Введение к работе
Актуальность проблемы. Эндометриоз – заболевание, характеризующееся ростом ткани, сходной по структуре и функции с эндометрием за пределами его нормальной локализации. Общепризнано, что нарушения гормонального и иммунного гомеостаза являются одними из важнейших патогенетических звеньев развития и прогрессирования эндометриоза. Это подтверждают гормональные и иммунологические изменения, выявляемые во время обследования у больных эндометриозом, а также эффективность проводимой как гормональной, так и иммуномодулирующей терапии (Айламазян Э.К. и др., 2007). Частота встречаемости эндометриоза может достигать 60% и, несмотря на появление новых диагностических и терапевтические возможностей, отмечается неуклонный рост данного заболевания (Баскаков В.П., 2002; Адамян Л.В., 2006; Bulun S., 2009; Giudice L.C. et al., 2012). Среди многочисленных концепций развития генитального эндометриоза наиболее широкое распространение получила теория ретроградной менструации. Однако развитие заболевания не всегда может быть объяснено только различной активностью эндометриальных клеток, попавших в брюшную полость, и снижением защитных свойств брюшины (. et al., 1999; Bulun S., 2009). Клетки эндометрия могут фиксироваться на мезотелии за счет молекул адгезии и экспрессии интегринов, затем следует их инвазия в ткань под действием матриксных металлопротеиназ (ММPs) с последующей пролиферацией клеток и образованием эндометриоидных гетеротопий, вызванные влиянием стероидных гормонов и факторов роста. На изучении эпигенетических аспектов эндометриоза, метаболизма половых гормонов и молекулярных особенностей эндометриоидных гетеротопий сосредоточены современные исследовательские работы. Одним из приоритетных направлений является изучение ароматазы, фермента, ответственного за синтез эстрогенов в организме, ее активности при эндометриозе, мутациям в гене ароматазы. Другое перспективное направление изучения патогенеза заболевания – это уточнение роли матриксных металлопротеиназ, которые обладают способностью специфически гидролизовать основные белки внеклеточного матрикса и играют активную роль в регуляции выработки биологически активных молекул, таких как цитокины, факторы роста и др., в процессах неоангиогенеза и тканевого ремоделирования. Известно, что половые стероидные гормоны могут изменять активность некоторых металлопротеиназ (MMP3, MMP9) путем влияния на их экспрессию (Shan K., 2005; Klein T. et al., 2011). Эстрадиол обладает свойством усиливать синтез MMPs, что создает предпосылки для развития заболевания.
Эндометриоз наиболее часто встречается в репродуктивном возрасте, имеет разнообразную клинику, но достаточно характерные симптомы – тазовые боли, нарушение менструальной функции, бесплодие. У больных с бесплодием при лапароскопии наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) может выявляться в 50% случаев (Missmer S.A. et al., 2004; Giudice L.C. et al., 2012).
Хирургический и гормональный методы лечения не являются альтернативными друг другу, а признаются большинством авторов как необходимые этапы комбинированного лечения заболевания (. et al., 2013; . et al., 2012; ., 2012). Следует отметить, что максимально радикальное хирургическое удаление эндометриоидных очагов является, как правило, первым и обязательным этапом лечения. Из гормональных препаратов в настоящее время наиболее широко применяются агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), гестагены, комбинированные контрацептивы. Согласно заключению Международного консенсуса по лечению эндометриоза, основанного на данных рандомизированных исследований, аГнРГ являются более эффективной группой препаратов для подавления очагов эндометриоза, чем прогестины и оральные контрацептивы (Schweppe K.W.S., 2005). Вместе с тем рецидивы заболевания наблюдаются у 15–20% больных в течение 1-го года после лечения аГнРГ, и могут достигать 50% при наблюдении в течение 5 лет (Бурлев В.А. и др., 2007; Guo S. et al. 2009). В настоящее время ни одна из схем лечения не может гарантировать отсутствие рецидива заболевания, а наличие противопоказаний к ряду препаратов может ограничивать их применение и обосновывает необходимость поиска новых групп лекарственных средств для лечения эндометриоза.
В 2006 году Serdar Bulun описал применение ингибиторов ароматазы для лечения эндометриоза у женщин в перименопаузальном периоде. Описаны случаи успешного лечения эндометриоза различных локализаций в небольших группах анастрозолом в комбинации с препаратами кальция и витамином D3 (Verma A. et al., 2009). Также в литературе стали появляться сообщения об использовании ингибиторов ароматазы в программах эксракорпорального оплодотворения (ЭКО) для преодоления бесплодия (Garcia-Velasco J.A., 2012; Papanicolaou E.G. et al., 2011). Таким образом, ингибиторы ароматазы представляются эффективной группой препаратов для лечения эндометриоза, но отсутствие фундаментальных научных работ, посвященных данной тематике, препятствует их широкому внедрению в клиническую практику.
