Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. Клинико-диагностические аспекты герпесвирусной инфекции 12
1.1. Эпидемиологические и клинические аспекты герпесвирусной инфекции . 12
1.1.1. Формы ВПГ-инфекции и выявление ее маркеров у беременных женщин. 17
1.2. Иммунологические аспекты герпесвирусной инфекции. 19
1.2.1. Цитокиновый статус у беременных высокого инфекционного риска. 20
1.2.2. Интерфероны и их роль в противовирусном иммунитете. 23
1.3. Роль иммунокорекции в лечении герпесвирусных инфекций у беременных. 27
Глава II. Материалы и методы исследования 33
2.1. Принципы деления пациенток на группы. 33
2.2. Характеристика обследованных пациенток . 35
2.3. Клинико-лабораторные методы исследования. 50
2.4. Макроскопическое и морфологическое исследование плаценты. 54
2.5. Методы статистической обработки. 55
Глава III. Результативность диагностических мероприятий при выявлении герпесвируснои инфекции у беременных и новорожденных 57
3.1. Выявление маркеров герпесвирусной инфекции у беременных женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. 55
Глава IV. Цитокиновый статус у беременных с герпесвирусной инфекцией и его зависимость от интерферонкорригирующей терапии 65
4.1. Цитокиновый статус у беременных с герпесвирусной инфекцией, не получавших виферон . 66
4.2. Цитокиновый статус у беременных с герпесвирусной инфекцией, получавших виферон. 74
4.3. Линейные регрессионные уравнения, отражающие динамику определяемых цитокинов в зависимости от объема терапии. 92
Глава V. Влияние антенатальной иммунокоррекции вифероном в составе комплексной терапии герпесвирусных инфекций во время беременности на перинатальные исходы 98
5.1. Клиническое состояние новорожденных, родившихся у матерей с герпесвирусной инфекцией . 98
Глава VI. Обсуждение результатов исследования 110
Выводы 128
Практические рекомендации 129
Список литературы 131
- Эпидемиологические и клинические аспекты герпесвирусной инфекции
- Характеристика обследованных пациенток
- Цитокиновый статус у беременных с герпесвирусной инфекцией, не получавших виферон
- Клиническое состояние новорожденных, родившихся у матерей с герпесвирусной инфекцией
Введение к работе
Актуальность темы
Герпесвирусная инфекция (ГВИ) создает серьезный риск внутриутробного инфицирования плода и неблагоприятного исхода беременности: до 30% спонтанных абортов на ранних и свыше 50% на поздних сроках гестации, развитие неврологических, соматических и эндокринных проблем у новорожденных и детей более старшего возраста (Сидорова И.С. и соавт., 2007; Anzivino E. et. а1., 2009). Известно, что серьезную угрозу для здоровья беременной и ее ребенка представляют не только клинически выраженные, но и так называемые инаппарантные формы инфекции, для выявления которых требуется проведение комплексных исследований (Кущ А.А. и соавт., 2008; Молочков В.В. и соавт., 2009; Подзолкова Н.М. и соавт., 2009; Bursrein D.N., 2003).
Физиологическое течение беременности происходит на фоне супрессорной перестройки иммунной системы, направленной на формирование и поддержание иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. Важным условием является переключение иммунного ответа с T-хелперов 1 типа (Th1) на T-хелперы 2/3 типа (Th2/Th3). Нарушение этого переключения может повлиять на нормальное течение беременности. Центральную роль в определении баланса Th1/Th2 выполняет система цитокинов (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2003; Pinto R.A. et al., 2006; Halonen M. et al., 2009). Вирусные инфекции оказывают влияние на их синтез. В то же время информации о системе цитокинов у беременных, особенно при бессимптомных формах вирусных инфекций, недостаточно (Макаров И.О. и соавт., 2012). Такие сведения могут служить предикторами исхода беременности и состояния здоровья детей. Они необходимы также при принятии решения о своевременном проведении иммунокоррекции.
Нарушение функционирования системы цитокинов у беременных с герпесвирусной инфекцией, корреляция с активностью инфекционного процесса, акушерскими и перинатальными осложнениями обосновывают необходимость проведения иммунотерапии (Щукина Н.А. и соавт., 2007; Малиновская В.В. и соавт., 2009; Краснопольский В.И. и соавт., 2010).
С 1998 года в МОНИИАГ было впервые разработано и с III триместра беременности применено в акушерской практике новое направление лечения герпесвирусной инфекции с использованием рекомбинантного интерферона альфа2Ь человека, известного под названием виферон (Тареева Т.Г., 2000). Учитывая распространенность ГВИ и современный уровень знаний, проведение виферонотерапии требует уточнения. Все это явилось предпосылкой для настоящего исследования, определило его цель и задачи.
Цель исследования: снижение перинатальной заболеваемости у беременных с герпесвирусной инфекцией путем улучшения качества диагностики и оптимизации медикаментозной коррекции за счет применения иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа2Ь человека.
Задачи исследования:
-
Провести проспективный анализ течения беременности, родов, состояния плодов и новорожденных у беременных с герпесвирусной инфекцией.
-
Определить значимость современных диагностических методов (вирусологического, молекулярно-биологического и серологического) для выявления маркеров герпесвирусной инфекции у беременных в динамике, начиная со II триместра беременности.
