, в экстренном порядке [4, 12, 28, 42]. Долгое время единственным способом хирургического лечения аденомиоза являлась гистерэктомия, которая является сложной и наиболее травматичной операцией в гинекологии, сопровождающейся значительным числом осложнений, а также сосудисто-вегетативными, обменно-эндокринными, нервно-психическими и сексуальными расстройствами у больных в послеоперационном периоде [11, 14, 17,25, 133].
Развитие фармакологической отрасли медицины способствует тому, что спектр лекарственных препаратов, предназначенных для лечения аденомиоза, растёт с каждым годом. Арсенал назначаемых гормонопрепаратов при аденомиозе широк: гестагены, синтетические прогестины, антигонадотропины и агонисты гонадотропного рилизинг-гормона. Гормональная терапия аденомиоза является, несомненно, патогенетической, приводя к уменьшению секреции эстрадиола яичниками вследствие временного угнетения их циклической функции или нивелируя гиперэстрогению за счёт действия контрэстрогенных гормонов, что приводит к регрессу эндометриоидных очагов. Однако гормонотерапия оказывает воздействие только на одно звено патогенеза и не может привести к полному излечению больных, а лишь временно вводит заболевание в состояние ремиссии и уменьшает выраженность клинической симптоматики [8, 14, 31, 39, 91, 137].
Внедрение эндоскопических технологий позволяет расширить возможности хирургического лечения аденомиоза, однако и в настоящее время органосберегающие и реконструктивно-пластические операции при аденомиозе мало распространены [12]. Среди органосберегающих хирургических операций можно выделить операции, приводящие к утрате фертильности, а также операции, сохраняющие менструальную и репродуктивную функцию. На современном этапе развития медицины последние представляют особенный интерес, так как, могут применяться
для лечения пациенток молодого возраста и больных с сочетанием аденомиоза и бесплодия.
ЦЕЛЬЮ настоящей работы является оптимизация комплекса диагностических и лечебных мероприятий у женщин с аденомиозом. Для достижения данной цели поставлены следующие ЗАДА ЧИ:
Исследовать активность апоптоза и пролиферации и особенности распределения молекул адгезии и инвазии, а также ростовых факторов в эндометрии и миометрии у больных аденомиозом.
Сопоставить результаты клинико-инструментальных методов исследования с результатами морфологического, иммуногистохимического и иммуноферментного исследований у больных с аденомиозом.
Определить показания и противопоказания к органосберегающим операциям при диффузной и узловой формах аденомиоза.
Разработать технику органосберегающего хирургического лечения больных аденомиозом, включающую дриллинг матки Ho-YAG лазером и перевязку внутренних подвздошных артерий.
Оценить эффективность проведённого органосберегающего оперативного лечения больных с аденомиозом.
Научная новизна исследования.
В настоящей работе показано, что органосохраняющее оперативное лечение в объёме дриллинга матки Ho-YAG лазером в сочетании с перевязкой внутренних подвздошных артерий или без неё является эффективным методом лечения аденомиоза у больных репродуктивного возраста, желающих сохранить менструальную и генеративную функции, а также при наличии противопоказаний к радикальному хирургическому лечению и длительной супрессивной гормональной терапии.
Клиническим результатом данного метода лечения является уменьшение размеров матки при диффузной форме аденомиоза и/или уменьшение очаговых образований при узловой его форме. Подобный эффект достигается с одной стороны, за счёт равномерного распределения в объёме патологического образования лазерной энергии, преобразующейся в тепловую, что приводит к локальному асептическому некрозу, образованию соединительной ткани и фиброзу патологических очагов, а также гиалинозу мелких питающих сосудов; с другой стороны, перевязка внутренних подвздошных артерий прекращает магистральный кровоток в матке, вызывая ишемию очагов аденомиоза и их регресс, при этом коллатеральный кровоток, сохраняющийся и усиливающийся в создавшихся условиях, предупреждает развитие массивного омертвения интактного миометрия и системных проявлений воспаления.
