Введение к работе
Актуальность проблемы
По данным многочисленных исследований, фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) является наиболее распространенным доброкачественным заболеванием молочных желез. Частота ФКБ в популяции постоянно растет и в настоящее время по данным различных авторов составляет 20-60%, а у женщин репродуктивного возраста, с различными гинекологическими заболеваниями, достигает 95% (А.В.Антонова с соавт., 1996; Л.М.Бурдина, 1996, 1998; В.Н. Прилепская, 2000, 2002; В.Е.Радзинский с соавт., 2003; И.С.Сидорова, М.И.Пиддубный с соавт., 1996 и др.), что обуславливает чрезвычайную актуальность проблемы, в том числе для гинекологов.
Несмотря на всеми признанную связь заболеваний молочных желез с гинекологической патологией, в большинстве акушерско-гинекологических учреждений России отсутствует единая диагностическая и лечебная тактика ведения пациенток с сочетанной гинекологической и маммологической патологией.
В тоже время рак молочной железы (РМЖ) в структуре онкологической патологии у женщин прочно удерживает первое место, и его частота растет параллельно росту доброкачественных заболеваний молочных желез, среди которых преобладает ФКБ. Современные данные литературы свидетельствуют о том, что РМЖ «помолодел» и значительно чаще развивается на фоне ФКБ, особенно ее пролиферативных форм или сочетается с ними, что свидетельствует об общности механизмов, лежащих в их основе. Тем не менее, до настоящего времени обсуждается вопрос о том, является ли ФКБ предшественником рака, или злокачественные опухоли развиваются на фоне неизмененных тканей молочных желез.
Фиброзно-кистозная болезнь не имеет патогноманичных симптомов, а традиционные клинико-инструментальные методы обследования молочных желез не всегда позволяют достоверно оценить степень выраженности пролиферативных процессов в молочных железах. Поэтому весьма актуальной является проблема разработки не только новых технологий диагностики, но и в большой мере возможностей прогнозирования течения ФКБ с применением молекулярно-биологических методов.
Многочисленные данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что процессы, происходящие в молочных железах, находятся в тесной взаимосвязи с функцией репродуктивной системы (Л.М.Бурдина, 1996, 1998; М.С.Габуния, 2001;В.Н. Прилепская, 2000, 2002 и др.). Известно, что молочная железа- не только мишень для стероидных, но и для гипофизарных гормонов, гормонов щитовидной железы, надпочечников и т.д. Это существенно повышает вероятность развития патологии молочных желез при нарушениях функции репродуктивной системы и у больных с гормонально-зависимыми гинекологическими заболеваниями. В частности, сочетание ФКБ молочных желез с миомой матки встречается у 86% больных, с генитальным эндометриозом – оно достигает 90%, при гиперплазии эндометрия – у 60,5% пациенток, при поликистозе яичников ФКБ выявляется у каждой четвертой пациентки. В.Е.Радзинский, И.М.Ордиянц (2003 г.) выявили патологические изменения молочных желез у 81% гинекологических больных, а гинекологические заболевания – у 85% женщин с доброкачественной патологией молочных желез. Практически у половины из них диагностирована миома матки, аденомиоз и гиперплазия эндометрия, у каждой третьей наблюдалось сочетание этих заболеваний.
Однако работ по изучению состояния и диагностики патологии молочных желез у больных с гинекологической патологией недостаточно, они являются фрагментарными и не затрагивают проблемы возможного прогнозирования течения фиброзно-кистозной болезни молочных желез с использованием новейших молекулярно-биологических маркеров.
Известно, что в большинстве случаев ФКБ по своему течению является доброкачественной патологией, однако в определенных случаях она может стать промежуточной стадией или фоном для развития злокачественного процесса, что определяет необходимость своевременной диагностики пролиферативной активности в тканях молочных желез, в том числе и в гинекологической практике.
В связи с вышеизложенным представляется перспективным дальнейшее изучение ФКБ молочных желез, особенно её узловой формы, у женщин с гинекологическими заболеваниями. В настоящее время многие исследователи пытаются найти молекулярно-биологические маркеры-предикторы, необходимые для выявления пролиферативных процессов в молочной железе с целью профилактики ранних стадий рака молочной железы путем выявления факторов риска их развития .
