Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современные взгляды на состояние вопросов этиологии, патогенеза и лечения склерозирующего лишая вульвы (обзор литературы) 11
1.1. Терминология доброкачественных заболеваний вульвы .12
1.2. Этиология и патогенез склерозирующего лишая вульвы 15
1.3. Методы лечения склеротического лишая вульвы 28
ГЛАВА II. Объем и методы исследования 41
2.1. Методы обследования больных, использованные в работе 41
2.2. Методы лечения, применяемые в работе 57
2.3. Методы статистической обработки 60
ГЛАВА III. Клиническая характеристика больных и результаты их обследования .62
3.1. Клиническая характеристика больных со склерозирующим лишаем вульвы 62
3.2. Показатели психоэмоционального статуса женщин со склерозирующим лишаем вульвы до и после лечения .71
3.3. Клиническая симптоматика данных гинекологических осмотров и вульвоскопии у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы до и после лечения 73
3.4. Гормональный гомеостаз у больных со склерозирующим лишаем вульвы до и после лечения 77
3.5. Иммунный гомеостаз у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы до и после лечения 86
ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов .108
Выводы .122
Практические рекомендации .124
Список литературы .1
- Этиология и патогенез склерозирующего лишая вульвы
- Методы лечения, применяемые в работе
- Показатели психоэмоционального статуса женщин со склерозирующим лишаем вульвы до и после лечения
- Иммунный гомеостаз у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы до и после лечения
Этиология и патогенез склерозирующего лишая вульвы
Склерозирующий лишай вульвы – хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся прогрессирующей атрофией, склерозом кожно-слизистых покровов вульвы. Частота СЛ, по данным разных авторов, колеблется и составляет от 1 на 300 до 1 на 1000 гинекологических больных [61, 91].
До сих пор отсутствуют единые взгляды на этиологию и патогенез данного заболевания. Данные литературы свидетельствуют о многообразии этиопатогенетических факторов, обусловливающих возникновение и прогрессию СЛ вульвы. Известны нейрогенная, эндокринная, обменная, инфекционная, аутоиммунная и некоторые другие теории развития СЛ вульвы [8, 11, 42, 53, 73, 84, 197, 235].
Длительное течение заболевания, сопровождающееся изнурительным зудом, может привести к нервно-психическим и вегето-сосудистым расстройствам, которые приводят к временной или полной нетрудоспособности. СЛ встречается во всех возрастных группах, однако пик заболеваемости наблюдается у женщин среднего и пожилого возраста [191], доля которых среди гинекологических больных увеличивается с каждым годом. Важно также отметить увеличение количества пациенток пременопаузального и репродуктивного возрастов.
Поздняя диагностика СЛ приводит к трудностям в подборе эффективных методов лечения и недостаточно длительным ремиссиям в связи с запущенностью заболевания.
Первым дистрофическое поражение наружных половых органов женщин под названием «ихтиоз вульвы» описал в 1875 г. R.F. Weir. По данным автора, заболевание характеризуется атрофией тканей наружных вульвы с последующим стенозом преддверия влагалища. При этом появляются своеобразная белесоватость кожно-слизистых покровов вульвы и различной формы бляшки из утолщенного эпителия беловатого, желтоватого или жемчужно-голубоватого оттенков.
Несколько позже сходную картину изменений тканей вульвы описывает S.L. Tait (1877). Но он, в отличии от R.F. Weir, не наблюдал появления бляшек. Считая причиной возникновения процесса первичное сосудистое поражение тканей наружных половых органов, автор отражает это в названии заболевания – «серпигиозная сосудистая дегенерация вульвы» [цит. по Л.К. Малышеву, 1968].
В 1885 г. Чешский гинеколог A. Breisky, детально описав склеротическую атрофию вульвы, вводит название крауроз (от греческого crauros – сухой, хрупкий). Помимо прогрессирующей атрофии кожно-слизистых покровов и подкожно-жировой клетчатки вульвы, приводящей к сглаживанию складок наружных половых органов, полному исчезновению клитора и малых половых губ, стенозу преддверия влагалища, A. Breisky указывает на характерные изменения кожно-слизистых покровов. Последние выглядят гладкими, глянцево-блестящими, сухими, белесоватого или восковидно-желтоватого оттенка с расширенными сосудами, местами покрыты пятнами «блекло-белого» цвета. В области клитора, малых половых губ, где атрофия тканей наиболее выражена, кожа суха с участками утолщенного, шероховато-грубого эпителия.
