Особенности гемопоэтических нарушений у больных множественной миеломой на фоне цитостатической терапии алкерансодержащими схемами и бортезомибом Бакулина, Елена Сергеевна

Введение к работе

д.м.н., проф. Чернов В.М.

Актуальность проблемы. Множественная миелома (ММ) – это злокачественное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональные иммуноглобулины (Абдулкадыров К.М., 2006, Андреева Н.Е, 2003). На множественную миелому приходится 20% от всех гемобластозов. Этот патологический процесс составляет 1% от всех злокачественных опухолей (Проблемы стандартизации в здравоохранении, 2007).

В последнее десятилетие в связи с появлением новых эффективных лекарственных препаратов достигнуто значимое увеличение медианы общей выживаемости больных множественной миеломой с 29,9 месяцев до 44,8 месяцев (Савченко В.Г., 2012). Однако, использование различных схем противоопухолевой терапии сопровождается миело- и иммуносупрессией, влекущими за собой осложнения, влияющие на качество и продолжительность жизни пациентов с ММ (Волкова М.А., 2007).

В настоящее время уже нет необходимости в доказательстве того, что равновесие иммунной системы играет важнейшую роль в противоопухолевой защите. Онкологические проблемы напрямую связаны с проблемами иммунодефицитных состояний, поскольку одной из главных функций иммунной системы является контроль за процессами пролиферации и дифференцировки. В связи с этим сохранность иммунной системы в ходе проведения противоопухолевого лечения чрезвычайно важна, так как применяемые методы лечения (химиотерапия, лучевая терапия, оперативные вмешательства) усугубляют иммунодепрессию.

На данном этапе развития гематологии не разработаны диагностические критерии, позволяющие предугадать возникновение иммунных нарушений и развитие витальных осложнений у больных ММ. Кроме того, не установлена роль иммунных нарушений в патогенезе ММ и ее прогрессии.

Недостаточно освещен в литературе и вопрос индивидуализации сопроводительной иммунокоррегирующей терапии в каждом конкретном случае цитостатического лечения. Остается не совсем ясным вопрос объективных критериев, определяющих выбор оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с высоким риском развития осложнений. Не уточнены механизмы влияния лекарственных препаратов на показатели иммунного статуса больных и вероятность развития инфекционных и иммунных осложнений.

Цель исследования

Выявить индивидуальные прогностические признаки, определяющие особенности течения и прогноз заболевания на основании оценки морфофункциональных показателей клеток периферической крови и костного мозга, характера нарушений иммунного статуса больных множественной миеломой, получающих цитостатическую терапию.

Задачи исследования

1. Оценить особенности цитологической характеристики клеток периферической крови и костного мозга, биохимические показатели у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом и алкерансодержащими схемами.

2. Провести цитохимические исследования обменных процессов в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга, оценить фагоцитарную активность гранулоцитов периферической крови у больных множественной миеломой в зависимости от эффективности используемых схем цитостатического лечения.

3. Сопоставить показатели иммунофенотипической характеристики клеток периферической крови у больных множественной миеломой на фоне терапии бортезомибом и алкерансодержащими схемами полихимиотерапии.

4. Выявить объективные клинико-лабораторные прогностические факторы, определяющие эффективность цитостатической терапии множественной миеломы и риск развития инфекционных осложнений.

5. Определить особенности иммунных нарушений у больных множественной миеломой исходно и на фоне цитостатического лечения, разработав индивидуальные критерии выбора медикаментозной профилактики инфекционных осложнений.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые:

1. Уточнен характер иммунных нарушений у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом, заключающихся в подавлении выработки CD19 и CD20–позитивных клеток, усугублении цитохимических признаков дисгранулоцитопоэза (снижение степени реакции общих липидов в зрелых и незрелых клетках и миелопероксидазы в зрелых клетках, повышение содержания углеводов в зрелых клетках и активности -нафтилацетатэстеразы в незрелых клетках гранулоцитарного ряда) в сочетании с угнетением фагоцитарной активности циркулирующих в крови зрелых нейтрофилов и завершенности фагоцитоза, оцениваемого по снижению показателей НСТ-теста;

2. Доказано преимущественное подавляющее действие алкерансодержащих схем лечения по сравнению с бортезомибом на Т-клеточное звено иммунной системы, заключающееся в снижении количества в крови CD4-, CD8-позитивных клеток и определяющее риск развития вирусных осложнений у пациентов с множественной миеломой;

3. Показано, что повышение активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках и снижение ее активности в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании со снижением абсолютного количества CD19⁺ и CD20⁺ в крови являются предикторами, определяющим благоприятный прогноз заболевания и эффективность терапии бортезомибом;

4. Доказана менее выраженная токсичность бортезомиба в сравнении с алкерансодержащими схемами полихимиотерапии по отношению к гранулоцитарному ростку кроветворения у больных множественной миеломой.