Как известно, опухолевая трансформация клетки является многоступенчатым процессом, растянутым во времени. Молекулярно-биологические факторы, связанные с приобретением клетками эпителия молочной железы пролиферативного потенциала при узловой ФКБ, до настоящего времени не известны. Идентификация молекул-предикторов этого процесса и их количественная оценка позволяет выделить среди гинекологических больных пациентов с узловой формой ФКБ, которым на ранних этапах можно провести соответствующее лечение, значительно снизив опасность злокачественной трансформации.
Цель исследования
Повышение эффективности ранней диагностики пролиферативных процессов при узловой формы ФКБ молочных желез у женщин репродуктивного возраста, страдающих миомой матки и внутренним эндометриозом, путем выявления прогностических молекулярно-биологических маркеров и формирования групп повышенного риска опухолевой трансформации.
Задачи исследования
1. Определить частоту и сроки формирования пролиферативных процессов в молочных железах женщин репродуктивного возраста с узловой фиброзно-кистозной болезнью в зависимости от вида гинекологической патологии (миома матки, внутренний эндометриоз и их сочетание).
2. Определить основные факторы риска развития пролиферативных процессов в молочных железах у больных с узловой ФКБ и гинекологической патологией ( миома матки, внутренний эндометриоз и их сочетание).
3. Определить гормональный статус больных пролиферативной формой узловой ФКБ с миомой матки и внутренним эндометриозом и больных узловой ФКБ, не имеющих гинекологических заболеваний.
4. Изучить комплекс сывороточных молекулярно-биологических маркеров, участвующих в развитии РМЖ у пациенток с узловой ФКБ с целью расширения возможностей диагностики пролиферативной трансформации и РМЖ.
5. Провести сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (sVCAM, sFas, ИФР-II, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ в сочетании с миомой матки и внутренним эндометриозом, раком молочной железы и практически здоровых женщин аналогичного репродуктивного возраста.
6. Провести анализ корреляционных связей между маркерами sVCAM, sFas, ИФР-II, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1, лептином у больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин.
7 Разработать алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловыми формами ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз) с целью раннего выявления пролиферативной активности в узловых образованиях и определения тактики их дальнейшего ведения .
Научная новизна исследования
Впервые проведено многолетнее наблюдение за женщинами репродуктивного возраста с узловой ФКБ (образования в молочных железах не более 2 см), выявлены особенности течения заболевания у гинекологических больных. Показано, что при узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом частота пролиферативных процессов в узловых образованиях молочных желез значительно выше ( 14,7%), чем у больных без гинекологической патологии (4%), в связи с чем данную группу пациенток следует относить к группе высокого риска формирования пролиферативного фенотипа. Выявлены характерные для этих больных гормональные нарушения, основными из которых являются гиперэстрогенемия и гипопролактинемия, прогрессирующие при формировании пролиферативного фенотипа . Определены факторы риска развития пролиферативных изменений в молочных железах при узловой форме ФКБ, к которым относятся: отягощенная наследственность в отношении злокачественных заболеваний; наличие двух и более узловых образований ( более 1 см.) в молочной железе, возраст больных старше 40 лет; наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки; поздняя первая беременность; многочисленные аборты (> 3); травмы молочной железы; курение и хронический стресс.
Для повышения эффективности ранней диагностики пролиферативных процессов у больных с узловой формой ФКБ репродуктивного возраста впервые проведено динамическое исследование комплекса сывороточных молекулярно-биологических факторов, вовлеченных в патогенез развития РМЖ путем исследования уровней растворимой формы молекулы адгезии эндотелия сосудов 1 типа sVCAM и ингибитора апоптоза – растворимого Fas-антиген – sFas, активаторов и ингибиторов роста ИФР-II и ИФРСБ-3, цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-1, гормона жировой ткани лептина.
Впервые проведено сравнительное изучение уровней молекулярно-биологических маркеров (sVCAM, sFas, ИФР-II, ИФРСБ-3, ИЛ-6, ИЛ-1, лептин) в сыворотке крови больных узловой ФКБ, раком молочной железы и практически здоровых женщин репродуктивного возраста. Выявлены корреляционные связи между исследуемыми сывороточными маркерами.
Доказано, что динамическое определение в сыворотке крови больных узловой ФКБ молекулярно-биологических маркеров sFas, sVCAM-1, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3 может рассматриваться как дополнительный метод диагностики пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез.
Предложена общая схема активации пролиферативных процессов в эпителии молочных желез у больных узловой фиброзно-кистозной болезнью. Разработан алгоритм обследования и тактика введения пациенток с узловой формой ФКБ при наличии миомы матки и внутреннего эндометриоза.
