Введение к работе
Актуальность проблемы. Большое внимание к проблеме дисплазии соединительной ткани (ДСТ) связано с широкой распространенностью отдельных её проявлений в популяции: от 26 до 80% по данным разных авторов (Т.И. Кадурина, В.М. Горбунова, 2006; Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007; А.Г. Беленький, 2008; R. Grahame, 2000). Выявлено, что нарастание всех признаков приходится на возраст от 11 до 14 лет и этот период принято называть «критическим» для проявлений ДСТ. В 16-17 лет зафиксировано максимальное выявление признаков ДСТ по сравнению с возрастом 7-8 лет (И.А. Викторова, 2004). Так, по данным экспертов ВОЗ распространенность вертебральных деформаций у детей составляет 5-9%, в то время как у взрослого населения достигает 40-80% (Г.Б. Долгих, 2009).
Прогрессирование диспластикозависимых изменений способствует возникновению выраженных функциональных нарушений внутренних органов влияющих на трудоспособность больного и прогноз жизни (Э.В. Земцовский, 2007). Особое место среди таких нарушений занимает церебральная сосудистая патология, которая широко распространена как среди взрослого населения, так и в детском возрасте. Высокий уровень заболеваемости, инвалидизации и смертности при цереброваскулярных заболеваниях, особенно в молодом возрасте, определяет актуальность данной проблемы (Е.И. Гусев и др., 2003; Г.А. Суханова и др., 2003-2004; Н.М. Бабадаева, 2005; Г.Б. Долгих, 2009).
Среди клинических проявлений ДСТ давно подмечены симптомы, обусловленные нарушениями в разных звеньях гемостаза, что является частым и закономерным явлением, и нередко сопровождается развитием опасных геморрагических и тромбоэмболических проявлений (З.С. Баркаган и др., 1983-2004; Г.А. Суханова и др., 1992-2004; А.В. Чупрова и др., 2002-2007; В.Г. Стуров и др., 2003-2008; В.В. Долгов, П.В. Свирин, 2005; V.G. Sturov et al., 2004-2006; Т.Р. Suhneva, V.G. Sturov, 2005).
Так, в патогенезе кровоточивости, ряд авторов указывают на связь ДСТ с тромбоцитопатиями, дефицитом фактора Виллебранда и коагуляционными нарушениями (З.С. Баркаган, 1985-2001; Г.А. Суханова, 1992-2004; А.В. Гусак, 2003; В.Г. Стуров и др., 2003-2008; С.К. Дубов, 2004; Н.Н. Гладких, А.В. Ягода, 2007; L.M. Benneker, P.F. Heini, S.E. Anderson, 2005). В литературе наиболее освещена кровоточивость при отдельных проявлениях ДСТ - пролабировании створок клапанов сердца, сколиозе позвоночника, гипермобильности суставов, нефроптозе (Г.А. Суханова и др., 1992-2004; З.С. Баркаган и др., 1994; Р.Г. Захарин, 2004; А.В. Ягода, М.В. Карслиева, Н.Н. Гладких, 2005). Данные о нарушении в системе свертывания крови у пациентов с венозной дисфункцией церебральных сосудов на фоне дисплазии краниовертебрального перехода и заключенных в него структур недостаточно отражены в литературе.
Имеются отдельные работы о наличии тромбоэмболических состояний и ишемий органов у лиц с врожденными аномалиями сосудов (патологическая извитость, гипоплазии, стенозы и аневризмы) (Н.Г. Хорев и др., 2004; В.П. Куликов и др., 2004, 2007; Ю.В. Смирнова и др., 2006-2007; S.A. Abdalla et al., 2003; Е. Ballotta et al., 2005). Многие авторы связывают этот феномен с патологией сосудистой стенки и снижением её тромборезистентности (Г.А. Суханова и др., 2003; А.В. Чупрова и др., 2007; Т. Adachi et al., 2001). Ряд авторов последних лет указывает на связь тромбоэмболических состояний с резистентностью фактора Va к активированному протеину С (Лейденовская мутация), гипергомоцистеинемией и дефицитом физиологических антикоагулянтов в развитии ишемических инсультов в молодом возрасте (З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова, 2002; СИ. Капустин, 2003-2007; Э.Г. Тадтаева, 2007; Д.Ч. Ширеторова и др., 2009; A. Verdu et al., 2001; Е. Verstman et al., 2002).