Практическая значимость

1. Показана целесообразность цитохимического исследования активности щелочной фосфатазы, пероксидазы, количества гликогена и липидов в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании с определением фагоцитарной активности (НСТ-тест) нейтрофилов и уровнем CD19-, CD20-позитивных клеток в периферической крови для определения риска инфекционных осложнений у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом или алкерансодержащими схемами;

2. Установлена значимость повышения активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках и снижение ее активности в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании со снижением абсолютного количества CD19⁺ и CD20⁺ в определении благоприятного прогноза заболевания и эффективности терапии бортезомибом;

3. Предложено оценивать показатели абсолютного и относительного содержания в крови CD19⁺, CD20⁺, CD4⁺, CD8⁺ клеток у больных множественной миеломой на фоне цитостатического лечения, определяя как неблагоприятный прогностический признак – снижение CD4⁺, CD19⁺, CD20⁺ и благоприятный – повышение CD4⁺, CD8⁺ в сочетании со значительным снижением в крови CD19⁺,CD20⁺;

4. Рекомендовано при выявлении у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом, снижения показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, оцениваемой по НСТ-тесту, в сочетании с цитохимическими признаками снижения активности щелочной фосфатазы в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга и значимым уменьшением количества в крови CD19⁺ и CD20⁺ проводить заместительную терапию иммуноглобулинами класса G, профилактический прием котримоксазола и ципрофлоксацина в виду высокого риска бактериальных инфекционных осложнений;

5. Пациентов с множественной миеломой в крови, которых на фоне цитостатического лечения определяется значимое снижение относительного и абсолютного количества CD4⁺ и CD8⁺ при выраженных цитохимических признаках дисгранулоцитопоэза (изменения в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга) предложено относить к группе высокого риска по развитию вирусных инфекционных осложнений и рекомендовать им профилактику инфекций независимо от уровня нейтрофилов в периферической крови.

Основное положение диссертации, выносимое на защиту

Изучение морфофункциональных показателей клеток периферической крови с оценкой абсолютного и относительного количества CD4⁺, CD8⁺, CD19⁺, CD20⁺, НСТ-теста, цитохимической характеристики зрелых и незрелых клеток гранулоцитарного ряда костного мозга, количества лимфоцитов в миелограмме у больных множественной миеломой может определить прогноз заболевания на фоне медикаментозной цитостатической терапии и определить риск развития инфекционных осложнений и показания к их профилактике в каждом конкретном клиническом случае.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные методы прогнозирования развития иммунных нарушений, оптимизации назначения медикаментозного лечения больных ММ внедрены в практическую работу отделения гематологии клиники Ростовского государственного медицинского университета и поликлиники ГБОУ №20. Полученные данные используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении семинаров на кафедре гематологии и трансфузиологии с курсами клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ».

Апробация диссертации.

Основные результаты работы, составившие содержание диссертации, доложены и обсуждены 17 января 2013 года на заседании кафедры гематологии и трансфузиологии с курсами клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ».

Личное участие диссертанта.

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных научных работ, из них – 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц, 23 рисунка. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 129 источников, в том числе 72 на русском и 57 на иностранных языках.

Похожие диссертации на Особенности гемопоэтических нарушений у больных множественной миеломой на фоне цитостатической терапии алкерансодержащими схемами и бортезомибом

Особенности нарушений гемостаза у больных с лифтерийной токсемиейМорозова Татьяна Владимировна

Особенности нарушений в системе гемостаза у больных множественной миеломойХаит, Екатерина Александровна

Система гемостаза и ее нарушения у новорожденных (функционально-структурные особенности, методы диагностики и контролируемой терапии)Чупрова, Алла Васильевна

Гемореологические нарушения у больных с анемией на фоне хронических заболеваний печени [Электронный ресурс]Соловьева Татьяна Ивановна

Нарушения гемостаза у больных венозной церебральной ангиодистонией на фоне дисплазии соединительной тканиПенькова Евгения Викторовна

Особенности нутритивного статуса больных ревматоидным артритом на фоне основных схем медикаментозной терапииЦанаева, Анна Владимировна

Особенности иммунных нарушений при герпетической инфекции глаз и клинико-иммунологическая эффективность различных схем терапииДербасова Наталья Николаевна

Возрастные особенности проявлений рефлюкс-эзофагита у детей и сравнительная оценка эффективности различных схем его терапииФуголь Денис Сергеевич

Патогенетические особенности висцеральных нарушений при хронической алкогольной интоксикации на экологически неблагоприятном фоне (экспериментальное исследование)Соловьев, Андрей Горгорьевич

Особенности вегетативной регуляции у больных артериальной гипертензией с ортостатическими нарушениями на фоне сахарного диабета 2-го типа и возможности их коррекцииШкляева Людмила Николаевна