Используемый вид оперативного лечения аденомиоза может являться как самостоятельным методом воздействия, так и использоваться в комбинации с гормональной терапией или производиться в рамках немедикаментозной предоперационной подготовки для упрощения техники и оптимизации условий проведения последующих операций различными доступами.
Впервые выявлены особенности распределения адгезивных молекул Е-кадгерина в тканях матки при помощи иммуноферментного анализа образцов миометрия и эндометрия. Основываясь на результатах исследования, можно утверждать, что концентрация Е-кадгерина у больных с аденомиозом существенно выше как в эндометрии, так и в миометрии по сравнению с пациентками без аденомиоза. А выявленное прогрессивное увеличение уровня Е-кадгерина в миометрии, и, в особенности, в эндометрии, по мере удлинения анамнеза заболевания, может служить диагностическим критерием и основанием для прогнозирования его течения и исходов лечения.
Практическая значимость работы.
На основании полученных результатов метод органосберегающего хирургического лечения, включающего дриллинг матки Ho-YAG лазером в сочетании с перевязкой внутренних подвздошных артерий или без неё, может быть рекомендован в качестве альтернативы длительной гормональной терапии или радикальному оперативному вмешательству, особенно у женщин молодого возраста с нереализованной репродуктивной функцией.
Показана целесообразность определения концентрации Е-кадгерина методом ИФА в эндометрии для улучшения качества диагностики аденомиоза, особенно в сложных клинических ситуациях, и в миометрии для уточнения патоморфологического диагноза, с целью оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий.
Межклеточные взаимодействия при аденомиозе
Рассмотрение эндометриоза в целом и аденомиоза в частности с точки зрения молекулярной медицины в настоящее время стало особенно актуальным, т.к. данная патология начала рассматриваться как результат сбоя программы нормального межклеточного функционирования.
Дискуссионным остаётся вопрос, имеет ли эктопический эндометрий, при всей своей кажущейся идентичности с эутопическим эндометрием, цикличность превращений под действием половых гормонов и характерные молекулярно-биологические особенности.
Известно, что нормальный эндометрий в течение овуляторного менструального цикла претерпевает ряд превращений, сопровождающихся изменением активности белков и ферментов экстрацеллюлярного матрикса, ответственных за процессы пролиферации и апоптоза. Апоптоз является запрограммированной гибелью клеток, целью которой является регуляция численности и функционирования клеточной популяции. Благодаря межклеточным взаимодействиям клетки вступают на разные стадии жизненного цикла (деление, рост, дифференцировка) и на путь гибели [27]. При этом имеется специфическая программа, осуществляющая контроль за отмиранием клетки, при изменении которой нарушается гомеостаз. Основными изученными регуляторами апоптоза и пролиферации являются Кі-67 (маркёр пролиферации), Ьах (активатор апоптоза), bcl-2 (антиапоптотический белок), PCNA (ядерный антиген пролиферации), с-туе (регулятор клеточного цикла), HGF (гепатоцитарный фактор роста), с-met (рецептор HGF), VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), TGFB.I (тромбоцитарный фактор роста, отвечающий за дифференцировку клеток). В I (пролиферативную) фазу менструального цикла происходит регенерация функционального слоя эндометрия, и, соответственно, активация Ki-67, bcl-2, увеличение количества PCNA и факторов роста [83, 111, 121, 154, 160]. Во II (секреторную) фазу цикла клетки эндометрия перестают делиться, что сопровождается снижением активности и количества стимуляторов пролиферации и усилением влияний Ьах [71, 90, 92, 126, 172].