Цель исследования: изучение эффективности ингибитора ароматазы в комбинированном лечении больных наружным генитальным эндометриозом.
Задачи исследования
-
Оценить овариальный резерв у больных с рецидивирующим наружным генитальным эндометриозом.
-
Изучить особенности полиморфизма генов ароматазы (CYP19) и матриксных металлопротеиназ (MMP3, -7, -9, -12, -13) у больных НГЭ.
-
Оценить экспрессию ароматазы в эндометриоидных имплантах.
-
Разработать схему комбинированного лечения НГЭ ингибитором ароматазы в сочетании с прогестагеном; методы профилактики и устранения побочных эффектов данной терапии.
-
Оценить эффективность и выраженность побочных эффектов комбинированного лечения НГЭ с применением ингибитора ароматазы.
Научная новизна и теоретическая значимость работы. Выявлена повышенная экспрессия ароматазы в эндометриоидных гетеротопиях в сравнении с показателями в эндометрии здоровых женщин и получено патогенетическое обоснование для применения ингибиторов ароматазы в терапии НГЭ. Учитывая механизм действия ингибиторов ароматазы, впервые обосновано применение данной группы препаратов у больных НГЭ со сниженным овариальным резервом.
Проведена оценка распределения различных полиморфизмов в генах металлопротеиназ (MMP3, MMP7, MMP9, MMP12 и MMP13). Впервые не только выявлены характерные особенности распределения полиморфных вариантов генов MMPs, но и рассмотрены варианты межгенных взаимодействий в группе больных НГЭ, определены сочетанные генотипы, которые увеличивают риск развития заболевания.
Практическая значимость работы. Разработаны модели межгенных взаимодействий в семействе MMPs, и на основании данных моделей сформированы группы риска развития НГЭ. Впервые определено, что площадь экспрессии является наиболее информативным параметром при оценке экспрессии ароматазы.
На основании выявленной повышенной экспрессии ароматазы впервые разработана и применена патогенетически обоснованная схема лечения эндометриоза с применением ингибитора ароматазы летрозола и прогестагена из группы производных 19-нортестостерона – линестренола. Установлена терапевтическая эффективность и безопасность применения ингибитора ароматазы в сочетании с прогестагеном для устранения болевого синдрома и преодоления бесплодия у больных НГЭ. Рассмотрены переносимость лечения и частота развития побочных эффектов на фоне применения ингибитора ароматазы в сочетании с прогестагеном. Обосновано применение препаратов кальция и витамина D3 для профилактики остеопении, а также показана эффективность применения бисфосфонатов у больных с остеопорозом на фоне лечения ингибитором ароматазы.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Эндометриоидные гетеротопии характеризуются повышенной экспрессией ароматазы, которая многократно превышает экспрессию фермента в эутопическом эндометрии здоровых женщин.
-
Риск развития наружного генитального эндометриоза ассоциирован с определенными вариантами генов матриксных металлопротеиназ (MMP3, MMP7, MMP9).
-
Комбинированная терапия больных НГЭ с применением ингибитора ароматазы на фоне прогестагена является эффективным методом лечения эндометриоза: приводит к устранению болевого синдрома и способствует преодолению бесплодия после окончания терапии.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертационной работы доложены на V Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2011; на IV Германо-Российском конгрессе по акушерству и гинекологии, Берлин, 2011; на конференции «Репродуктивная медицина: Взгляд молодых – 2012», Санкт-Петербург, 2012; на V Всероссийской конференции с международным участием «Пренатальная диагностика и генетический паспорт основа профилактической медицины в век нанотехнологий», Санкт-Петербург, 2012; на VI Международном конгрессе «Оперативная гинекология – новые технологии», Санкт-Петербург, 2012; на I Европейском конгрессе по эндометриозу, Сиена, 2012.
Разработанные методы обследования внедрены в практику отдела патоморфологии, лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней ФГБУ «НИИАГ им. Д.О. Отта» СЗО РАМН Разработанная схема лечения внедрена в работу отделения гинекологической эндокринологии, гинекологического отделения с операционным блоком и научно-поликлинического отделения ФГБУ «НИИАГ им. Д.О. Отта» СЗО РАМН, клиники акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РФ.
По теме диссертационной работы опубликовано 20 печатных работ, в том числе 6 – в рецензируемых научных журналах и изданиях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, главы о клинической характеристике обследованных женщин, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 51 отечественный и 71 иностранный источник. Материалы диссертации изложены на 117 страницах машинописного текста, иллюстрированы 24 таблицами, 35 рисунками.