Практическая значимость исследования
Впервые на большом клиническом материале в результате многолетнего динамического клинико-инструментального и лабораторного обследования одной кагорты больных показано, что частота перехода непролиферативной формы узловой ФКБ (образования не более 2 см) в пролиферативную у больных миомой матки и/или внутренним эндометриозом составляет 14,7%, у женщин без гинекологической патологии – только 4%. Определены факторы риска формирования пролиферативного фенотипа и показано, что больные узловой ФКБ нуждаются в своевременном и адекватном лечении гинекологических заболеваний и диспансерном наблюдении у маммолога и гинеколога, что определяет в целом успех лечения и эффективность профилактики развития РМЖ.
Впервые рекомендована ежегодная схема наблюдения больных с узловой ФКБ включающая клиническое, маммологическое, гинекологичес- кое обследование, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза, рентгеномаммографию молочных желез (после 35 лет), биопсию узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала и динамическим количественным определением сывороточных молекулярно-биологических маркеров sFas, sVCAM-1, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3. Повышение исходного уровня одного из маркеров:ИЛ-1b на 26%, sFas – на 21%, ИЛ-6 – на 21%, sVCAM-1 – на 25% и более свидетельствует о возможном усилении пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез. Одновременное повышение нескольких маркеров, например ИЛ-6, sFas, ИЛ-1b, является показанием для проведения срочной биопсии узловых образований молочных желез с последующим цитологическим исследованием полученного материала для уточнения пролиферативного фенотипа.
Впервые по результатам исследования составлен алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз), который дает возможность провести раннюю диагностику пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез и определить показания к хирургическому лечению.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1.Больные репродуктивного возраста с узловой формой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом входят в группу высокого риска по развитию пролиферативных изменений в молочных железах. Частота диагностированной пролиферации в узловых образованиях у таких больных составляет 14,7%, у больных узловой формой ФКБ без гинекологической патологии – 4%
2. Регулярное комплексное клинико-инструментальное обследование с определением молекулярно-биологических маркеров у больных узловой формой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом, позволяет выявить пролиферативный процесс на ранней стадии развития.
3. Ведущее место в диагностике пролиферативной активности в узловых образованиях молочных желез принадлежит биопсии с последующим цитологическим исследованием полученного материала. Дополнительным методом диагностики может быть динамическое количественное определение молекулярно-биологических маркеров, вовлеченных в патогенез РМЖ: sFas, sVCAM-1, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИФР-II и ИФРСБ-3.
4. Одновременное повышение уровня нескольких молекулярно-биологических маркеров (sFas, ИЛ-1b, ИЛ-6) является прямым показанием к проведению пункционной биопсии узловых образований молочных желез.
5. Факторами риска развития пролиферативных изменений в молочных железах у женщин с узловой ФКБ и гинекологической патологией являются отягощенная наследственность, наличие двух и более узловых образований в молочной железе, размерами более 1 см, возраст старше 40 лет, наличие гинекологической патологии, особенно миомы матки, нарушения менструального цикла, гиперэстрогенемия, гипопрогестеронемия, поздняя первая беременность, многочисленные аборты, травма молочной железы, курение и хронический стресс.
6. Динамическое наблюдение у гинеколога и маммолога больных репродуктивного возраста с узловой ФКБ, сочетанной с миомой матки и/или внутренним эндометриозом позволяет с большой точностью выявлять пролиферативные процессы на ранних стадиях и контролировать эффективность последующего хирургического лечения.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в практику обследования и ведение больных ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» и Российского Онкологического Научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН и учебный процесс при проведении циклов повышения квалификации врачей.
Подготовлены методические рекомендации для врачей-гинекологов и маммологов по оптимизации клинико-инструментальной и лабораторной диагностики пролиферативных процессов у больных узловой ФКБ репродуктивного возраста. Составлен алгоритм диспансерного наблюдения женщин с узловой ФКБ в зависимости от наличия гинекологической патологии (миома матки и внутренний эндометриоз), который повышает эффективность ранней диагностики пролиферативной активности в узловых образованиях и позволяет определить показания к хирургическому лечению.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, описание материала, методов и результатов исследования, обсуждение полученных данных, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 509 источников (219 работ отечественных авторов и 290 - иностранных). Текст иллюстрирован 49 таблицами и 47 рисунками.