В отношении циклических изменений эктопических эндометриоидных очагов исследователи не столь единодушны. Данные отечественной и зарубежной литературы свидетельствуют не только о расхождении мнений исследователей по этому вопросу в деталях, но и зачастую о полном опровержении друг друга. Существует ряд работ, доказавших функциональную схожесть эктопического и эутопического эндометрия при аденомиозе, заключающуюся в одинаковой трансформации под действием эндогенных половых гормонов или оральных контрацептивов [117] или в возникновении изменений, подобных происходящим в нормальном эндометрии, но менее выраженных [90]. Однако большинство исследований указывают на отсутствие цикличности и изменчивости эндометриоидных гетеротопий при аденомиозе под действием гормональных влияний [14, 46, 92, 127, 168]. Данные об угнетении апоптоза и высокой экспрессии bcl-2 в эктопических очагах при аденомиозе практически не оспариваются исследователями и приведены в подавляющем большинстве литературных данных [31, 40, 49, 77, 83, 111, 117, 121, 126, 160, 187]. При этом, активатор апоптотических процессов клеток эндометрия Ьах, при снижении своей активности, увеличивает вероятность развития аденомиоза [77, 82]. Низкий уровень апоптоза в сочетании с высокой пролиферативной активностью клеток эндометрия является основным звеном патогенеза аденомиоза.
Интересен ряд исследований, доказывающий длительную компенсацию недостаточности апоптоза натуральными клетками-киллерами [182]. Авторы наблюдали снижение экспрессии подавляющих рецепторов на NK-клетках и, соответственно, повышение их фагоцитарной активности, что расценено как компенсаторная реакция в ответ на недостаточность апоптоза. Однако, несмотря на индукцию фагоцитов, элиминация отторгнувшегося эндометрия оказывается недостаточной, что способствует возникновению аденомиоза. Таким образом, в условиях недостаточности апоптоза, организм включает местные защитные механизмы, способствующие его компенсации, которые, возможно, какое-то время сдерживают прогрессирование инвазии эндометрия в миометрий. При декомпенсации этих механизмов происходит манифестация аденомиоза.
Ki-67, являющийся маркёром пролиферации клеточных элементов, и ген Р53 - супрессор пролиферации - в нормальном эндометрии находятся в равновесном состоянии, однако при аденомиозе их соотношение резко меняется в пользу активатора клеточной пролиферации. Исследователями доказано, что пролиферативная активность клеток как в эктопическом, так и в эутопическом эндометрии повышается при аденомиозе [77, 82, 117], а экспрессия Ki-67 и PCNA выше в обе фазы цикла в эктопическом эндометрии по сравнению с эутопическим [117, 121, 126].
Другими изученными клеточными регуляторами пролиферативной активности, в частности, эндометрия, являются фосфоинозитиды и продукты их метаболизма [8]. Многочисленными исследованиями доказана важная роль этих соединений в жизнедеятельности клеток, связанная с их непосредственным участием в регуляторной, транспортной, энергетической и пластической функциях биологических мембран. Отмечено, что скорость обмена фосфоинозитидов в пролиферирующих клетках значительно выше, чем в покоящихся, а содержание этих веществ в крови отражает специфику изменений обменных процессов, происходящих в организме, т.к. доказано их участие в переходе клеток к пролиферации. При изучении изменений концентрации фосфоинозитидов в тканях матки и клетках крови выявлено достоверное увеличение этих соединений у больных с аденомиозом по сравнению с контрольной группой здоровых женщин [8].
Частое сочетание аденомиоза с другими эстрогензависимыми заболеваниями, такими как миома матки, гиперпластические процессы эндометрия и рак эндометрия, предопределяет поиск объяснения этиологии и патогенеза эндометриоза более тонкими, чем считалось ранее, гормональными нарушениями, в результате которого исследователи пришли к выводу, что не столько абсолютная гиперэстрогения приводит к диссеминации и росту имплантатов, сколько увеличение количества эстрогеновых и уменьшение прогестероновых рецепторов, приводящих к локальному относительному увеличению эстрогеновых влияний и нарушению пострецепторных взаимодействий [70, 73, 97, 99, 127, 174]. Изучение системной и локальной гиперэстрогении может осуществляться с помощью выявления и исследования экспрессии эстроген-регулируемого белка pS2, участвующего в процессах пролиферации, однако эти данные представлены в литературе недостаточно широко.
Лечение аденомиоза
Лечение аденомиоза представляет собой сложную и далеко не решённую задачу. Несомненно, современная медицина сделала шаг вперёд в решении этого вопроса в связи с развитием хирургии, в том числе эндохирургии и расширением арсенала фармакологических средств, однако желаемые результаты исследователями ещё не достигнуты.
