Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Терминология и классификация 10
1.2 Этиология и патогенез наружного генитального эндомегриоза ...13
1.3 Наружный генитальный эндометриоз и бесплодие 21
1.4 Принципы терапии бесплодия у пациенток с наружным гениталь-ным эндометриозом 26
1.5 Индукция овуляции 35
1.6 Профилактика ранних потерь беременности 40
Глава 2. Материалы и методы исследований 45
Глава 3. Результаты собственных исследований 51
3.1 Клиническая характеристика обследованных больных 51
3.2 Результаты ультрасонографического исследования органов малого таза 60
3.3 Характеристика гормонального гемостаза у больных с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием 62
3.4 Показатели системы гемостаза 66
Глава 4. Результаты лечения больных с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом 68
4.1 Хирургическое лечение 68
4.2 Медикаментозная терапия и контролируемая индукция овуляции 71
4.3 Профилактика ранних потерь беременности у обследованных пациенток 79
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 83
Выводы 103
Практические рекомендации 105
Список литературы 107
- Этиология и патогенез наружного генитального эндомегриоза
- Профилактика ранних потерь беременности
- Характеристика гормонального гемостаза у больных с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием
- Медикаментозная терапия и контролируемая индукция овуляции
Введение к работе
Генитальный эндометриоз одна из наиболее актуальных проблем гинекологии. Частота наружного генитального эндометриоза составляет до 10 - 15' % в общей популяции, до 40-50 % в структуре женского бесплодия и 70-80 % - у пациенток с синдромом хронических тазовых болей [Л.В.Адамян, 2007]. Несмотря на многочисленные исследования, патогенез заболевания до конца не изучен и представляется многофакторным. Каждая теория (имплантацион-ная, метапластическая, дизонтогенетическая, иммунологическая, генетическая и др.) пытается,-объяснить,происхождение той или иной формы эндометриоза,, поэтому является логичной и имеет право на существование. Большинство клиницистов полагают, что все дискуссионные вопросы, касаются наружного эндометриоза,. поскольку внутренний эндометриоз (аденомиоз) больше является' следствием внутриматочных вмешательств. В этом аспекте последние исследованияшосвящены роли различных факторов роста и других цитокинов В'патогенезе.данного заболевания [26, 33, 117, 159]. Основными-жалобами пациенток' с наружным эндометриозом являются тазовые боли и бесплодие, чаще первичное так называемое «неясного генеза» на этапе амбулаторного обследования. Причины бесплодия при наружном эндометриозе также являются предметом дальнейших исследований. По мнению большинства авторов, они сводятся к изменению состава перитонеальной жидкости за счет функционирования гетеротопического эндометрия, и, как следствие, нарушения нормального процесса фолликулогенеза, овуляции, оплодотворения и имплантации эмбриона [30, 31, 116, 174].
Несмотря на отсутствие ясности в вопросах патогенеза, диагностическая тактика на сегодня' определена. Наружный эндометриоз I-II степени выявляется при лапароскопическом исследовании, диагноз эндометриоидных кист в 92-95% наблюдений устанавливается при трансвагинальной эхографии [Spaczynski R., Duleba А., 2003].
До настоящего времени остаются спорными вопросы эффективной терапии наружного эндометриоза и, в частности, бесплодия. На основании по-следних исследований эндометриоз относят к хирургической патологии и, следовательно, основным методом лечения является оперативное удаление гетеротопических очагов эндометрия. В лечении бесплодия большинство клиницистов отдают предпочтение комбинированной терапии: первым этапом - лапароскопия с целью хирургического удаления очагов эндометриоза и вторым этапом - гормональная терапия, направленная на подавление менструальной функции [2, 67, 220, 236, 243]. Однако есть мнение, что гормонотерапия не повышает фертильность после хирургического удаления очагов гете-ротопического эндометрия [Григорова Л.В., 2008].
Кроме проблемы бесплодия, которой посвящено множество исследований, немаловажным является ведение таких пациенток во время беременности, особенно в 1-ом триместре, поскольку аутоиммунный характер заболевания является фоном для ранних потерь беременности [192, 239]. Нет однозначного мнения по поводу нарушений овариальной функции [59], что также требует дальнейших исследований.