-
Оценить цитокиновый профиль у беременных с герпесвирусной инфекцией при проведении комплексной базисной терапии и на фоне антенатальной иммунокоррекции.
-
Провести клиническую оценку состояния новорожденных от матерей с герпесвирусной инфекцией в зависимости от объема терапии во время беременности.
-
Уточнить эффективность иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа2Ь человека при герпесвирусной инфекции у беременных на основе сопоставления полученных диагностических результатов, клинических данных, а также оценки состояния их новорожденных.
Научная новизна
Впервые показано, что частота выявления маркеров герпесвирусной инфекции зависит от применяемых диагностических методик (вирусологических, молекулярно-биологических, серологических) и исследуемых диагностических сред (кровь, моча, урогенитальные соскобы).
Впервые в динамике, начиная со II триместра беременности, проведен анализ цитокинового профиля в зависимости от исходного уровня цитокинов, а также от объема проводимого лечения (комплексная базисная терапия, базисная терапия в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа2Ь человека).
При сопоставлении полученных диагностических результатов, клинических данных и оценки состояния новорожденных от инфицированных матерей доказана эффективность проведения иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа2Ь человека, начиная со II триместра беременности.
На основе современных вирусологических тестов и определения показаний для проведения иммунокорригирующей терапии предложен алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при герпесвирусной инфекции у беременных.
Практическая значимость
Для практического здравоохранения представлены данные о диагностической значимости различных методов выявления маркеров герпесвирусной инфекции.
Разработаны показания к проведению иммунокорригирующей терапии и предложен алгоритм диагностических и лечебных мероприятий для беременных группы риска в отношении рецидивирования герпесвирусной инфекции и возможности первичного инфицирования.
Предложена схема иммунокорригирующей терапии с уточнением длительности применения препарата «Виферон» 500000 МЕ.
Внедрение в практическое здравоохранение Тактика обследования и ведения беременных женщин с герпесвирусной инфекцией внедрена в практику акушерских клиник ГБУЗ МО МОНИИАГ.
Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Результаты работы включены в пособие для врачей: «Алгоритм профилактики, диагностики и лечения осложнений у беременных с вирусно- бактериальными инфекциями» (М., 2010 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 22 научные работы, в том числе 5 работ в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ.
Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на: XVI Российском конгрессе «Человек и Лекарство» (М., 2009 г.); I и II Международных конференциях «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» (М., 2011, 2012 гг.); конкурсе молодых ученых в рамках научных чтений, посвященных памяти академика В.И. Кулакова (М., 2011 г.); XII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (М., 2011 г.).
Обсуждение материалов диссертационной работы состоялось 10 апреля 2012 года на заседании кафедры акушерства и гинекологии ФУВ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области.
Личный вклад автора в проведенное исследование Лично автором были произведены заборы крови, мочи и урогенитальные соскобы у беременных. Проведен тщательный анализ результатов обследования и лечения у 131 беременной и их новорожденных (проспективное наблюдение) и ретроспективный анализ течения беременности и неонатальной адаптации у 33 женщин с герпесвирусной инфекцией, родоразрешенных в ГУЗ МОНИИАГ до 2008 г. Разработаны показания к проведению иммунокорригирующей терапии и схема назначения виферона, предложен алгоритм диагностических мероприятий для беременных группы риска в отношении рецидивирования герпесвирусной инфекции и возможности первичного инфицирования.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
В анамнезе у обследованных беременных превалируют вирусные инфекции, что косвенно указывает на несостоятельность факторов неспецифической защиты организма.
-
Частота выявления маркеров герпесвирусной инфекции зависит от применяемых диагностических методик (вирусологических, молекулярно- биологических, серологических) и исследуемых диагностических сред (кровь, моча, урогенитальные соскобы). Наибольшую диагностическую ценность имеют молекулярно-биологические методы исследования: полимеразно- цепная реакция, полимеразно-цепная реакция в реальном времени при исследовании материала из таких сред, как моча и урогенитальные соскобы.
-
Базисная терапия в сочетании с возможностями факторов неспецифической резистентности организма не может во всех случаях служить противовирусной защитой и способствовать элиминации вируса из организма. Только изначально высокие уровни интерферонов создают условия для элиминации вирусов, препятствуют рецидиву герпесвирусной инфекции и снижают вероятность внутриутробного инфицирования.
-
Рекомбинантный интерферон альфа2Ь человека (виферон) оказывает регулирующее влияние на синтез интерферона, что обеспечивает оптимальную противовирусную защиту. Снижение уровней провоспалительных цитокинов в динамике обследования и лечения, коррелирующее с данными вирусологической диагностики и клинической оценкой состояния новорожденных, также подтверждает эффективность виферонотерапии при герпесвирусной инфекции.
Структура и объем диссертации
Эпидемиологические и клинические аспекты герпесвирусной инфекции
В связи с ростом первичных и особенно вторичных иммунодефицитных состояний человека отмечается более широкое распространение инфекций, вызываемых герпесвирусами. К семейству Herpesviridae относятся 8 типов вирусов, в том числе ВПГ-1 и ВПГ-2, ЦМВ. К настоящему времени ВПГ и ЦМВ инфекции и их возбудители достаточно хорошо изучены [15]. Они инфицируют различные ткани и органы: клетки костного мозга, лимфатических узлов, печени, легких, гениталий, крови, следствием чего является большое разнообразие клинических проявлений ГВИ, которые считаются междисциплинарными [80, 83]. Особое значение ГВИ имеет для акушерства, поскольку у беременных женщин она создает серьезный риск внутриутробного инфицирования плода и неблагоприятного исхода беременности [9, 111]. Этиологические агенты этой инфекции (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ) нередко является причиной развития неврологических, соматических и эндокринных проблем у новорожденных детей и детей более старшего возраста [9, 11]. Особенно опасна генитальная локализация ВПГ у беременных, которая встречается в 7-35% случаев [83] и в последнее время этот показатель постоянно увеличивается [187].