Первым вопросом, касающимся лечения аденомиоза, является определение контингента нуждающихся в лечении. Все ли пациентки с диагностированным заболеванием подлежат лечению? Большинство литературных данных указывает на то, что лечение следует назначать только женщинам, имеющим клинически активный патологический процесс с кровотечениями, болями, анемией [3, 4, 14, 16], т.к. вмешательство в течение неактивного заболевания может привести к его активизации и быстрому прогрессированию.
Основой фармакотерапии аденомиоза являются гормональные препараты, действие которых направлено на достижение временной аменореи [4, 50]. Консервативная терапия аденомиоза должна быть комплексной и включать в себя не только гормональные препараты, но и средства, улучшающие микроциркуляцию и устраняющие гипоксию в миометрии, стимулирующие неспецифическую резистентность организма, седативные препараты, средства антиоксидантной защиты, иммуностимуляторы, симптоматические болеутоляющие, антианемические препараты, физиотерапевтическое лечение [8]. Патогенетической основой назначения гормональной терапии является уменьшение секреции эстрадиола яичниками вследствие временного угнетения их циклической функции, прекращение гормональной стимуляции, приводящее к регрессу эндометриоидных очагов [4]. Следует учитывать, что чувствительность рецепторов стероидных гормонов в гетеротопических очагах снижена или изменена, что может быть причиной резистентности аденомиоза к действию гормональных препаратов [8]. Другой особенностью гормонотерапии аденомиоза является временное её действие. В настоящее время не подвергается сомнению тот факт, что любое медикаментозное воздействие гормональными препаратами приводит к временной ремиссии заболевания, однако через определённый промежуток времени после прекращения супрессивного воздействия на эндометриоидные очаги клинические проявления аденомиоза могут возвращаться. По некоторым данным постепенный возврат симптомов наблюдается практически сразу после окончания лечения, а состояние миометрия через 4-6 месяцев становится идентично миометрию нелеченных больных [24, 38]. Арсенал назначаемых гормонопрепаратов при аденомиозе широк: гестагены, синтетические прогестины, антигонадотропины и агонисты гонадотропного рилизинг-гормона [3, 17, 31, 39]. Методики применения этих препаратов весьма разнообразны: прерывистыми курсами (по схеме контрацепции или во вторую фазу менструального цикла), непрерывно с увеличением дозы накануне и во время менструации или применение пролонгированных форм. Вид гормональной терапии, дозировка, продолжительность, длительность интервалов между курсами определяются индивидуально в зависимости от клинической симптоматики, возраста больной, длительности течения заболевания, эффективности ранее проводимой терапии, переносимости препарата, общего соматического состояния и финансовых возможностей пациентки [8, 15, 39].
При проведении гормональной терапии аденомиоза следует руководствоваться основным положением: ни один препарат не ликвидирует морфологический субстрат заболевания, а лишь оказывает опосредованное влияние на него, чем и объясняются симптоматический и клинический эффекты [8, 16, 17]. Проведение супрессивной гормональной терапии, являющейся, несомненно, патогенетической, оказывает воздействие только на одно звено патогенеза и не может привести к полному излечению больных, а лишь временно приостанавливает дальнейшее прогрессирование заболевания, вводит его в состояние ремиссии и уменьшает выраженность клинической симптоматики [8, 28, 45, 50,91, 186].
Большинство литературных данных свидетельствуют, что до 93% случаев фармакотерапия аденомиоза малоэффективна или неэффективна [3, 22, 38, 39, 50, 91]. Естественно, что при этих обстоятельствах, ведущую роль в терапии аденомиоза занимает хирургическое лечение.
Многочисленные комплексные клинические наблюдения и теоретические исследования позволили сформулировать чёткие показания к оперативному лечению больных аденомиозом. К ним относятся: отсутствие положительного клинического эффекта консервативной терапии в течение 3 месяцев; диффузная и/или узловая форма аденомиоза II - III степени распространения, сопровождающаяся гиперплазией миометрия; сочетание аденомиоза с другими заболеваниями внутренних половых органов, требующими хирургического вмешательства [14, 15].