Данное исследование посвящено анализу эффективности различных схем терапии с целью улучшения результатов лечения бесплодия и профилактики ранних потерь беременности у больных с наружным генитальным эндометриозом.
Цель настоящего исследования:
Улучшить результаты лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.
Задачи исследования:
1. Провести ретроспективную оценку различных' вариантов лечения наружного генитального эндометриоза.
Изучить состояние гормонального гомеостаза у обследованных больных.
Определить факторы, влияющие на эффективность комплексной терапии у больных с наружным эндометриозом.
Разработать дифференцированную терапию бесплодия у обследованных больных в зависимости от степени распространенности эндомет-риоза, длительности заболевания и оценить её эффективность.
Обосновать необходимость проведения профилактики ранних потерь беременности у исследуемых пациенток.
Научная новизна исследования:
На основании анализа,полученных результатов исследования проведена оценка хирургического лечения, как монотерапии, так и в сочетании с гормональным лечением.
Впервые выработан дифференцированный подход к лечению бесплодия у больных с наружным генитальным эндометриозом в зависимости от степени распространенности процесса. На основании полученных данных обоснована целесообразность проведения контролируемой суперовуляции, направленной на повышение эффективности лечения бесплодия. Впервые разработана терапия, направленная на профилактику ранних потерь беременности.
Практическая значимость исследования:
Выделен комплекс симптомов, а также характерные клинико-лабораторные признаки, наиболее часто встречающиеся у женщин с бесплодием и НГЭ, что позволит повысить качество ранней диагностики НГЭ.
На основании комплексного обследования больных с НГЭ разработан дифференцированный подход к восстановлению генеративной функции (хирургическое лечение, медикаментозная терапия и индукция овуляции), позволяющий повысить эффективность лечения бесплодия.
8 Разработана комплексная терапия, направленная на профилактику ранних потерь беременности, что позволит считать успехом в лечении бесплодия у женщин с НГЭ не достижение беременности, а рождение ребенка.
Положения, выносимые на защиту:
1. Наиболее эффективно лечение бесплодия при НГЭ при наличии следую
щих факторов: длительность бесплодия до 3,5 лет; возраст женщины до 26
лет; вторичное бесплодие; неотягощенный гинекологический анамнез.
Лечение бесплодия при более НГЭ было малоэффективно при наличии
следующих факторов: длительность бесплодия 8 лет; возраст женщины
более 30,5 лет; первичное бесплодие.
2. Применение контролируемой индукции овуляции у пациенток с беспло
дием и НГЭ через 6 мес. после хирургического (лапароскопия) при 1-ой
степени НГЭ или комбинированного лечения (лапароскопия и аГнРГ N 4-
6) при П-ой и Ш-ей степени распространения НГЭ - позволяет повысить
эффективность восстановления репродуктивной функции до 69 %.
3. Для профилактики ранних потерь беременности пациенткам с НГЭ/необ-
ходимо рекомендовать планирование беременности и её ведение до 16 не
дель на фоне дюфастона по 20 мг/сут., учитывая аутоиммунный характер
заболевания.
Личное участие.
Автором проведен сбор материала для диссертационной работы; лично проводился эхографический мониторинг; ассистенция при лапароскопических операциях у обследованных больных; разработана дифференцированная терапия, направленная на повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с НГЭ; выявлены факторы, влияющие на результаты лечения.
. 9
Внедрение результатовшсследования;
Результаты, диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №: 68 г. Москвы, женских консультаций и поликлиник, ЮВАО- а также включены в учебный процесс; кафедры акушерства и- гинекологии лечебного факультета Г0У ВИО МГМСУ Росздрава и используются; преподавателями кафедры наї теоретических занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами в лекционном; материале и методических.рекомендациях.