T. Ciarri [цит. по E.Hunt, 1943], изучавший гистологические препараты из коллекции A. Breisky, указывает, что пятна «блекло-белого» цвета являются участками лейкоплакии. После обстоятельного описания A. Breisky клинической картины крауроза последующие работы внесли мало нового в изучение этого заболевания и носили характер детализации отдельных его проявлений.
В 1908 G. Thieberge сообщает о так называемом простом «краурозе», сопровождающемся только атрофией тканей вульвы с ретракцией малых половых губ, клитора, уплощением больших половых губ и сужением преддверия входа влагалища, гладким глянцевым видом слизистой. Клиническая картина его наиболее полно описана J. Darier (1928).
Позднее, в 1909 году, эти же авторы выделяют два вида поражения тканей наружных половых органов [цит. по E.Hunt, 1943]. Первое из них проявляется только атрофией тканей вульвы и истончением эпителия, обусловленным склерозом дермы. Эту форму дистрофии наружных гениталий авторы, как и G. Thieberge, называют краурозом. Второй тип дистофического поражения вульвы, который они предпочитают называть «лейкоплакическим вульвитом», характеризуется гипертрофией эпителия и прогрессирующим склерозом субэпителиальной ткани, приводящим в последующем к полной ретракции всех складок и сморщиванию наружных половых органов. Авторы категорически утверждают, что крауроз и так называемый лейкоплакический вульвит являются совершенно самостоятельными заболеваниями, имеют различные прогнозы и клиническое течение и никогда не наблюдаются одновременно. Но, если судить по описанию их клиники и патоморфологии, приводимыми этими авторами, то лейкоплакический вульвит есть крауроз в понимании A. Breisky. Только С. Berkeley, V. Bonney связывают развитие его с хроническим воспалительным процессом кожно-слизистых покровов, акцентируют внимание на зуде, как обязательном симптоме заболевания, и полагают, что в этот процесс не вовлекаются преддверие влагалища и наружное отверстие уретры.
Методы лечения, применяемые в работе
Материал для исследования - отделяемое из влагалища. Забор материала осуществляли специальным стерильным инструментом, который помещали в транспортную среду. Питательная среда с внесенным материалам помещалась в термостаты, в которых создавалась и автоматически поддерживались условия, необходимые для размножения микроорганизмов (температура, влажность, газовая смесь). По истечению определенного времени проводили контрольные проверки-осмотры питательных сред. Рост микроорганизмов происходил в виде так называемых колоний, обладающих видимыми характеристиками - размер, плотность, форма, цвет. Впоследствии проводилось микроскопическое исследование материала, взятого из колоний окрашивались по Граму. Для того, чтобы дифференцировать микроорганизмы, сходные по типу колоний и (или) микроскопической картине проводились дополнительные исследования по способностям микроорганизмов разлагать некоторые неорганические и органические соединения (так называемое исследование с помощью биохимического ряда). Бактериологическое исследование проводили в лаборатории «INVITRO».
Цитологическое исследование эпителия вульвы проводилось в институте им. П.А. Герцена у всех пациенток. Взятие материала осуществлялось методом скарификации после предварительного удаления поверхностных скоплений масс ороговевших клеток. Содержимое наносили на предметные стекла тонким, ровным слоем. Приготовленные на предметных стеклах мазки высушивали на воздухе, после чего проводилось их окрашивание гематоксилином и эозином. При цитологическом исследовании большое внимание уделялось выявлению увеличения ядерно-цитоплазматического индекса, полиморфизму ядер, наличию анизохромии цитоплазмы и ядер, распределению хроматина в ядрах клеток, увеличению числа ядрышек, обнаружению фигур митотического деления в препаратах.