Говоря о распространении ЦМВИ, следует, прежде всего, отметить, что частота обнаружения противоцитомегалических антител (AT) по литературным данным колеблется в различных странах от 40 до 100%, причем у детей этот показатель значительно выше и составляет по данным литературы от 13,3 до 90,9%. Пораженность беременных женщин ЦМВ также достаточно высока во всех странах. Согласно исследованиям некоторых авторов у 3-6% беременных вирус обнаруживается в моче и слюне, и инфицированность беременных женщин ЦМВ в различных регионах составляет от 88,1% до 100% [74]. Эти обстоятельства вполне объяснимы, если принимать во внимание данные авторов о том, что у 30-60% детей первая встреча с ЦМВ происходит на первом году жизни [9, 32]. В развивающихся странах распространенность ЦМВИ еще более высока, и к 50 годам почти все взрослые люди являются инфицированными [39]. Источником ЦМВ служит больной человек с острой или латентно протекающей формой заболевания. Возбудитель цитомегалии обнаруживается в слюне, крови, женском молоке, сперме, цервикальном секрете и секрете влагалища, в испражнениях и моче, что определяет механизмы и пути передачи: воздушно-капельный, контаминационный, половой, трансплацентарный и трансплантационный [3, 15].
Наибольшее значение в формировании врожденной ГВИ имеет трансплацентарный путь передачи вируса. По литературным данным наблюдается 2 пика наибольшего инфицирования ЦМВ - в период новорожденности, что связано с передачей вируса внутриутробно и при грудном вскармливании, и в возрасте от 16 до 50 лет, что связано с половым путем передачи [57, 80, 83].
С помощью вирусологического метода установлено, что ЦМВ инфицируется от 0,5 до 2,5% всех новорожденных и 49-60% грудных детей. В США ежегодно рождается от 30 до 40 тысяч детей с инаппарантной ЦМВИ, от 4,5 до 6,0 тысяч - с латентной ЦМВИ и от 3,0 до 4,0 тысяч детей -с симптомами ЦМВИ. По данным отечественных исследователей ЦМВИ выявляется у 0,5-2,5% новорожденных детей [3, 39].
Особую значимость приобретает изучение ГВИ в связи с распространением в мире ВИЧ-инфекции.
В литературе имеются данные, указывающие, что герпесвирусы сами по себе индуцируют развитие иммуно дефицитных состояний. К примеру, высокая частота индикации маркеров ЦМВИ позволяет предположить, что по мере прогрессирования иммунодефицита вирус может стать ведущей причиной инфекционных осложнений у пациентов [57].
Несомненно, что степень влияния вирусной инфекции на человека зависит от состояния иммунной системы: при здоровом иммунитете ГВИ не представляет опасности, сохраняя AT в организме на всю жизнь. Однако при ослаблении иммунитета и/или присоединении вторичной инфекции возможно развитие акушерской патологии, что наиболее часто проявляется в виде спонтанных выкидышей и мертворождений [83].
Для ГВИ доказана длительная персистенция и латенция возбудителя в организме хозяина. Это определяет взаимодействие герпесвирусов с хозяином, что может проявляться в трех формах: латентной, хронической и неактивной - в зависимости от сочетания особенностей течения и длительности пребывания вируса в организме. Активация персистирующего вируса способна привести к развитию острой или хронической инфекции, а также может сопровождаться его выделением в окружающую среду. При скрытой форме персистенции такое выделение носит неконтролируемый характер, что придает этой проблеме эпидемиологический аспект [136, 194].
В процессе длительной персистенции вируса все чаще обнаруживается изменение его патогенности, что дает повод подозревать вирусную персистенцию в качестве одного из возможных механизмов формирования новых эпидемиологически важных штаммов [94]. Персистенция вирусов имеет не только отрицательные, но и положительные последствия, поскольку предохраняет организм от повторного заражения. Некоторые авторы рассматривают вирусную персистенцию с позиции механизма адаптации организма к постоянно меняющимся условиям существования. Вследствие большой инфицированности человеческой популяции герпесвирусами эпидемические вспышки для них не характерны [4, 74].
Ряд авторов указывает на то, что частота ГВИ, в том числе и врожденных, должна изучаться применительно к отдельным регионам с учетом социально-экономического статуса населения [33, 80].