Апробация материалов диссертации;
Материалы диссертации были представлены и доложены, обсуждались, на ХХЖ^итоговой научной;конференции молодых.ученых;МГМСУ, Москваіг 2007; на IPМеждународноміконгрессе по репродуктивной медицине 2008; на^ XXX; Юбилейнойитоговой конференции молодых ученых.МГМСУ,. Москва;, 2008; на;конференции «Проблемы*бесплодия» (25.122008) МГМСУ, Москва; на; ХХХГ итоговой' конференции; молодых ученых МГМСУ, Москва; 2009. Обсуждение диссертации*состоялосьна;ізаседаниикафедрьі,акушерстваш?гинекологии лечебного факультета МГМСУ 20102.2009:
Публикации.
Основные положения диссертации отражены в 8' публикациях, 1 из; которых, в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования РФ.
Структурами объем диссертации.
Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя; литературы; изложена на 131 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 10 рисунков. Библиография включает. 251 литературныш источник, в том числе 110 отечественных и 141 зарубежный; автор.
Этиология и патогенез наружного генитального эндомегриоза
Этиология эндометриоза до настоящего времени остается предметом дискуссий. Существует большое число гипотез возникновения этой «загадочной» болезни. Однако ни одна из них не стала окончательно доказанной и общепризнанной. Учитывая множество различных теорий о происхождении эндометриоза, следует согласиться с I.Brosens (2004) в том, что «эндометриоз остается феноменом, который как Мона Лиза обладает способностью скрывать свое настоящее лицо, и нет ничего удивительного в том, что исследователи этого заболевания продолжают высказывать по поводу него различные точки зрения». Приоритетными, остаются следующие основные теории возникновения эндометриоза: - метаплазия эпителия (брюшины); - нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками (в брюшине и др.) Мюллерова (парамезонефрического) протока; - транслокация (имплантация) эндометрия из полости матки через фаллопиевы трубы на брюшину; - диссеминация тканей эндометрия из полости матки по кровеносным и/или лимфатическим сосудам; - транслокация эндометрия из полости матки (на брюшину и др.) при хирургических операциях; - развитие эндометриоза в связи с нарушениями в системе гипоталамус - гипофиз - яичники — органы - мишени; - развитие эндометриоза в связи с нарушениями иммунитета; - развитие эндометриоза как генетически обусловленной патологии; - развитие эндометриоза под влиянием неблагоприятной экологии [1]. Авторами метапластической теории происхождения эндометриоза считаются Н.С. Иванов (1897) и R. Meyer (1903). Сторонники данной теории считают, что под влиянием гормональных нарушений, воспаления, механической травмы или других воздействий мезотелий брюшины и плевры, эндотелий лимфатических сосудов, эпителий канальцев почек и ряд других тканей могут превращаться в эндометриоидоподобную ткань [57]. Эта теория была подтверждена экспериментально: в опытах на кроликах при определенных условиях удалось наблюдать образование из брюшины «эндометрийпо-добных» клеток [Verrill, 1963, 1966].Однако соответствующая эндометрио-идной ткани строма при этом не образовывалась, и упомянутые клетки не проявляли функций, типичных для эндометриоидной ткани. Большинство современных исследователей считают, что строгих научных доказательств правильности метапластической теории до настоящего времени не получено [Баскаков В.П., 2002; Olive D., 2005].
Дизонтогенетическая теория происхождения эндометриоза была разработана еще в конце XIX в., однако продолжает признаваться и современными авторами, которые считают, что эндометриоидная ткань может развиваться из аномально расположенных эмбриональных зачатков, в частности Мюлле-рова канала. Многие авторы в подтверждение дизонтогенетическои теории приводят факты сочетания эндометриоидного поражения с врожденными аномалиями полового аппарата (двурогая матка, добавочный рог матки и др.) [Адамян Л.В., 2006; Хашукоева А.З., 1998; Sell Б., АгісіА., 2003],.мочевыде-лительной системы, желудочно-кишечного тракта и др; [Баскаков ВіП., 2002; BerkkonogluM., 2003].. Особенно важное значение-имеют аномалии развития, вызывающие затруднение нормального выхода менструальной крови из матки во; влагалище. У женщин с аномалиями Мюллерова протока, сочетающимися с: затрудненным оттоком из матки во влагалище, эндометриоз встречается вс 77% наблюдений, а при отсутствии затруднений оттока - в 37%, т.е. значительно реже [145], но все же недостаточно; часто. Однако такие, «затруднения оттока» могут способствовать большей предрасположенности к: развитию эндометриоза также и при отсутствии: онтогенетических аномалий: Мюллерова протока [240].