В 1980 - 90-х годах единственным эффективным вариантом хирургического лечения аденомиоза являлось выполнение гистерэктомии [3, 38]. Предложенный способ лечения, бесспорно, обладает 100% эффективностью и полностью исключает возможность рецидивов, однако, обладая подобными преимуществами, лишает женщину репродуктивной и менструальной функций, что в настоящее время становится особенно актуальным, т.к. контингент заболевших неуклонно молодеет.
Общая характеристика клинических наблюдений
В клинике акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова за период с 2004 по 2007 годы было проведено обследование и лечение 98 пациенток репродуктивного возраста. Основную группу из 71 больной составили женщины с аденомиозом, из них у 12 пациенток была узловая форма аденомиоза, у 38 -диффузная, у 21 - диффузно-узловая; в контрольную группу вошли 27 больных без аденомиоза, прооперированных по поводу другого гинекологического заболевания, 6 из которым была выполнена гистерэктомия, 21 - хирургическое лечение, сохраняющее матку. 30 пациенткам основной группы было произведено органосберегающее оперативное лечение аденомиоза, из них 11 пациенткам - в объёме дриллинга матки Ho-YAG лазером лапароскопическим доступом, 10 больным - в объёме дриллинга матки Ho-YAG лазером гистероскопическим доступом, 9 больным - в объёме лапароскопического дриллинга матки Ho-YAG лазером в сочетании с перевязкой внутренних подвздошных артерий, 31 больной основной группы была выполнена операция в радикальном объёме (гистерэктомия); 10 пациенток получали гормональную терапию.
Лечение больных осуществлялось на базе отделения оперативной гинекологии клиники, амбулаторное лечение и динамическое наблюдение на базе научно-поликлинического отдела клиники. Патоморфологическое исследование материала проводилось на кафедре патологической анатомии Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова. Возраст обследованных пациенток основной группы колебался от 32 до 53 лет, возраст больных в контрольной группе - от 26 до 50 лет, и составил в среднем соответственно 43,61±5,62 лет и 39,63±7,75 лет. В основной группе преобладали пациентки в возрасте от 40 до 49 лет (57,75%), процент пациенток аналогичного возраста в контрольной группе составил 66,67%. Анализ анамнестических данных выявил у больных высокую частоту соматической и гинекологической патологии, изменений иммунного статуса, а также наличие наследственной предрасположенности по ряду заболеваний. Наиболее часто у родственников первого и второго поколения пациенток основной и контрольной групп имелись гипертоническая болезнь (35,21% и 33,33% соответственно), сахарный диабет (12,68% и 18,52%), онкологические заболевания (32,40% и 22,22%), в том числе рак молочной железы (5,63% и 7,41%), рак эндометрия (7,04% и 3,07%), рак шейки матки (2,82% и 3,07%). Наследственная предраспололсенность к возникновению генитального эндометриоза имелась в основной группе у 8 (11,27%) больных, миомы матки- у 17 (23,94%), гиперпластическим процессам эндометрия - у 7 (9,86%) пациенток. В контрольной группе эти цифры составили: 3 (11,11%), 6 (22,22%) и 2 (7,41%) соответственно. В целом, при изучении семейного анамнеза различий (р 0,05) в основной и контрольной группах по заболеваниям с наследственной предрасположенностью не выявлено (таблица 1). Склонность к аллергическим реакциям (пищевая, бытовая аллергия, поллиноз, аллергия на лекарственные препараты) отмечена у 28 (39,44%) больных в основной группе и у 11 (40,74%) в контрольной группе. Анализ анамнеза перенесённых заболеваний обследованных пациенток показал высокую частоту острых инфекционных болезней, как в основной, так и в