Для акушеров-гинекологов и педиатров актуальной является проблема передачи герпесвирусов от беременной к плоду с последующей реализацией инфекции в виде многоликой патологии. Спектр повреждений при этом весьма широк ввиду того, что характер дефекта зависит от особенностей морфогенеза и типичных ответных реакций эмбриона или плода, а также от продолжительности воздействия патологического фактора и этапа внутриутробного развития плода [36, 38]. В возникновении внутриутробного инфицирования плода играют роль различные факторы. Вероятно, в связи с этим, несмотря на интенсивно проводимые исследования, до сих пор не ясно, почему у одних новорожденных, родившихся у матерей с ГВИ происходит внутриутробное инфицирование, а у других оно отсутствует. Однако точно установлено, что возникновение и развитие этих инфекций становится возможным лишь в условиях первичного или вторичного иммунодефицита [32]. К примеру, острая ЦМВИ у беременных встречается относительно редко (в 1 4% случаев), но представляет повышенную опасность, так как сопровождается 50% риском инфицирования плода и новорожденного [3, 9, 39].
При отсутствии AT у матери и наличии вирусемии, передача вируса плоду осуществляется значительно легче, чем в иммунном организме женщины, инфицированной до наступления беременности. В литературе имеются указания на то, что при наличии у матери реактивированной или персистирующей формы инфекции существует высокий риск внутриутробного инфицирования плода вирусом цитомегалии. С.Г. Чешиком с соавт. (1995) [37, 39, 118] установлено, что среди новорожденных, родившихся от женщин с инфекционной патологией, в том числе с персистирующей и хронической ЦМВИ, врожденная форма цитомегалии диагностирована у 14%. А.П. Казанцев с соавт. (1996) [36] утверждает, что цитомегалия всегда носит генерализованный характер, а цитомегалический энцефалит встречается у 15-25% больных с врожденной ЦМВИ.
Отдельные клинические симптомы заболевания выявляются у 5-10% новорожденных. Манифестные формы инфекции характеризуются, прежде всего, поражением ЦМВ печени и легких. Вместе с тем, диагностика субклинической формы ЦМВИ еще не гарантирует благополучия в дальнейшем. Зарубежные исследователи показали, что у 5-15% таких детей в ближайшие 2 года и в более поздние сроки регистрируются нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), органов слуха и зрения, развивается детский церебральный паралич, наблюдается отставание в умственном развитии, плохая успеваемость в школе.
Характеристика обследованных пациенток
Анализ анамнестических данных показал, что возраст пациенток в I группе варьировал от 18 до 37 лет, в среднем составил 25,5 лет (медиана), квартили 23 и 29 лет. Во II группе средний возраст составил 30 лет (медиана), с разбросом данных от 18 до 40 лет, квартили 25 и 33 года. Оказалось, что в I группе наибольшее количество пациенток находились в возрастном промежутке от 25 до 30 лет, во II группе большинство пациенток были в возрасте от 30 до 35 лет (табл. 1).
Средний возраст наступления менархе в обеих группах составил 13 лет (квартили 12 и 14 лет).
Проанализированы инфекционно-воспалительные и итеркуррентные заболевания у беременных в анамнезе. По нашим данным эти заболевания в анамнезе выявлены у всех обследованных пациенток. При этом ветряная оспа в обеих группах встречалась практически с одинаковой частотой 45 (65,2%o) и 40 (64,5%») соответственно. Коклюш выявлен только у пациенток II группы - 3 (4,8%). Остальные заболевания в I группе встречались значительно чаще, чем во II. Результаты представлены в табл. 2.
Различные экстрагенитальные заболевания, определяющие высокий риск инфекционно-воспалительных осложнений, во II группе выявлялись в 2 раза чаще, чем в I группе: 79 (70,5%) и 45 (34,4%) соответственно. При этом заболевания легких и верхних дыхательных путей (ВДП) во II группе встречались чаще более чем в 2 раза по сравнению с I группой -8 (12,9%) против 4 (5,8%). Заболевания почек и мочевыводящих путей (МВП) чаще встречались во II группе - 18 (29,0%) и 15 (21,8%) соответственно. Результаты представлены в табл. 3.
Аллергические реакции отмечены у 14 пациенток I группы (20,3%) и у 11 пациенток II группы (17,7%).
Проанализировано количество оперативных вмешательств в анамнезе. Во II группе их было несколько больше, чем в I группе - 33 (53,2%) против 34 (49,3%) (табл. 5).
Частота встречаемости гинекологических заболеваний представлена в табл. 6. Гинекологические заболевания выявлены у 53 (76,7%) пациенток I группы и 60 (96,6%) II группы. Обращает на себя внимание высокая частота патологии шейки матки во II группе. Миома матки и бесплодие в анамнезе в I и II группе встречались с одинаковой частотой. Дисфункция яичников и внематочная беременность выявлены только у пациенток II группы. Хронический сальпингоофорит и врожденная аномалия развития гениталий отмечены только у пациенток I группы.
Начало половой жизни до 18 лет в I группе было у 14 (20,3%) против 27 (39,1%) во II группе. Начало половой жизни после 18 лет у 55 (79,7%) пациенток I группы против 35 (56,5%) во II группе
При анализе репродуктивной функции отмечена высокая частота первородящих - первые роды предстояли в I группе 38 (55,1%), во 2 - 24 (38,7%) женщинам. Первобеременные в I и II группах составили 24 (34,8%) и 17 (27,4%) соответственно. Только у 5 (8,1%) пациенток II группы в анамнезе были самопроизвольные выкидыши в сроке до 12 недель беременности. Самопроизвольное прерывание беременности в 12-22 недели во II группе встречалось в 3 раза чаще, чем в I: 8 (12,9%) против 3 (4,3%) соответственно. Частота медикаментозных абортов в I и II группах была практически одинаковой. А частота искусственных абортов (7-12 недель) в I группе была выше, чем во II: 31 (44,9%) против 22 (35,5%). Частота кесарева сечения в анамнезе во II группе была несколько выше: 8 (12,9%) против 7 (10,2%) (табл. 7).