Автор транслокационной (имплантационной) теории J.A. Sampson т 1921 г. установил,, что во время менструации жизнеспособные клетки эндометрия; могут переместиться ПО фаллопиев;трубам до брюшины. Он: сделал предположение,. что именно имплантаты этого слущившегося эндометрия: и представляют собой эндометриоидные очаги.. Согласно этой теории,, одним из важных этапов в развитии эндометриоза является «ретроградная менструация». Существование этого явления подтверждено как экспериментально, так и при клинических исследованиях. Во-первых, при гистологическом исследовании фаллопиевых труб во время менструации в них обнаруживают жизнеспособные эндометриальные клетки [194]. Во-вторых, такие.же клетки закономерно находят во время менструации также в перитонеальной жидкости [28. 160]. Считается, что в норме естественные защитные факторы обеспечивают «клиренс нормально регургитированного» эндометрия [Leyen-decker G:, Kunz G. et al., 2002]. Персистирование же этого «трансплантата», его имплантация и дальнейшее развитие могут осуществляться, только при дополнительных условиях: регургитированные эндометриальные клетки обладают повышенной способностью к адгезии и имплантации; защитные факторы брюшины оказываются недостаточными, что создает благоприятные условия для развития имплантата [53, 125]. Наибольшее же значение имеют воспалительные процессы, нарушения иммунологического статуса и гормональной регуляции, а также генетические факторы [87, 130, 227]. За последние годы в литературе, посвященной имплантации и пролиферации эндомет-риоидных гетеротопий, значительное место отводиться молекулярной биологии [15, 228, 232]. Доказано, что в эктопическом эндометрии тормозится апоптоз, что приводит к усилению пролиферации и нечувствительности к ан-типролиферативным сигналам [13, 46, 138, 218]. В литературе есть указания на то, что повышение уровня энзима металлпротеиназы, разрушающего экст-рацеллюлярный матрикс, способствует фиксации и имплантации эктопического эндометрия в подлежащие ткани [140, 143]. В регуляции этого процесса определенную роль играет прогестерон, уменьшение уровня которого способствует повышению образования металлпротеиназы [182]. В многочисленных работах установлено повышение ароматазной активности в эндометрио-идных гетеротопиях и, в силу этого, повышение синтеза эстрадиола, стимулирующего в них пролиферативные процессы [68, 95, 132]. Другие исследователи считают, что увеличение СЭФР в эндометриоидных гетеротопиях, способствует неоангиогенезу, как необходимому компоненту пролиферации [25, 43, 170, 216]. По некоторым данным имплантации и пролиферации в эндометриоидных гетеротопиях способствуют иммуносупрессия за счет уменьшения активности клеток-киллеров, трансформирующих факторов роста (ТФР), повышения уровня простагландинов F2a в перитонеальной жидкости [45, 199, 203, 214].
Профилактика ранних потерь беременности
Ранние потери беременности - самая распространенная патология беременности, которая наблюдается в 15-20 % наблюдений [60]. В литературе есть указания на то, что частота самопроизвольных выкидышей при НГЭ со-ставляет от 30 до 65 % и снижается до 10 % после лечения-[91].
Рекомендуется планирование беременности у пациенток с НГЭ с использованием аналогов натурального прогестерона (дюфастон, утрожестан) -по 1 таб. 2 раза в день с 16-ого по 25-ый день цикла, поскольку доказана НЛФ за счет лютеолитического действия перитонеальных факторов [99]. Кроме того, у пациенток с эндометриозом частота невынашивания выше, чем в популяции; это объясняется наличием антител на уровне эндометрия и им-муконфликтными факторами [146, 204]. Иммунные причины ранних потерь беременности обусловлены несколькими нарушениями в эндометрии: - повышение TNF, il-1, il-6 в периферической крови в I триместре ведет к ограничению инвазии трофобласта в эндометрии [106, 142]; - интерфероны обладают прямым эмбриотоксическим действием, кроме ограничения инвазии трофобласта [139, 156].
