Введение к работе
Актуальность темы
Нарушения гемостаза являются «узловым патогенетическим звеном развития органной патологии при сепсисе» [Воробьев А.И. 1996]. Система гемостаза реагирует на сепсис и септический шок (СШ) развитием ДВС синдрома, активацией свертывания, снижением активности антикоагулянтов и фибринолитической активности плазмы крови, что создает условия для микротромбирования, которое играет важную роль в формировании полиорганной патологии при сепсисе. (Т Iba, 2005). Связь между параметрами воспаления и коагуляции изучена недостаточно, мало известно о характере нарушений гемостаза при сепсисе различной этиологии, роли нарушений свертывания крови в возникновении полиорганной патологии. G. Kinasewitz и соавт. проанализировав наиболее значимые изменения гемостаза при сепсисе показали, что повышенное содержание Д-димеров, тромбин-антитромбиновых комплексов и удлинение протромбинового времени (ПВ) наблюдались у 99,7%, 95,5 и 93,4% больных сепсисом, соответственно; дефицит протеинов С, S и антитромбина III (АТШ) - в 87,6%, 77,8 и 81,7% случаев, а повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (plasminogen activator inhibitor-1 ~ PAI-1) - у 44% больных сепсисом. Таким образом, нарушения гемостаза при сепсисе выявлялись у подавляющего числа больных. Однако их диагностическая и прогностическая значимость различна. В отдельных работах [Ravindranath Т.М, 2007] показано, что в зависимости от этиологии сепсиса могут отличаться уровни ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином, и ингибитора пути тканевого фактора, Д-димеров, ПВ. Другие авторы [Mavrommatis А.С, 2000], наоборот, не обнаруживали различий в показателях гемостаза в зависимости от этиологии сепсиса. Можно предполагать, что такая связь, если и существует, то определяется не таксономическими особенностями патогенов, а выраженностью воспалительного ответа. Однако в проведенных исследованиях не оценивались параметры гемостаза и воспаления в динамике, по мере возникновения, развития сепсиса, его лечения. Большую роль в патогенезе полиорганной
недостаточности (ПОН) при сепсисе играет активация системы свертывания крови, но с помощью таких рутинных тестов, как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновый индекс (ПИ), эту активацию свертывания крови при сепсисе у большинства больных выявить невозможно [Dempfle С.Е., 2004]. Более того, в 28% случаев выявляется удлинение АЧТВ и ПВ [MacLeod J.В. 2003]. Особенно важна проблема нарушений гемостаза при сепсисе у онкогематологических больных, у которых инфекционные осложнения в период миелотоксического агранулоцитоза являются наиболее частыми и угрожающими. С учетом этих данных, актуальным является исследовать диагностическое и прогностическое значения различных методов, позволяющих оценить состояние гемостаза при сепсисе.
Цель работы: Установить диагностическое и прогностическое значение изменений параметров гемостаза у больных с миелотоксическим агранулоцитозом при сепсисе.
Задачи исследования:
Выделить наиболее характерные и клинически важные изменения параметров гемостаза при сепсисе.
Определить последовательность возникновения нарушений параметров гемостаза по мере развития и течения сепсиса.
Установить связь между параметрами воспаления и гемостаза у больных сепсисом.
Установить диагностическую и прогностическую значимость нарушений гемостаза при сепсисе.
Научная новизна. Показано, что у всех онкогематологических больных с сепсисом, начиная с первых суток, выявляются изменения параметров гемостаза. Наиболее выраженные отклонения регистрируются среди параметров системы фибринолиза и системы естественных антикоагулянтов.
Показано, что уже в первые сутки развития сепсиса у половины больных повышен эндогенный тромбиновый потенциал, что свидетельствует об активации свертывания.
Выявлена последовательность возникновения нарушений параметров гемостаза и динамика их изменения с первых дней развития сепсиса и до 28 суток наблюдения. Установлена связь этих нарушений с параметрами воспаления, тяжестью течения сепсиса.
Впервые предложено использовать отношение длительности фактора ХПа (фХПа)-зависимого фибринолиза к плазменной активности антитромбина III в качестве показателя, отражающего тяжесть состояния больных с сепсисом, позволяющего оценивать эффективность проводимой терапии и имеющего прогностическое значение.
Научно-практическое значение.
Выявлены наиболее диагностически и прогностически значимые тесты исследования гемостаза и маркеров воспаления при сепсисе у онкогематологических больных с миелотоксическим агранулоцитозом. Изучение гемостаза при длительном наблюдении за онкогематологическими больными с сепсисом позволило установить наиболее оптимальные временные периоды для возможного воздействия на отдельные параметры этой системы в зависимости от сроков возникновения сепсиса, тяжести его течения, выраженности полиорганной недостаточности.
Предложено использовать отношение длительности фХПа-зависимого фибринолиза к плазменной активности антитромбина III как показатель, отражающий тяжесть состояния больных с сепсисом, позволяющий оценивать эффективность проводимой терапии и имеющий прогностическое значение. Положения, выносимые на защиту
1. Нарушения в системе гемостаза возникают у всех больных, начиная с момента развития сепсиса. Система гемостаза реагирует на сепсис активацией свертывания, что проявляется повышенной генерацией тромбина, выявляемой у половины больных сепсисом уже в первые сутки,
снижением фибринолитической активности плазмы крови и плазменной активности естественных антикоагулянтов - антитромбина III и протеина С.
Степень нарушений в системе гемостаза определяется не столько выраженностью воспалительного ответа, сколько нарастанием полиорганной патологии, которая наблюдается при тяжелом сепсисе и септическом шоке. Изменения параметров гемостаза при сепсисе имеют диагностическое и прогностическое значение.
Отношение длительности фХПа-зависимого фибринолиза к плазменной активности антитромбина III отражает тяжесть состояния больных с сепсисом, позволяет оценивать эффективность проводимой терапии, имеет прогностическое значение.
Апробация работы состоялась 29 ноября 2010 г. на совместном заседании проблемных комиссий «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветворения», «Патология гемостаза» и «Клиническая трансфузиология, хирургическая гематология, анестезиология и интенсивная терапия» в Федеральном государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Материалы диссертации докладывались на международных научных конференциях: на XX международном конгрессе по тромбозам (Греция, Афины, июнь 2008), на XXII конгрессе Международного общества тромбоза и гемостаза (США, Бостон, июль 2009); на IV Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, февраль 2009 г); на гематологическом декаднике в Гематологическом научном центре РАМН (Москва, апрель 2010 г); на конференции «Проблемы заместительной терапии концентратами тромбоцитов» в Гематологическом научном центре РАМН (Москва, октябрь 2010 г).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ, и 5 тезисов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 193 работы. Текст диссертации проиллюстрирован 10 таблицами и 28 рисунками.