Результаты цитологического исследования описывались согласно классификации Папаниколау: 1 класс – атипичных клеток нет. Нормальная цитологическая картина. 2 класс – изменение морфологии клеточных элементов, обусловленное воспалительным процессом. 3 класс – имеются единичные клетки с аномалией цитоплазмы и ядер. Окончательный диагноз установить не удается. Требуется гистологическое исследование для изучения патологически измененной ткани или органа. 4 класс – обнаруживаются отдельные клетки с явными признаками злокачественности: увеличение массы ядер, аномалия цитоплазмы, изменение ядра, хроматиновые абберации. 5 класс – в мазке имеется большое количество атипических (раковых клеток).
Полимеразная цепная реакция – метод, имитирующий естественную репликацию ДНК и позволяющий обнаружить специфическую молекулу ДНК в присутствии миллионов других молекул.
Суть метода заключается во множественном копировании (амплификации) в пробирке определенных участков ДНК в процессе повторяющихся температурных циклов.
На каждом цикле амплификации синтезированные ранее фрагменты вновь копируются ДНК-полимеразой. Благодаря этому происходит многократное увеличение количества специфических фрагментов ДНК в миллиарды раз, что значительно упрощает дальнейший анализ.
Материал для исследования забирали методом скарификации стерильными щеточками с поверхности вульвы и преддверия влагалища, а также из цервикального канала и помещали в пробирку с транспортной средой, после чего материал доставлялся в лабораторию.
С помощью данной методики мы обнаруживали: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Ureaplasma parvum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Candida albicans, Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, вирус папилломы человека, цитомегаловирус. ПЦР исследование проводили в лаборатории «INVITRO».
После осмотра и визуальной оценки состояния кожно-слизистых покровов у всех больных производилась простая и расширенная вульвоскопия (с применением 3 % уксусной кислоты и затем 2% раствора Люголя) для определения границ йод-негативных участков. Вульвоскопия проводилась кольпоскопом «Leisegang», с разрешающей способностью увеличения в 15 раз. Первым этапом проводилась простая вульвоскопия, во время которой определялась общая структура многослойного плоского эпителия, цвет и рельеф слизистой, особенности сосудистого рисунка. Вторым этапом проводилась расширенная вульвоскопия для детальной оценки патологически измененных локусов. При обработке 3% раствором уксусной кислоты нормальной слизистой видимых изменений не происходит. Клетки плоского эпителия нормальной слизистой, богатые гликогеном, равномерно окрашиваются раствором Люголя в тёмно-коричневый цвет. При склерозирущем лишае вульвы истонченный эпителий почти не содержит гликогена. Простая вульвоскопия выявляет просвечивающию сквозь истонченную слизистую сеть тонких сосудов, при обработке раствором Люголя клетки истонченного эпителия слабо и неравномерно окрашиваются или не окрашивается совсем. Для дифференциальной диагностики дополнительно применялась цветная проба Коллинза – смазывание вульвы 1% раствором гематоксилина, через 2-3 минуты краситель удаляли 1% уксусной кислотой. Участки, сохраняющие интенсивную окраску, расценивали как подозрительные на атипию и подлежащие обязательному гистологическому исследованию. Интенсивная окраска сохраняется также при трещинах и эрозиях со значительными воспалительными изменениями.
Показатели психоэмоционального статуса женщин со склерозирующим лишаем вульвы до и после лечения
Доля нейтрофилов, несущих рецепторы к интегрину Mac-1 (CD11b), составлявшая до лечения 97,1±6,2%, также несколько снизилась после его проведения, составив в подгруппах 1А, 1Б и 1В соответственно 93,4±4,5%; 83,4±8,1% и 82,7±6,4%, хотя достоверных отличий при этом не отмечалось. Установлено также уменьшение клеток, несущих лиганд ICAM-3 к интегрину LFA-1, процентное содержание нейтрофилов данной субстанции снизилось с 89,6±4,2% до лечения до 86,1±6,8% в подгруппе 1А, в подгруппе 1Б - до 83,1±8,8%, а у пациенток подгруппа 1В было отмечено достоверное снижение значения данного показателя до 79,8±4,9%.
Так же было обнаружено увеличение в процессе лечения количества нейтрофилов, несущих антиген апоптоза APO-1/Fas (CD95). Если до лечения их процентное содержание в периферической крови у пациенток составляло 11,4±3,1%, то после окончания у женщин со СЛ вульвы наблюдалось достоверное увеличение значений данного показателя у женщин подгруппы 1В (до 19,4±2,3%).