Ведущая роль принадлежит NK клеткам. Они составляют 10 % от числа иммунокомпетентных клеток в крови, но к моменту имплантации они составляют 80 % всей популяции иммунных клеток в эндометрии. Они обеспечивают процесс миграции и инвазии трофобласта, толерантность материнского организма к развивающемуся эмбриону за счет выделения прогестерон - индуцированного блокирующего фактора и активации Th-2 к выработке блокирующих антител. Они же продуцируют цйтокины и факторы роста, баланс которых необходим для инвазии трофобласта и плацентации [141, 151, 155, 195, 202, 226].
Немаловажную роль при НГЭ в прерывании беременности имеют аутоиммунные нарушения: антитела к фосфолипидам (фосфосерину, фосфохо-лину) ведут к ранним потерям беременности и вызывают тромбофилические нарушения на самых ранних стадиях беременности на местном уровне [63, 178].
Кроме того, при НЛФ, характерной для НГЭ, возможна отсрочка появления «окна имплантации» - периода, во время которого на поверхности эндометрия появляются пиноподии (микровыпячивания), являющиеся местом для имплантации. Если «окно имплантации» «опережает» или «отстает» от развития эмбриона, то в связи с этим возникают нарушения в имплантации и возможно прекращение развития беременности, что приводит не только к бесплодию, но и ранним потерям беременности [39, 89, 134]. Доказано, что при НЛФ механизм прерывания беременности связан с теми изменениями, которые происходят в эндометрии в результате нарушения процессов секреторной трансформации, обусловленной недостаточностью продукции или неадекватностью реакции органа-мишени на прогестерон. В эндометрии наблюдается недоразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточное накопление гликогена, белков, факторов роста, избыточное количество провоспалительных цитокинов, что ведет к неадекватному развитию плодного яйца, и в результате происходит выкидыш [35, 188].
Дюфастон - это аналог натурального прогестерона, полученный из растительного сырья (ямс и соя). Его молекулярная формула почти идентична структуре натурального прогестерона и в то же время имеет уникальные особенности, благодаря которым препарат при пероральном приеме эффективнее в 20 раз, чем прогестерон [21]. В,отличие от других прогестагенов дидро-гестерон химически не родственен тестостерону,.поэтому у него отсутствуют нежелательные андрогенные эффекты даже при длительном применении. Препарат в организме не превращается в эстроген и не оказывает нежелательного эстрогенного действия. Его важным преимуществом является метаболическая нейтральность: он не оказывает неблагоприятного действия на метаболизм углеводов и липидный спектр крови, не вызывает задержку жидкости в организме и не влияет на вес [75, 88]. Дидрогестерон характеризуется тем, что в терапевтических дозах практически не тормозит овуляцию, не имеет противопоказаний и является препаратом выбора для лечения больных, желающих забеременеть [84]. В ряде исследований была продемонстрирована эффективность дидрогестерона в улучшении клинической картины эндометриоза, выражающейся в исчезновении или регрессии числа эндомет-риоидных поражений и увеличении числа случаев беременности у больных с бесплодием [11, 44, 51, 104, 85].
Доказано влияние дидрогестерона на активацию факторов иммунной системы, защищающих плод от отторжения посредством увеличения синтеза прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF) [Polgar В. Et al. 2003]. Это приводит к подавлению активности естественных киллерных клеток и обеспечивает нормальный исход беременности в результате снижения продукции компонентов клеточного иммунитета и активации гуморального иммунитета, защищающего плод от гибели по механизму отторжения ал-лотрансплантата [215]. Кроме того, в литературе есть указания, что PIBF ин-гибирует освобождение арахидоновой кислоты, снижая синтез простаглан-динов и возможный абортивный эффект [Szekeres -Bartho J., 2001]. Патогенетическая обоснованность применения дидрогестерона как иммунокоррек-тора диктует необходимость использования препарата не только с лечебной, но и с профилактической целью [86, 235]. В связи с этим при наступлении беременности рекомендовано продолжить прием дидрогесстерона до 16-20 недель гестации [Сидельникова В.М., 2007]. Течение беременности у женщин с эндометриозом в анамнезе после применения этого препарата значительно реже осложняется угрозой прерывания беременности [Koopman L. et al., 2003]. Применение дидрогестерона для лечения угрозы-прерывания беременности улучшает кровообращение в яичниках и матке, нормализует функцию фетоплацентарного комплекса, что способствует снижению частоты развития плацентарной недостаточности и неблагоприятных исходов беременности. Препарат хорошо переносится, не оказывает тератогенных эффектов [90].