Прибавка веса за беременность в I группе составила 14,5 кг с разбросом данных от 9 до 20 кг. Во II группе прибавка веса составила 16 кг с разбросом данных от 10 до 22 кг.
Проанализировано наличие инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) в анамнезе (табл. 8)
Особенности течения настоящей беременности у обследованных пациенток представлены в табл. 9. Как видно из представленных данных осложнения беременности выявлены у всех пациенток, но преобладали они у пациенток II группы. Коррекция истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) (швы на шейку матки во 2 триместре беременности и акушерский пессарий) отмечены только у пациенток II группы. Это достоверно подтверждает неблагоприятное течение беременности при активации ГВИ (табл. 9).
Проанализировано количество самопроизвольных и оперативных родов в каждой группе, а также частота осложнений в родах. По данным нашего исследования обращает на себя внимание, что частота самопроизвольных родов в I группе была выше, чем во II: 50 (72,5%) пациенток родоразрешены через естественные родовые пути против 41 (66,1%) во II группе. Количество абдоминальных родов во II группе было выше, чем в I группе, а операция вакуум-экстракции плода производилась только у рожениц II группы (табл. 10).
В I группе преждевременные роды имели место у 4 (5,6%) пациенток. В 61 (94,4%) случае произошли срочные роды.
Во II группе преждевременно родились 8 (13%) детей, в срок - 52 (87%) ребенка.
Таким образом, большое количество осложнений, сопровождающих беременность и роды, сказываются и на их исходах.
Нами проведен ретроспективный анализ состояния 33 новорожденных, родоразрешенных в ГУЗ МОНИИАГ в 2001-2003 гг., у матерей которых во время беременности была выявлена УГИ и проведена иммунокорригирующая терапия, начиная с 28 недель беременности.
Во время беременности у детей, родившихся у матерей из этой группы, преобладала герпесвирусная этиология инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта: ВПГ-2 инфекция была диагностирована в 30 (90,9%) наблюдениях, ЦМВИ - в 27 (81,8%). Урогенитальный хламидиоз был выявлен у 7 (21,2%) матерей, уреаплазмоз у 6 (18,2%о), микоплазмоз - у 2 (6,1%), гарднереллез - у 1 (3,03%), папиломавирусная инфекция (ПВИ) - у 1 (3,0%). Острого пиелонефрита, а также бессимптомной бактериурии у матерей в этой группе не было, частота хронического пиелонефрита и кандидозного вульвовагинита составила 6,1% (по 2 случая), бактериального вагиноза - 3,0% (1 случай). Клиническая картина кольпита отмечалась только в 3 (9,1%) наблюдениях, воспалительных изменений в области шейки матки выявлено не было (табл. 11).
Состояние УТИ к моменту родоразрешения характеризовалось латентным течением у 5 (15,1%) беременных, ремиссия хронического процесса имела место у 16 (48,4%) беременных, активация или обострение хронической УГИ были выявлены в 7 (21,2%) случаях, острый инфекционный процесс - в 1 (3,0%) наблюдении (табл. 12).
Цитокиновый статус у беременных с герпесвирусной инфекцией, не получавших виферон
Анализ, проведенный в I группе, показал, что для ИФНа сыв. границы деления были определены следующим образом: 4 пг/мл, 4-8,9 пг/мл и 9 пг/мл. Из числа обследованных (63 человека) у большей части (38 человек), показатели находились на уровне 4 пг/мл. У 14 обследованных уровни ИФНа сыв. были в пределах 4-8,9 пг/мл. У 11 беременных значения ИФНа сыв. были наиболее высокими: 9 пг/мл (табл. 21). Анализ вирусологических исследований и их сопоставление с уровнем ИФНа сыв. показал, что метод ПЦР обнаружил присутствие вируса у 3 обследованных 1-й подгруппы (4,8% ) в моче и в урогенитальных соскобах. Методы ПЦРіт и БКМ не выявил присутствия вируса ни в одной среде.
Однако методом тИФА было обнаружено наличие IgM у 2 обследованных 1-й и у 1 обследованной 2-й подгруппы (6,3% и 8,3% соответственно). Повышенных титров IgG обнаружено не было, но авидность IgG была снижена у 1 пациентки из 1-й подгруппы. Впоследствии появились симптомы угрозы прерывания беременности и беременность закончилась спонтанным абортом в сроке 16 недель гестации.