Следует отметить, что наряду с тенденцией к уменьшению общего уровня экспрессии рецепторов на нейтрофилах, которая была выявлена по снижению процентного содержания этих клеток, обнаружено также уменьшение их абсолютных количеств у обследуемых более выраженное у женщин, получивших местную терапию – фонофорез с клобетазола пропионатом 0,05% + лекарственную смесь.
Оценка динамики экспрессии рецепторов на моноцитах в подгруппе 1В показала разнонаправленные тенденции в отношении лигандов различных видов (рис.22). Так, Fc-рецепторы на моноцитах (CD16) до лечения были обнаружены на 14,6±1,4% лимфоцитах обследуемых. После лечения в подгруппе 1А достоверных изменений данного показателя выявлено не было, его значение составило 18,2±2,1%, в то время как в подгруппе 1Б и 1В экспрессия рецепторов данного вида увеличилась более чем в 1,5 раза – до 20,9±3,0% и 21,4±2,4%, соответственно.
Изучение экспрессии рецептора трансферрина на моноцитах не выявило каких-либо достоверных отличий показателя процентного содержания этих клеток с фенотипом CD 71 в трех подгруппах. В то же время оценка экспрессии на моноцитах CD 95 - моноцитов, несущих антиген апоптоза APO-1/Fas, продемонстрировала резкое (почти десятикратное) уменьшение значения данного показателя, которое составляло до лечения 71,6±6,4 %, после лечения в подгруппе 1 А – 7,8±1,9 %. В подгруппе 1Б также наблюдалось достоверное уменьшение процентного содержания CD95-моноцитов и составило - 16,4±2,4%, в подгруппе 1А также наблюдалось уменьшение содержания моноцитов, однако оно не было столь выраженным – до уровня 45,3±5,6 %.
Динамика изменений экспрессии рецепторов на моноцитах до и после лечения пациенток со склерозирующим лишаем вульвы
Результаты оценки сдвигов абсолютного содержания моноцитов с различным фенотипом в периферической крови обследуемых представлены в таблице 3.18. Как видно, у пациенток подгруппы 1В наблюдались достоверное повышение (p0,05) абсолютного количества CD16 моноцитов до 0,041±0,004(109), тогда как до лечения значение этого показателя составило 0,026±0,005(109) клеток. В подгруппе 1А уровень показателя увеличился только до 0,035±0,006(109) клеток, а в группе 1Б – до 0,039±0,005(109) клеток. Сдвиги же показателя абсолютного содержания CD71 и CD95 моноцитов были аналогичны таковым показателям процентного содержания клеток с данным фенотипом.
Сходная тенденция была выявлена и в отношении лимфоцитов, несущих эти рецепторы. Так, если до начала лечения процентное содержание лимфоцитов, несущих антиген апоптоза APO-1/Fas, составляло 40,9±4,9%, то после лечения в группе женщин со СЛ вульвы, получавших местную терапию – фонофорез с клобетазола пропионатом 0,05% + лекарственная смесь (подгруппа 1В), значение данного показателя достоверно уменьшилось почти в 2 раза – до 21,8±3,2 %. В подгруппе 1Б она оставила 24,1±3,4%, в то же время в подгруппе 1А была выявлена лишь тенденция к снижению процентного содержания в периферической крови данной субпопуляции иммунокомпетентных клеток – до 34,5±5,5%.
Обнаружено также достоверное возрастание (p0,05) в 1,5 раза количества CD11b лимфоцитов у женщин во всех трех подгруппах после лечения.
У всех больных после лечения было установлено увеличение процентного содержания лимфоцитов с фенотипом СD71. Так, если до лечения этих клеток, несущих рецептор трансферрина, было лишь 2,1±0,2%, то после курса терапии их количество значительно возросло в во всех подгруппах – 4,9±0,7%, 5,4±0,7% и 6,2±1,0, соответственно подгруппам 1А, 1Б и 1В. Оценка абсолютного количества лимфоцитов с различным фенотипом показала аналогичные тенденции (табл. 3.15).