Характеристика гормонального гемостаза у больных с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием
Ультрасонография не позволяет выявить поверхностные импланты, однако обеспечивает высокую чувствительность (57-90 %) и специфичность (89-99 %) при диагностике эндометриоидных кист яичников [Pascual М., 2000; Spaczynski R., Duleba А.,2003].
В ходе исследования определяли размеры матки и толщину эндометрия. Эхографические признаки аденомиоза I-II степени выявлены у 64 (40 %) больных, причем у 35 % с первичным бесплодием и у 5 % с вторичным бесплодием. В I группе эхографические признаки внутреннего эндометриоза обнаружены у 22 % (п=35) пациенток, во П-ой группе - у 10 % (п=16) и в Ш-ей — у 8 % (п=13). Наиболее характерными диагностическими ультразвуковыми признаками аденомиоза были следующие критерии: отдельные участки повышенной эхогенности в миометрии (выявлены у 59 пациенток); неравномерность и зазубренность толщины базального слоя эндометрия (выявлена у 47 пациенток); увеличение переднезаднего размера матки и ассиметричное утолщение одной из стенок (наблюдалось у 60 пациенток); округлые анэхогенные включения диаметром 2-5 мм (выявлены у 14 пациенток). Толщина матки у больных с аденомиозом составила в среднем 5,6 ±1,3 см. У 23 больных была утолщена передняя стенка, у 31 пациентки - задняя. Ассиметрия стенок составила от 0,3 до 1,2 см. Шаровидной формы матка выявлена у 54 пациенток. ЭКЯ были диагностированы у 100 (63 %) пациенток. При этом односторонние кисты выявлены у 60 (38 %) и двусторонние у 40 (25 %) больных. В пораженном яичнике имелось в основном по 1 кисте, у 6 (4 %) больных выявлены двухкамерные ЭКЯ. В большинстве наблюдений кисты локализовались сбоку от матки или позади нее (85 % от всех ЭКЯ). У 6 % больных ЭКЯ была расположена над маткой. У 90 % больных с ЭКЯ киста была несмещаемой, у 10 % - при надавливании датчиком поддавалась смещению. На эхограмме ЭКЯ представляли собой круглые или овоидные образования размером от 0,8 до 11 см, причем наиболее часто (у 90 % больных) отмечался размер от 2,5 до 6 см. У 86 % больных выявлялся характерный двойной контур ЭКЯ. Повышенная эхоген-ность всего содержимого кисты отмечена у 34 % больных, средняя эхоген-ность - у 52 % и полностью анэхогенная ЭКЯ обнаружена у 3 % больных. У 74 % больных содержимое кисты казалось однородным в виде мелкодисперсной несмещаемой взвеси. У 17 % больных выявлены плотные пристеночные гиперэхогенные включения размером 0,3 - 3 см, овальной формы, однородной структуры. При наличии кисты ультразвуковая визуализация ткани неизменного яичника была затруднительной и представлялась возможной только у 10 % больных. Представленные данные свидетельствуют, что наиболее надежными эхографическими признаками ЭКЯ являются: относительно небольшие размеры кисты, диаметр в основном не превышает 7 см; расположение сзади и сбоку от матки; наличие средней и повышенной эхогенности несмещаемой мелкодисперсной взвеси; двойной контур образования. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что эхография является ценным методом, использование которого способствует значительному улучшению диагностики таких локализаций эндометриоза как ЭКЯ и аденомиоз. Верификация НГЭ I степени возможна только при лапароскопии. Наличие же эхографических признаков внутреннего эндометриоза у 58 % больных I группы свидетельствует о наличии НГЭ как причины бесплодия, т.н. «неясного генеза». Определение концентрации гонадотропных и стероидных гормонов яичников и надпочечников в крови было произведено всем обследованным пациенткам на 3-5 день менструального цикла, а прогестерон определен также и на 21-22-ой день менструального цикла. Известно, что гормональные исследования не играют решающей роли в диагностике НГЭ, уступив главенствующее место лапароскопии и эхографическому методу [16, 211, 240]. Показано, что достоверных различий между гормональными показателями у больных эндометриозом и у здоровых женщин выявить не удается [9, 77, 122, 233]. Несмотря на это, на сегодняшний день, гормональные исследования крови сохраняют свою значимость на этапе комплексных клинико-лабораторных методов исследования больных с бесплодием. Кроме того, гормональные исследования применяются с целью определения фертильных резервов, особенно у пациенток с ЭКЯ [6, 72, 246]. Коррекция выявленных нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой системе у пациенток с НГЭ и бесплодием необходима для планирования беременности и проведения профилактики невынашивания.