Реже, в патогенезе тромбоэмболических состояний, уделяется внимание таким проявлениям ДСТ как дисплазии краниовертебральной области (КВО). Пациенты с
данной патологией потенциально входят в группу риска по нарушению мозгового кровообращения (Н.В. Верещагин, 2001-2003; Г.М. Кульниязова, 2006; О.Н. Куприянова и др., 2007; И.Т. Батрашин, Ф.Р. Батрашина, 2007; Г.Б. Долгих, 2009; М. Bruneau et al., 2006). Поэтому, выяснение закономерности тромбоэмболического синдрома и нарушений системы гемостаза у пациентов с церебровенозными заболеваниями на фоне дисплазии КВО, создающей предпосылки для развития церебральных дисциркуляций, определяет клинический интерес к данной патологии.
В последнее время большое внимание в развитии тромбоэмболического синдрома стали уделять генной патологии в связи с ее широкой распространенностью, успехами в области генной инженерии, а также недостаточным количеством исследований, направленных на установление связей между особенностями клинического течения тромботического процесса и наличием определенных маркеров в генотипе пациента. Среди многообразия генных и хромосомных дефектов первое место занимает дисплазия соединительной ткани - большая гетерогенная группа наследственной патологии. Таким образом, выявление генетических полиморфизмов, способствующих нарушению гемостаза, изучение распространенности уже известных и потенциальных факторов риска тромбозов (СИ. Капустин, 2003-2007; Э.Г. Тадтаева, 2007; Н.М. Воробьева и др., 2011; A.N. Nicolaides et al., 2005; R. Gohil, G. Peck, P. Sharma, 2009), позволит нам объяснить тромбоэмболии у больных молодого возраста с ДСТ.
В повседневной практике сочетание выявленных генетических полиморфизмов и нарушений гемостаза имеет не только теоретическое, но и практическое значение в связи с выяснением причин тромботических и геморрагических проявлений при венозной церебральной ангиодистонии на фоне ДСТ. В данной работе определены методы ранней и относительно быстрой скрининговой диагностики этих состояний, что может способствовать предупреждению развития возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений. Всё это предопределяет важность работы как в научном, так и в прикладном аспектах. Актуальность рассматриваемых направлений исследования определила выбор темы диссертации и позволила сформулировать цель и задачи.
Цель исследования: уточнить частоту и характер нарушений гемостаза, риск развития геморрагических или тромботических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.
Задачи исследования:
Установить частоту венозных церебральных дисциркуляций у больных с ДСТ;
Выявить фенотипические и висцеральные признаки дисплазии соединительной ткани, установить их частоту у больных с венозной церебральной ангиодистонией;
Оценить тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ;
Установить частоту полиморфизмов генов FII, FV, PAI-1, MTHFR и FVII, оценить их роль в геморрагических и тромботических осложнениях у пациентов с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ;
5. Разработать алгоритм диагностики возможных геморрагических и
тромботических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне
ДСТ.
Научная новизна исследования:
Нами установлено, что у всех больных с венозной церебральной ангиодистонией (64,3%) имеется от 3 до 10 сочетаний различных фенотипических признаков
недифференцированных ДСТ. Установлено, что факторами риска развития венозной церебральной ангиодистонии при ДСТ являются дисплазии КВО и церебральных сосудов.
Определены однотипные нарушения тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза встречающиеся как у больных с венозной церебральной ангиодистонией, так и без таковой на фоне ДСТ.