контрольной группе, и отсутствие достоверных отличий по этим патологиям в обеих группах (р 0,05). Данные анамнеза перенесённых инфекционных заболеваний у обследованных больных представлены в таблице 2. У большинства пациенток основной группы в анамнезе были указания на перенесенные различные инфекционные заболевания в детском и юношеском возрасте: детские инфекции (корь, ветряная оспа, эпидемический паротит, скарлатина, коклюш) - у 50 (70,42%), частые ОРЗ -у 29 (40,84%), пневмонии - у 14 (19,72%), ангины- у 20 (28,17%), вирусный гепатит А - у 9 (12,68%), гепатит В - у 2 (2,82%), гепатит С - у одной пациентки (1,41%). 25 больных (35,21%) страдали заболеваниями с затяжным и рецидивирующим течением: у 9 (12,68%) имелся хронический тонзиллит, у 3 (4,23%) - хронический фарингит, у 13 (18,31) - хронический бронхит, 3 перенесли ревматизм (4,23%). 9 (12,68%) больным была выполнена тонзилэктомия, причём у 5 (7,04%) женщин операция была произведена в пубертатном периоде. В анамнезе у 6 женщин (8,45%) была аденотомия. В контрольной группе детские инфекции были в анамнезе у 17 женщин (62,96%), частые ОРЗ - у 9 (33,33%), пневмонии - у 4 (14,81%), ангины - у 8 (29,63%), вирусный гепатит А - у 3 (11,11%), гепатит В - у одной (3,70%). Хроническим тонзиллитом страдали 4 больные (14,81%), хроническим фарингитом - 1 (3,70%), хроническим бронхитом - 3 (11,11%), хронической пневмонией - 1 (3,70%), ревматизм был у 1 больной (3,70%). Тонзилэктомия была выполнена 5 пациенткам (18,52%), аденотомия - 2 (7,41%). Оперативные вмешательства в анамнезе имелись у 20 пациенток (28,17%) основной группы и. у 9 больных (33,33%) контрольной. Холецистэктомия была выполнена 5(7,04%) и 3 (11,11%) пациенткам основной и контрольной группы, соответственно, 9 (12,68%) и 5 (18,52%)) -аппендэктомия. В основной группе у 3 больных (4,23%) было произведено удаление фиброаденомы молочной железы, у 4 пациенток (5,63%) -грыжесечение. В контрольной группе в анамнезе у 2" женщин (7,41%) была резекция молочной железы, у 1 (3,70%) - резекция щитовидной железы, у 2 (7,41%) - грыжесечение. Достоверных отличий в структуре оперативных вмешательств у пациенток основной и контрольной групп, выявлено не было (р 0,05). Структура оперативных вмешательств у обследованных больных представлена в таблице 3.
На момент обследования и начала лечения у всех пациенток имелись сопутствующие соматические заболевания, причем в основной группе у 23 (32,39%) женщин отмечалось 2 - 3 хронических экстрагенитальных заболевания, а у 10 (14,08%) - более трех. В контрольной группе эти цифры составили 10 (37,04%) и 5 (18,52%) соответственно. В структуре и частоте экстрагенитальнои патологии в основной и контрольной группах разницы не выявлено (р 0,05). Структура сопутствующих экстрагенитальных заболеваний представлена в таблице 4.
Результаты обследования пациенток основной и контрольной групп
Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия автономно обеспечивают согласованную регуляцию метаболизма, дифференцировки, пролиферации, функционирования и апоптоза клеток тканей, что необходимо для сохранения их нормальной структуры и жизнедеятельности [6, 27]. Регуляция межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий осуществляется с помощью различных биологически активных веществ, среди которых важную роль играют цитокины и ростовые факторы, влияющие, в свою очередь, на экспрессию молекул адгезии и инвазии.
Изучение аденомиоза с точки зрения нарушений межклеточных коммуникаций позволяет не только расширить теоретические знания относительно этого заболевания, но и увеличить арсенал диагностических методов исследования и лечебных манипуляций.