Анализ полученных данных результатов гормональных исследований в плазме крови (таблица № 3.4.1.) позволил заключить, что у обследованных пациенток с бесплодием и НГЭ результаты соответствуют нормативным показателям концентрации гормонов в плазме крови женщин репродуктивного возраста. Достоверных различий по группам не выявлено (р 0,05).
Медикаментозная терапия и контролируемая индукция овуляции
Ранние потери беременности - самая распространенная патология беременности, которая составляет 15-20 %. Большинство (50-60 %) наблюдений ранних потерь беременности вызваны иммунологическими факторами, но определенную роль играют также и гормональные нарушения [60, 99, 204].
Известно, что беременность, наступившая после индукции овуляции, имеет большой риск самопроизвольного прерывания [10, 62, 69]. Наиболее часто потерю беременности в I триместре у пациенток с НГЭ связывают с НЛФ и аутоиммунным характером заболевания [208, 224, 251]. Поэтому все забеременевшие пациентки относились к группе высокого риска по невынашиванию. Тактика ведения беременности в I триместре была направлена на профилактику, раннее выявление и коррекцию осложнений - плацентарной недостаточности, угрозы самопроизвольного выкидыша, неразвивающейся беременности и других осложнений [83, 221].
Раннюю диагностику беременности проводили на основании исследования концентрации 0-ХГ в плазме крови на 14-16-й день после овуляции. В дальнейшем исследование [3-ХГ проводили в динамике 1 раз в неделю до 9-10 недель беременности. УЗИ для констатации плодного яйца в матке производили через 10-14 дней после диагностики «биохимической» беременности. УЗИ в сроке 6-8 нед. позволяло визуализировать сердцебиение плода, уточнить количество плодов, признаки угрозы прерывания (гипертонус матки, отслойка хориона, ретрохориальная гематома), патологию хориона, свидетельствующую о формирующейся плацентарной недостаточности (кольцевидный хорион, гипоплазия, низкое прикрепление хориона). В сроке 11-12 нед. производили эхографическое измерение толщины шейной складки плода с целью исключения пороков развития плода. Кроме УЗИ с этой целью, а также для прогнозирования осложненного течения беременности (плацентарной недостаточности, угрозы самопроизвольного выкидыша, неразвивающейся беременности и других осложнений) - применяли биохимический скрининг: определяли концентрацию Р-ХГ и РАРР-А (белок плазмы, ассоциированный с беременностью) в сроках 10-12 недель.
Помимо общепринятого обследования (ВИЧ, гепатит В и С, RW, анализ крови клинический, общий анализ мочи, микроскопия влагалищного мазка, группа крови и резус фактор, ИФА на инфекции TORCH-комплекса, консультация терапевта, окулиста и стоматолога) в ранних сроках беременности исследовали параметры развернутого гемостаза, биохимические параметры крови с определением печеночных ферментов.