При проведении повторного исследования в группе низкого уровня показателя в целом по подгруппе обнаружена тенденция к повышению ИФАа сыв., при этом у 8 беременных выявлены достоверные изменения (р 0,05). В средней подгруппе в динамике у 10 обследованных выявлено достоверное снижение уровня ИФНа сыв. (р 0,01). В подгруппе, где уровень показателя изначально был высоким, на основании проведенных измерений обнаружено достоверное снижение ИФНа сыв. (р 0,001). Вирусологическое исследование в период 2 визита установило присутствие вируса методом ПЦР в крови у 1 (8,3%) обследованной 2-й подгруппы. Индивидуальный анализ показал, что уровень ИФНа сыв. у нее в динамике исследований снизился. Кроме того, метод ГЩРіт дал положительный результат у 3 (20%) беременных 2-й подгруппы, обнаружив присутствие ДНК вируса в моче. По данным БКМ во 2-й подгруппе вирус был верифицирован у 2 (16,7%) беременных. По клиническим данным и результатам инструментальных методов исследования отклонений в течение беременности у них на данном этапе не зафиксировано. Наличие IgM-AT было зафиксировано лишь у 1 обследованной из 3-й подгруппы (12,5%). Низкий титр IgG (1:20) и данные, полученные при исследовании авидности IgG у этой беременной (ИА 50%), свидетельствовали о первичном инфицировании. У пациентки появились жалобы на боли внизу живота, усилились выделения из половых путей. В дальнейшем лечение и обследование проводилось по месту жительства. При проведении беременной УЗИ были выявлены множественные пороки развития плода, в связи с чем беременность была прервана.
Результаты 3 исследования (перед родами) свидетельствовали о тенденции к снижению уровня ИФНа сыв. в подгруппах с низким и средним уровнем и к повышению уровня ИФНа сыв. в подгруппе с высоким уровнем. При этом в 1-й подгруппе снижение уровня ИФНа сыв. было клинически значимым (р 0,05). В подгруппах среднего и высокого уровней достоверных различий не обнаружено.
На 3 визите присутствие вируса, несмотря на наличие IgG-AT, впервые зафиксировано у 3 (7,9%) беременных 1-й и у 2 (14,2%) беременных 2-й подгруппы методами ПЦР и ITUPrt во всех средах. Это является свидетельством реактивации ГВИ. Методом тИФА IgG-AT впервые выявлены у 1 беременной 1-й подгруппы (2,6%). При этом титр IgG составил 1:20, что указывает на первичное инфицирование. У 3 обследованных накануне родоразрешения были выявлены высокоавидные IgG-AT в высоких титрах: 1:160-1:320. Это также явилось свидетельством реактивации инфекции и потребовало проведения дополнительных лечебных мероприятий: инфузий человеческого иммуноглобулина и назначения противовирусных препаратов (валтрекс).
Таким образом, динамика уровня ИФНа сыв. в течение беременности у беременных всех подгрупп I группы была разнонаправленной. Однако первичное инфицирование так же, как и реактивация инфекции, дигностированы у беременных со сниженной продукцией ИФНа сыв.
Для ИФН у сыв- границы деления были определены следующим образом: 1 пг/мл, 1-3,9 пг/мл и 4пг/мл. Из числа обследованных (60 человек) у большей части (44 обследованных) уровни ИФНу сыв. были наиболее низкими: 1 пг/мл. У 6 беременных значения ИФНу сыв. были в пределах 1-3,9 пг/мл, и у 10 человек показатели находились на уровне 4 пг/мл.
Вирусологическое обследование (ПНР) обнаружило присутствие ДНК вируса у 4 (8,7%) обследованных с низким уровнем цитокина в моче. ITHPrt обнаружила присутствие вируса во всех средах (кровь, моча, урогенитальные соскобы) у 7 (16,7%) обследованных 1-й подгруппы. При БКМ вирус обнаружен не был.
При проведении повторного исследования в подгруппе низкого уровня в целом уровень ИФНу сыв. повысился, при этом у 12 (27,5%) обследованных обнаружено достоверное повышение показателя (р 0,001). В средней подгруппе достоверных различий уровней ИФНу сыв. между визитами не выявлено. В подгруппе высокого уровня показателя в целом по группе можно говорить о достоверном (р 0,001) снижении уровня ИФНу сыв. (табл. 21).
На 2 визите присутствие вируса обнаружено методом ПЦР лишь в 1-й подгруппе (у 4 (8,3%) в крови и у 5 (11,1%) в урогенитальном соскобе). ПЦРгт во всех наблюдениях была отрицательной. Методом БКМ вирус обнаружен у 4 (9,1%) обследованных 1-й подгруппы в моче, что не имело клинической и эхографической симптоматики. IgM-AT методом тИФА выявлены у 2 (20%) наблюдаемых в 3-й подгруппе, что указывало на первичное инфицирование. Беременность у данных пациенток имела неблагоприятный исход, описанный при анализе уровней ИФНа сыв.
Результаты 3 исследования (перед родами) свидетельствовали о тенденции к некоторому понижению уровня ИФНу сыв. в 1-й подгруппе. Что касается 2-й и 3-й подгрупп, то можно отметить тенденцию к повышению уровней ИФНу сыв. в целом. В то же время индивидуальный анализ позволяет говорить о разнонаправленности поведения исследованного цитокина у беременных. Важно отметить, что при снижении уровня ИФНу сыв. у беременных при вирусологических исследованиях определялось присутствие вируса методом ПЦРгт в моче и в урогенитальных соскобах (р 0,05), что подтверждает реактивацию вирусной инфекции. Методом БКМ вирус определен в урогенитальных соскобах также при низком уровне ИФНу сыв. Методом тИФА IgM-AT выявлены в 3 (6,3%) наблюдениях в 1-й подгруппе и 3 наблюдениях (33,3%) -в 3-й подгруппе, а низкая авидность IgG в данных подгруппах отмечена у 11 (25%) и у 2 (17,4%) беременных соответственно. Это является свидетельством обострения вирусной инфекции.