Впервые установлены сочетания клинико-лабораторных вариантов (ГМД, ТМД и без таковых) ДСТ с полиморфизмами генов системы свертывания крови и фолатного цикла, преимущественно в «межгенных комбинациях» (с тромбогенными маркерами - FII G20210A, FV Leiden G1691A, PAI-1 -675 4G/5G, MTHFR С677Т и защитным фактором в развитии тромбозов - FVII G10976A). У больных с венозной церебральной ангиодистонией ГМД преимущественно сочетались с мутациями в генах MTHFR, PAI-1 и FVII, ТМД - с MTHFR и PAI-1.
При исследовании полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) у пациентов с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ выявлено достоверное преобладание отдельных генотипов по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы. У больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией достоверно преобладали генотипы G/A гена FII, G/A гена FV Leiden, 4G/4G гена PAI-1, С/Т гена MTHFR, и G/A гена FVII, в то время как у больных с ДСТ без таковой - генотип 4G/5G гена PAI-1 и С/Т гена MTHFR. При сравнительном анализе генетических полиморфизмов у больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ, в первой достоверно преобладали генотипы G/A гена FII и G/A гена FV Leiden, во второй - генотип 4G/5G гена PAI-1.
В частности определена многофакторная природа предрасположенности риска возможных тромбоэмболических и геморрагических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.
Практическая значимость работы. В результате проведенного исследования разработан алгоритм обследования больных с клинико-лабораторными вариантами (ГМД и ТМД) ДСТ с проявлениями венозной церебральной ангиодистонии. Результаты исследования позволят улучшить диагностику возможных геморрагических и тромботических осложнений у данной категории больных. Выявление нарушений в разных звеньях гемостаза, полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) у больных с венозной церебральной ангиодистонией позволит объяснить случаи тромбоэмболии и кровоточивости у больных молодого возраста с ДСТ.
Основные положения, выносимые на защиту:
У всех больных с венозной церебральной ангиодистонией (64,3%) на фоне ДСТ выявлены дисплазии краниовертебральной области, у 37,3% - церебральных сосудов.
У больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ диагностированы однотипные нарушения гемостаза, в частности ГМД (76,5% и 68,2%) (тромбоцитопатии, дефицит фактора Виллебранда, патология коагуляционного гемостаза, комбинированные нарушения) и ТМД (11,7% и 12,9%) (гиперагрегационный синдром, гипергомоцистеинемия, резистентность фактора Va к АПС, комбинированные формы тромбофилических состояний).
Сравнительный анализ нарушений в разных звеньях гемостаза между группами больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ достоверных различий не выявил, что указывает на непосредственную связь нарушений в разных звеньях гемостаза с ДСТ независимо от ее проявлений.
4. У больных с дисплазиями КВО и церебральных сосудов, потенциально
входящих в группу риска по нарушениям мозгового кровообращения, наряду с
нарушениями в разных звеньях гемостаза, имеются полиморфизмы генов системы
свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) (86,9%), в том
числе в ассоциациях с одним и более тромбогенными маркерами (72,2%).
5. Результаты настоящего исследования говорят о необходимости проведения не только общепринятых методов исследования тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, но и изучение генетических полиморфизмов у больных ДСТ с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой, что способствует ранней и относительно быстрой скрининговой диагностики возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений.
Апробация и внедрение в практику результатов работы. Материалы диссертации представлены на ежегодной конференции «Молодежь-Барнаул» (2009), конференции, посвященной Дню Науки в АГМУ (2010; 2011; 2012). Результаты исследования внедрены в практику центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, Детской неврологической городской больницы №5, Алтайского краевого врачебно-физкультурного диспансера. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана, лечебной физкультуры и спортивной медицины ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.
Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Е.И. Буевич) ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» (ректор университета -д.м.н., профессор В.М. Брюханов). Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие пациентов.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 работа в приложении журнала и 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, остальные в научно-практических журналах, материалах конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, иллюстрирована 58 таблицами и 2 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 290 источников, из них 185 отечественных и 105 зарубежных авторов.