С целью исследования функции щитовидной железы проводили УЗИ щитовидной железы, исследование уровней ТТГ, сводного Т4 и, при необходимости, консультацию эндокринолога.
I триместр беременности продолжали с гормональной поддержкой дю-фастоном, начатой в лютеиновую фазу, по 20 мг/сут. По данным В.М.Сидельниковой (2007) терапия прогестероновыми препаратами у беременных с эндометриозом в анамнезе может проводиться до 16 недель (после этого срока плацента синтезирует достаточный уровень прогестерона для поддержания беременности). Дидрогестерон во время беременности не обладает андрогенным и анаболическим эффектами, способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывает неблагоприятного действия на углеводный обмен, артериальное давление, не влияет на гемостаз и не вызывает тромбофилических нарушений. Дидрогестерон оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру матки, что является благоприятным фактором в течение всей беременности [11, 44, 85, 88]. В исследованиях M.EL-Ziblen (2002) было показано, что применение дидрогестерона для поддержания желтого тела беременности значительно снижает частоту потери беременности. Это действие обусловлено и иммуномодулирующим действием дидрогестерона (более подробно данные указаны в главе 1.4.).
Всем беременным проводили профилактику йоддефицита — йодит калия по 200 мкг/сут всю беременность (противопоказание — диффузный токсический зоб). Назначали витаминно-минеральные комплексы для беременных — витрум-пренатал, матерна и др. по 1 таблетке в сутки.
С целью профилактики плацентарной недостаточности назначались стимуляторы биосинтеза белка, средства защиты мембран и увеличения АТФ в клетке, индукторы апоптоза (сумма токоферолов - витамин Е 400 ME, ак-товегин, эссенциале, хофитол). Для улучшения реологических свойств крови применялся курантил.
Течение I триместра осложнилось угрозой прерывания беременности у 18 % (п=20) забеременевших пациенток. Это 8 пациенток из 1-ой группы, 7 из П-ой и 5 пациенток из Ш-ей группы. Объективными критериями явились данные эхографии, при которой определялся гипертонус миометрия. Незначительные мажущие выделения коричневого цвета из половых путей отмечали 4 беременных. 10 пациенток находились в стационаре по поводу угрозы прерывания беременности, причем 3 из них были госпитализированы повторно с этим же диагнозом.
В амбулаторных и стационарных условиях для лечения угрозы прерывания беременности индивидуально увеличивали дозу дюфастона по показаниям с последующим снижением до исходных 20 мг/сут. Применяли фитосе-дативные препараты (пустырник, валериана), спазмолитики (папаверина гидрохлорид в таблетках по 0,04 г 2-3 раза в сутки или в свечах по 0,02 г 3-4 раза в сутки). В качестве седативного и спазмолитического средства применялся магне-В6. Магний является катализатором деятельности энзимов, инициирует метаболизм протеинов, нуклеинов, липидов и глюкозы. Магний препятствует проникновению внутрь клетки кальция и таким образом снимает спазм мышц, оказывает антитромбическое действие путем воздействия на метаболизм простациклинов. Антистрессовым действием обладает пиридоксин (витамин В6), он же играет роль энзима по отношению к метаболизму белков. Препарат магне В6 назначался по 2 таб. утром и вечером. Длительность приема определялась самочувствием пациентки, клинико-лабораторными данными.
Самопроизвольных выкидышей и неразвивающейся беременности ни у одной пациентки не было выявлено.
Таким образом, беременность, наступившая у пациенток после лечения бесплодия и НГЭ, а особенно после индукции овуляции, относится к группе высокого риска по невынашиванию. Поэтому тактика ведения I триместра беременности этой группы пациенток должна быть направлена на профилактику, раннее выявление и коррекцию осложнений, в том числе плацентарной недостаточности w угрозы прерывания. При не осложненном течение беременности проводится коррекция в амбулаторных условиях, по показаниям пациентки госпитализируются в стационар. Комплексный подход к беременным высокой группы риска позволяет снизить частоту невынашивания. В таком случае успехом лечения можно считать не только достижение беременности, но и благополучное ее течение с последующим рождением здорового ребенка.