Особый интерес представляло исследование динамики экспрессии рецепторов к важнейшему цитокину иммунной системы – интерлейкину-2. При этом было установлено, что у женщин со СЛ вульвы наблюдалось значительное уменьшение их экспрессии – процентное содержание СD25 на лимфоцитах до лечения составило 1,2±0,1%, на моноцитах - 1,3±0,1%. Однако после лечения наблюдалось достоверное увеличение (p0,05) процентного содержания клеток с данным фенотипом: в подгруппе 1А до 2,5±0,6%, в подгруппе 1Б до 3,6±0,2%, а в подгруппе 1В – до 3,9±0,4% лимфоцитов, несущих на мембранах рецепторы к ИЛ-2. На моноцитах процентное содержание клеток с данным фенотипом достоверно увеличилось у женщин подгруппы 1В – до 2,1±0,4%.
Иммунный гомеостаз у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы до и после лечения
Гистозхимически в пораженных тканях выявляется инфильтрация Т 116 лимфоцитами: значительно повышено количество эпидермотропных CD3+, CD4+, CD8+, и CD57+ лимфоцитов [Carlson J.A., 2000]. Как в эпидермисе, так и в дерме выявляются интраэпидермальные HLA DR+, в дерме определяют CD8+, CD57+, HLA-DR+ и CD68+ воспалительные клетки. Клетки CD68+ и HLA-DR+ являются макрофагами, активно влияющими на процессы склероза. CD57+ на лимфоцитах, в кооперации с макрофагами, являются наиболее значимыми агентами, вовлеченными в формирование склероза, стимулируя выработку фибробластами цитокинов, коллагена, коллагеназы и эластазы [192, 202].
Однако по данным других исследований, иммунологические нарушения при СЛ носят неспецифический характер [217].
Наши исследования показали, сдвиги в структуре основных субпопуляций лимфоцитов у пациенток со СЛ вульвы в процессе местного лечения глюкокортикостероидами. Так, количество клеток с фенотипом CD3 (Т-лимфоцитов-общих) до лечения составило 51,1±3,1%, после лечения в подгруппе 1А не изменилось, составив 50,8±3,6%, а в подгруппах 1Б и 1В увеличилось до 56,6±4,1% и 59,0±4,9%, соответственно (p 0,05) превышая соответствующие значения до лечения и в контрольной группе. Наблюдалось также повышение процентного содержания Т-лимфоцитов-хелперов (CD4), причем если в подгруппе 1А наблюдалась тенденция к повышению до 40,2±5,1% (то лечения 37,0±3,2%), в подгруппе 1Б и 1В 42,8±5,3% и 44,1±3,0%, соответственно, достоверно превышая соответствующее значение до начала лечения. Оценка процентного содержания CD8 (клеток-супрессоров) также показала определенное значимое (p 0,05) возрастание их доли после лечения в основной группе по сравнению с таковым показателем до начала лечения, было отмечено значительное (более чем в 1,5 раза) возрастание процентной доли клеток с фенотипом CD16 (натуральных киллеров).
Наряду со сдвигами процентного содержания различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток в основной группе обследуемых показало также изменения и абсолютных количеств этих клеток после проведения курса лечения.
Изменения в составе субпопуляций иммунокомпетентных клеток сопровождались также изменением экспрессии различных рецепторов на клеточных мембранах. Проведенный анализ показал, что, например, процентное содержание нейтрофилов с фенотипом CD16 после лечения несколько уменьшилось, снизилась и доля нейтрофилов, несущих рецепторы к интегрину Mac-1 (CD11b), отмечено также уменьшение клеток, несущих лиганд ICAM-3 к интегрину LFA-1. Наиболее выраженным было повышение в процессе лечения количества нейтрофилов, несущих антиген апоптоза APO-1/Fas (CD 95). Так же было обнаружено увеличение в процессе лечения количества нейтрофилов, несущих антиген апоптоза APO-1/Fas (CD95). Если до лечения их процентное содержание в периферической крови у пациенток составляло 11,4±3,1%, то после окончания у женщин со СЛ вульвы наблюдалось достоверное увеличение значений данного показателя у женщин подгруппы 1В (до 19,4±2,3%). В то же время оценка экспрессии на моноцитах CD95 - моноцитов, несущих антиген апоптоза APO-1/Fas, продемонстрировала резкое (почти десятикратное) уменьшение значения данного показателя, которое составляло до лечения 71,6±6,4 %, после лечения в подгруппе 1 А – 7,8±1,9 %. В подгруппе 1Б также наблюдалось достоверное уменьшение процентного содержания CD95 на моноцитах и составило - 16,4±2,4%, в подгруппе 1А также наблюдалось уменьшение содержания моноцитов, однако оно не было столь выраженным – до уровня 45,3±5,6 %.