Для ИЛ-1 границы деления были определены следующим образом: 0,5 пг/мл, 0,5-4 пг/мл и 4 пг/мл. Из числа обследованных (44 человека) у большей части (28 обследованных) уровни ИЛ-1 были наиболее низкими ( 0,5 пг/мл). У 3 беременных значения ИЛ-1 были в пределах 0,5-4 пг/мл. И у 13 женщин показатели находились на уровне 4 пг/мл.
Анализируя связь полученных результатов по ИЛ-1 с вирусологическими данными, можно отметить, что ПНР дала положительный результат только у 1 беременной (4,5%), у которой в последующем выявлены множественные пороки развития у плода, в связи с чем беременность была прервана. ITHPrt оказалась положительной во всех средах у 5 (16,7%) обследованных 1-й подгруппы. БКМ наличия вируса не обнаружил. IgM-AT выявлены у 1 (3,6%) обследованной 1-й подгруппы и у 1 (8,3%) в 3-й подгруппе. У такого же процента обследованных в соответствующих подгруппах определена низкая авидность IgG, что свидетельствует о первичном инфицировании и подтверждает ранее приведенные данные. IgG-AT не было обнаружено ни в одном наблюдении.
Клиническое состояние новорожденных, родившихся у матерей с герпесвирусной инфекцией
Для оценки эффективности виферонотерапии проведен анализ состояния новорожденных, родившихся у матерей с ГВИ. Проанализировано состояние детей в группах проспективного наблюдения: I группа 65 новорожденных, родившихся у матерей, не получавших виферон, и II группа - 60 новорожденных, матери которых получали виферон в составе комплексной терапии, начиная со II триместра беременности. У 2 беременных I группы произошли самопроизвольные аборты в сроке 16 и 19 недель. У двоих из I группы и у двоих из II группы роды произошли по месту жительства. Кроме того, проведен анализ состояния новорожденных в группе ретроспективного наблюдения (III группа - 33 новорожденных), матери которых получали виферон в составе комплексной терапии, начиная с III триместра беременности.
У беременных групп проспективного наблюдения (I и II группы) беременность в большинстве наблюдений протекала на фоне угрозы прерывания беременности, при этом в I триместре статистических различий по группам не было: в I группе у 31 (44,9%) и во II группе -у 30 (48,4%) беременных. Во II триместре симптомы угрожающего прерывания беременности во II группе отмечались у 64,5% против 55,1% в I группе. В III триместре угроза прерывания беременности во II группе диагностирована в 2,8 раза чаще. Кроме того, во II группе беременным проводилась хирургическая коррекция ИЦН у 8 (12,9%) беременных, а у 3 (4,8%) - посредством установки акушерского пессария. Данная симптоматика рассматривалась как манифестация ФПН, признаки которой определялись как при клиническом обследовании, так и при проведении инструментального обследования. На основании полученных данных назначалась терапия, направленная на пролонгирование беременности и улучшение функции ФПК. Однако полного эффекта достичь не удалось: в I группе преждевременные роды произошли у 4 (5,8%), во II группе - у 8 (12,9%) женщин.
Проведенный анализ (табл. 26) свидетельствует о том, что в подавляющем большинстве наблюдений дети в обеих группах проспективного наблюдения родились с весом более 2500,0 г: в I группе - 61 (93,8%), во II группе - 52 (86,7%), В то же время у женщин, получавших виферон со II триместра беременности, доношенные дети с массой тела менее 3000,0 г (2500,0-2990,0 г) рождались в 1,7 раза чаще (23,3% против 13,8%). С массой тела менее 2500,0 г во II группе родились 8 (13,3%о) детей, у которых имелись признаки недоношенности и морфофункциональной незрелости. В I группе признаки недоношенности при рождении имелись у 4 детей (6,2%).
В I группе родилось 13 (20,0% ) детей с ЗВУР 1 степени, у 3 из них имелась гипотрофия 2 степени. Кроме того, у 3 (4,6%) новорожденных была диагностирована внутриутробная гипотрофия 1 степени.
У детей, рожденных у матерей II группы, признаки ФПН были наиболее очевидны. ЗВУР 1 степени наблюдалась у 10 (16,7%)) новорожденных, из которых у 3 (5,0%) имелась гипотрофия 2 степени. У 8 (13,3%) новорожденных была выявлена ЗВУР 2 степени. 4 детей родились с признаками ЗВУР 3 степени и гипотрофией 3 степени. Кроме того, у 2 (3,3%) детей, рожденных с весом, соответствующим гестационному возрасту, выявлена внутриутробная гипотрофия 1 степени. Результаты представлены в табл. 27.
Все дети из группы ретроспективного наблюдения родились доношенными. В большинстве наблюдений (87,9%) массо-ростовые показатели соответствовали средним значениям для гестационного возраста, у 2 (6,1%) новорожденных имела место ЗВУР 1 степени, с такой же частотой выявлялась внутриутробная гипотрофия 1 степени.