Проведенное нами морфологическое исследование эндометрия и миометрия пациенток с аденомиозом продемонстрировало типичную для данного заболевания гистологическую картину - наличие в миометрии очагов эктопического эндометрия с различным соотношением желез и стромы. Нами не было выявлено зависимости между морфологическими вариантами аденомиоза (преобладание железистого, стромального компонента или смешанная форма аденомиоза) и особенностями клинического течения болезни.
Оценка морфологических и молекулярно-биологических изменений при аденомиозе по данным литературы затруднена вследствие использования авторами разных методических подходов. Кроме того, нередко результаты исследования излагаются суммарно для аденомиоза и наружного генитального эндометриоза, что также осложняет трактовку полученных результатов. В настоящем исследовании для морфологического и иммуногистохимического исследований были отобраны гистерэктомированные ткани, в которых были представлены и эндометрий и миометрии с очагами аденомиоза. Это позволило провести сравнение состояния эктопического и эутопического эндометрия у одной и той же пациентки и, таким образом, оценить эволюцию эндометрия в эктопических очагах.
Нами не было выявлено существенных отличий в состоянии эпителиального и стромального компонентов между эутопическим и эктопическим эндометрием в каждом конкретном наблюдении (исключение составили только два случая отсутствия секреторной трансформации эктопического эндометрия во II фазу менструального цикла). Выявлено, что в эктопических очагах сохраняется достаточно высокая пролиферативная активность эпителия, а развитие атрофических изменений наблюдается достаточно редко. В то же время, пролиферация эпителия в очагах аденомиоза не выходила за рамки нормальной пролиферативной активности, и лишь в единичных наблюдениях наблюдались признаки простой железистой гиперплазии.
Обнаружение экспрессии эстроген-регулируемого белка рБг как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии также свидетельствует о сохранности структурных и функциональных свойств эндометрия в эктопических очагах, свойственных нормальному эндометрию. По данным литературы, экспрессия данного белка снижается при развитии атрофии эндометрия, равно как при его сложной гиперплазии и аденокарциноме [65], что объясняет приобретение эпителиальными клетками атипических свойств, в результате чего они перестают адекватно реагировать на эндо- и экзогенные стимулы. При аденомиозе клетки эктопического эндометрия сохраняют свойства клеток нормального эндометрия.
Нами были подтверждены данные литературы о наличии неровной границы базального слоя эндометрия, местами глубоко внедряющегося в миометрий при аденомиозе [44, 108, 149].
Проведённое иммуногистохимическое исследование позволило продемонстрировать наличие "островков" мышечной ткани среди стромы базального слоя эндометрия и по периферии эктопических очагов. По мнению одних авторов, глубокое проникновение эндометрия в миометрий связано с приобретением эндометрием инвазивных свойств [36, 75, 167]; другие авторы считают, что дистопия эндометрия обусловлена повышенной перистальтической активностью миометрия (что, по их мнению, является одной из причин бесплодия, часто наблюдающегося при аденомиозе) [108, 109, ПО].
Для изучения возможного приобретения эндометрием инвазивных свойств при аденомиозе нами было отобрано три молекулы: фактор гомофильной адгезии эпителиальных клеток Е-кадгерин, рецептор гепатоцитарного фактора роста c-met и эстроген-регулируемый белок pS2-Выбор этих молекул был обусловлен, во-первых, их участием в поддержании сохранности нормального эндометрия - активно обновляющейся и меняющейся ткани, а во-вторых - известной ролью данных факторов в приобретении инвазивных свойств эпителиальных тканей при малигнизации [51, 169, 170].
Кадгерины являются белками, обеспечивающими клеточную адгезию, создавая, таким образом, стабильность ткани. Известно большое количество представителей семейства кадгеринов, выполняющих в ткани разные функции. Общим в строении молекулы всех кадгеринов является наличие адгезивных димеров, которые, как "молния" стягивают клетки между собой и образуют межклеточные контакты [27]. Поэтому, при всём разнообразии семейства кадгеринов, основной функцией этих белков является поддержание цитоархитектоники ткани и участие в плотных клеточных контактах. Ослабление активности кадгеринов или выключение их функции индуцирует инвазивный процесс.