Изучение динамики экспрессии рецепторов на моноцитах при проводимом курсе лечения показало разнонаправленные тенденции в отношении лигандов различных видов, например, количество клеток, несущих Fc-рецепторы в основной группе увеличилось более чем в 1,5 раза. Сходная тенденция была выявлена и в отношении лимфоцитов.
Особый интерес представляло исследование динамики экспрессии рецепторов к важнейшему медиатору иммунной системы – интерлейкину-2. При этом было установлено, что у женщин со склерозирующим лишаем вульвы наблюдалось значительное уменьшение их экспрессии: как процентное содержание CD 25-лимфоцитов, так и CD 25 – моноцитов.
Исследование гуморального иммунитета не позволило выявить существенные сдвиги, обнаружены были лишь некоторые изменения концентрации Ig M у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы. В то же время лечение клобетазола пропионатом 0,05% способствовало возрастанию уровня неспецифической резистентности организма, что отразилось изменениями показателей фагоцитарной активности нейтрофилов.
В целом наши исследования показали, что на фоне фонофореза с глюкокортикостероидами локально у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы в пременопаузе наблюдаются существенные изменения функции иммунной системы: нормализация баланса субпопуляций лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, изменения экспрессии рецепторов на мембранах этих клеток.
Отдаленные положительные результаты лечения наблюдались у всех больных. Более длительная ремиссия была у пациенток, получавших лечение фонофореза с клобетазола пропионатом 0,05% + лекарственную смесь - до 9 месяцев у 94% больных. Несколько раньше обострение или рецидив заболевания проявлялась вновь у больных, получавших фонофорез с клобетазола пропионатом 0,05% до 7-8 месяцев у 22% пациенток. Наиболее короткий срок ремиссии выявлялся в первой подгруппе, получавших фонофорез с гидрокортизона 17-бутиратом 0,1% и составлял в среднем 4-5 месяцев у 84% больных. Все пациентки отмечали уменьшение степени выраженности зуда вульвы, прежней интенсивности зуд вульвы не достигал через 12 месяцев ни у одной больной. Из пациенток, получавших лечение фонофорезом с клобетазола пропионатом 0,05% + лекарственную смесь не наблюдали усугубления симптоматики, характерной для СЛ вульвы, в течении 11-12 мес у 87% пациенток. В подгруппе 1А, получавших фонофорез с гидрокортизона 17-бутиратом 0,1% обострение заболевания наблюдали через 6 мес. у 16% больных. Данные отдаленных результатов показали незначительные отклонения в сторону ухудшения клинических показателей по сравнению с оценкой этих же показателей сразу же после проведенного лечения, однако ни у одной больной не произошло ухудшение показателей до границ первоначальных значений.
Проведенный анализ результатов лечения показал, что частота благоприятных сдвигов клинических и электрофизиологических показателей в значительной степени зависела от применения того или иного лечебного комплекса. Наибольшие положительные изменения сразу после получения фонофореза с клобетазола пропионатом 0,05% + лекарственную смесь регистрировались на 3-5 сутки, состояние ремиссии продолжалось в течении 9 месяцев. При применении фонофореза с клобетазола пропионатом 0,05%, в подгруппе 1Б локальные положительные изменения были менее выраженными по сравнению с подгруппой 1Б, и регистрировались в среднем через 5-7 дней от начала лечения, длительность ремиссии составила 7-8 мес. Изменения показателей, обнаруживаемые после лечения фонофореза с гидрокортизона 17-бутиратом касались в основном уменьшения локальных изменений и общего состояния, клинический эффект регистрировался в среднем на 7-9 сутки терапии, длительность ремиссии составила 4-5 месяцев.