Из табл. 28 следует, что в состоянии асфиксии легкой степени (5-6 баллов) у матерей II группы родилось 9 детей (15%), из которых 6 недоношенных (33-36 недель), родоразрешенных путем операции кесарева сечения, и 3 (5,0%) доношенных, родоразрешенных per vias naturalis оперативным путем: была проведена вакуум-экстракция плода в связи с начавшейся острой гипоксией. В I группе в состоянии асфиксии (5-6 баллов) родилось 3 (4,6%) ребенка. Оценка при рождении 7 баллов встречалась в обеих группах с одинаковой частотой. На 1-й минуте оценка состояния 8 баллов была у 52 (80%) новорожденных I группы и у 40 (66,7%) - II группы. В то же время на 5-й минуте жизни только у 5 (8,3%) новорожденных, рожденных у матерей, получавших виферон, оценка состояния по шкале Апгар соответствовала 7 баллам, тогда как у новорожденных, родившихся у матерей I группы, в 2 наблюдениях (3,1%) оценка по шкале Апгар составила 6 баллов, а в 7 (10,8%)) - не превысила 7 баллов. Это можно рассматривать в качестве косвенного подтверждения нарушения адаптационно-компенсаторных возможностей у детей.
В III группе на 1-й минуте жизни у 5 (15,1%) новорожденных оценка состояния по шкале Апгар свидетельствовала об асфиксии (5-6 баллов). Количество детей, получивших оценку 7 баллов при рождении в процентном отношении соответствовала таковому в группах проспективного наблюдения. У 69,8% новорожденных этой группы оценка состояния при рождении составила 8 и более баллов. Состояние новорожденных этой группы на 5-й минуте жизни сравнимо с состоянием детей из II группы.
Данные, полученные при анализе состояния детей при рождении и в период ранней неонатальной адаптации представлены в табл. 29. Очевидно, что тяжесть состояния новорожденных в основном определялась степенью перинатального поражения ЦНС. В группе новорожденных, родившихся у матерей I группы, симптомы поражения выявлены у 13 (20%) детей. При этом у 10 из них имелось гипоксически-ишемическое повреждение, а у 3 (4,6%) обнаружены структурные нарушения в виде перивентрикулярных кист.
У 3 детей из I группы при рождении диагностирован аспирационный синдром, на фоне которого у 2 развилась пневмония (диагноз был подтвержден при переводе). Всего в рассматриваемой группе внутриутробное инфицирование было диагностировано у 10 новорожденных (15,4%). При этом спектр заболеваний представлен 2 внутриутробными пневмониями, 4 везикулезами, 2 конъюнктивитами, а также 2 случаями ВУИ без установленного очага.
У детей, матерям которых проводилась антенатальная иммунокоррекция, симптомы поражения ЦНС были выявлены в меньшей степени. У 9 новорожденных этой группы (15%) при проведении нейросонографии было выявлено гипоксически-ишемическое поражение мозга. К 7-10 суткам отмечена нормализация нейросонографической картины. Структурных изменений в ЦНС у детей, родившихся у матерей II группы обнаружено не было.
У 3 (5%) недоношенных новорожденных из этой группы при рождении был диагностирован респираторный дистресс-синдром (РДС). Наиболее тяжелое течение этот синдром принял у ребенка, рожденного при гестационном сроке 33 недели. Ребенку проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ), была заподозрена пневмония. Диагноз был подтвержден при переводе в отделение реанимации. Всего в данной группе новорожденных выявлено 5 случаев ВУИ: 1 пневмония и 4 везикулеза. Геморрагический синдром у детей, родившихся у матерей II группы выявлялся в 1,8 раза реже, чем в других группах.
Детям из группы ретроспективного наблюдения, матери которых получали виферон в III триместре беременности, диагноз внутриутробного инфицирования по сумме клинических и анамнестических данных при рождении был поставлен в 6 (18,2%) наблюдениях. При проведении УЗИ в первые трое суток жизни у 24 (72,7%) детей были выявлены морфологические изменения в ЦНС: у 3 - вентрикуломегалия, у 1 - участки кальциноза в таламусе, у 20 - паравентрикулярные кисты; у 7 новорожденных этой группы был диагностирован гидронефроз, у 2 - участки фиброза в печени. Течение периода ранней адаптации у большинства новорожденных этой группы было неосложненным (78,8%) или сопровождалось нарушениями адаптации средней степени тяжести в виде симптомов перинатального поражения ЦНС (21,2%).
Проявления конъюгационной желтухи у новорожденных по группам не имели статистических различий. Гемолитическая болезнь новорожденных встречалась в единичных наблюдениях.
После рождения детям проводилось микробиологическое исследование: были взяты посевы из зева и ануса (табл. 30). Наиболее результативными эти исследования оказались в группе новорожденных, родившихся у матерей, не получавших виферон. Анализ результатов посевов у детей с внутриутробной пневмонией показал, что из различных локусов высевалась аналогичная флора: кишечная палочка и эпидермальный стафилококк. В группе детей, родившихся у матерей, получавших с целью антенатальной коррекции виферон, результаты обследования показали положительный результат в единичных наблюдениях. В основном результаты обследования свидетельствовали об отсутствии в посевах роста микроорганизмов. У недоношенного ребенка с пневмонией на фоне тяжелого синдрома дыхательных расстройств (СДР) в посеве обнаружен рост микоплазмы.
При проведении вирусологического обследования (метод БКМ) у 2 новорожденных, матери которых не получали виферон, были обнаружены фрагменты вируса. В неонатальном периоде была назначена виферонотерапия. Всего виферонотерапия проводилась 10 (15,4%) новорожденным I группы, 5 (8,3%) новорожденным II группы и 24 (72,7%) новорожденным III группы.
